阅读说明：本技术 一种氟虫腈中间体的制备方法 (Preparation method of fipronil intermediate ) 是由 曾淼 徐剑锋 赵飞 孙思 程晓文 于 2019-11-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氟虫腈中间体的制备方法,包括：将4-甲基苯胺经氯化反应制得2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺；将2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺经氟代反应制得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺,此即氟虫腈中间体成品。本发明提供了一种全新的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法,该方法起始原料易得、反应步骤短、机理清晰,副反应少、产品收率高,利于实现产业化；该方法的平均收率不低于90％,产品纯度99.0％以上。(The invention relates to a preparation method of a fipronil intermediate, which comprises the following steps: chlorination reaction is carried out on 4-methylaniline to prepare 2, 6-dichloro-4-trichloromethylaniline; the 2, 6-dichloro-4-trichloromethylaniline is subjected to fluoro reaction to prepare the 2, 6-dichloro-4-trifluoromethylaniline, namely the fipronil intermediate finished product. The invention provides a brand-new preparation method of 2, 6-dichloro-4-trifluoromethyl aniline, which has the advantages of easily obtained starting materials, short reaction steps, clear mechanism, less side reactions, high product yield and contribution to realizing industrialization; the average yield of the method is not lower than 90%, and the product purity is more than 99.0%.)

一种氟虫腈中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氟虫腈中间体的制备方法，该氟虫腈中间体具体为2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，属于中间体化合物制备技术领域。

背景技术

据申请人了解，2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是合成杀虫剂氟虫腈的重要中间体，其外观为白色或者类白色结晶物，且熔点为35℃-37℃。

目前文献和专利已报道多种2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成方法，这些方法主要存在着两大技术问题：一是反应压力高，收率低，难以实现工业化；二是反应副产物较多，难以纯化，得到的产品为液体，纯度只有90％左右。

公开号为US5401882A的美国专利申请、以及申请公布号为CN1436769A的中国发明专利申请分别提出采用2-氯-4-三氟甲基-N，N二甲基苯胺为原料，经过氯化和脱甲基反应得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。该技术方案的不利之处在于：(1)原料难以获得，需要进行高压反应制备；(2)氯化和脱甲基反应为“一锅法”操作，机理复杂，反应副反应较多，得到的产品难以纯化，影响合成下一步中间体吡唑环的纯度和收率。

授权公告号CN100534975C的中国发明专利中提出采用4-三氟甲基苯胺为原料直接氯化得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。该技术方案比较简单，反应机理也很清晰，但是原料4-三氟甲基苯胺价格昂贵，超过产品价格，显然不可能用于大规模生产。

授权公告号CN101289401B的中国发明专利中提出以3,4,5-三氟甲苯为原料，直接通氨气制备得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。然而，该技术方案的通氨条件苛刻，反应压力在10MPa以上，规模生产安全风险较大，且反应选择性差，有多个异构体生成，产品难以纯化。

授权公告号CN104072379B的中国发明专利中采用苯胺为原料，经过乙酰化、三氟甲基化、氯化和脱保护得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。该技术方案使用气体三氟溴甲烷作为三氟化试剂，需要在压力容器中反应，但是三氟溴甲烷对一般金属均有强腐蚀作用，对大生产设备要求较高。

发明内容

本发明的主要目的是：克服以上现有技术存在的问题，提供一种氟虫腈中间体的制备方法，能更好地制得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。

本发明解决其技术问题的技术方案如下：

一种氟虫腈中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

第一步、将4-甲基苯胺经氯化反应制得2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺；

第二步、将2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺经氟代反应制得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，此即氟虫腈中间体成品。

该方法起始原料易得、反应步骤短、机理清晰，副反应少、产品收率高，利于实现产业化。

本发明进一步完善的技术方案如下：

优选地，第一步的具体过程如下：取溶剂、4-甲基苯胺和催化剂并混合均匀，然后加入氯代试剂进行氯化反应，将反应产物脱溶剂并纯化，即得2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺。

更优选地，第一步中，所述溶剂为惰性溶剂；4-甲基苯胺、催化剂、氯代试剂的当量比例为1:(0.01-0.1):(5.0-8.0)；所述氯化反应的温度为10℃-150℃，所述氯化反应的反应时间为2-12小时；所述氯代试剂为氯气；所述催化剂为偶氮二异丁氰、过氧化二苯甲酰、或偶氮二异庚氰；所述氯化反应的终点为当4-甲基苯胺转化率大于98％时反应结束。

更优选地，第一步中，所述惰性溶剂为二氯乙烷、氯仿、或四氯化碳。

更优选地，第一步中，4-甲基苯胺、催化剂、氯代试剂的当量比例为1:(0.01-0.03):(5.0-6.5)；所述氯化反应的温度为30℃-50℃，所述氯化反应的反应时间为3-5小时；所述催化剂为偶氮二异丁氰；所述氯化反应的终点为当4-甲基苯胺转化率大于99％时反应结束。

更优选地，第一步中，将反应产物脱溶剂并纯化的具体过程为：先减压脱溶，再降温析晶并抽滤。

采用以上优选方案，即能更好地制得2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺。

优选地，第二步的具体过程如下：

取溶剂、2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺并混合均匀，然后加入氟代试剂和催化剂进行氟代反应，将反应产物脱溶剂并纯化，即得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。

更优选地，第二步中，所述溶剂为乙二醇、DMF、或DMSO；2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺、催化剂、氟代试剂的当量比例为1:(0.005-0.05):(1.0-5.0)；所述氟代反应的温度为0℃-150℃，所述氟代反应的时间为1-10小时；所述氟代试剂为氟化钾或氟化铯；所述催化剂为四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、或三乙烯二胺；所述氟代反应的终点为当2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺转化率大于99％时反应结束。

更优选地，第二步中，所述溶剂为DMF；2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺、催化剂、氟代试剂的当量比例为1:(0.01-0.02):(1.1-1.5)；所述氟代反应的温度为80℃-110℃，所述氟代反应的时间为4-6小时；所述氟代试剂为氟化钾；所述催化剂为三乙烯二胺；所述氟代反应的终点为当2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺转化率大于99.5％时反应结束。

更优选地，第二步中，将反应产物脱溶剂并纯化的具体过程为：先减压脱溶，再高真空蒸馏，所述高真空指真空度≤1mmHg。

采用以上优选方案，即能更好地制得氟虫腈中间体成品：2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。

与现有技术相比，本发明提供了一种全新的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法，该方法起始原料易得、反应步骤短、机理清晰，副反应少、产品收率高，利于实现产业化；该方法的平均收率不低于90％，产品纯度99.0％以上。

附图说明

图1为本发明实施例1中2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺的核磁氢谱图(¹H NMR(CDCl₃))。

图2为本发明实施例1中2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的核磁氢谱图(¹H NMR(CDCl₃))。

具体实施方式

本发明具体实施的氟虫腈中间体制备方法包括：

第一步、将4-甲基苯胺经氯化反应制得2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺；

第二步、将2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺经氟代反应制得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，此即氟虫腈中间体成品。

第一步的具体过程如下：在反应器皿中，取溶剂、4-甲基苯胺和催化剂并混合均匀，然后加入氯代试剂进行氯化反应，将反应产物脱溶剂并纯化，即得2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺。

具体而言，第一步中：

溶剂为惰性溶剂，惰性溶剂为二氯乙烷、氯仿、或四氯化碳。

4-甲基苯胺、催化剂、氯代试剂的当量比例为1:(0.01-0.1):(5.0-8.0)，或者为1:(0.01-0.03):(5.0-6.5)。

氯化反应的温度为10℃-150℃，或者为30℃-50℃；氯化反应的反应时间为2-12小时，或者为3-5小时。

氯代试剂为氯气。

催化剂为偶氮二异丁氰、过氧化二苯甲酰、或偶氮二异庚氰，例如偶氮二异丁氰。

氯化反应的终点为当4-甲基苯胺转化率大于98％(例如大于99％)时反应结束。注：可采用HPLC监控4-甲基苯胺转化率。

将反应产物脱溶剂并纯化的具体过程为：先减压脱溶，再降温析晶并抽滤。

第二步的具体过程如下：在反应器皿中，取溶剂、2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺并混合均匀，然后加入氟代试剂和催化剂进行氟代反应，将反应产物脱溶剂并纯化，即得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。

具体而言，第二步中：

溶剂为乙二醇、DMF、或DMSO，例如DMF。

2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺、催化剂、氟代试剂的当量比例为1:(0.005-0.05):(1.0-5.0)，或者为1:(0.01-0.02):(1.1-1.5)。

氟代反应的温度为0℃-150℃，或者为80℃-110℃，氟代反应的时间为1-10小时，或者为4-6小时。

氟代试剂为氟化钾或氟化铯，例如氟化钾。

催化剂为四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、或三乙烯二胺，例如三乙烯二胺。

氟代反应的终点为当2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺转化率大于99％(例如大于99.5％)时反应结束。注：可采用HPLC监控2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺转化率。

将反应产物脱溶剂并纯化的具体过程为：先减压脱溶，再真空蒸馏。

下面参照附图并结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。

实施例1

在1000ml四口瓶中加入4-甲基苯胺107.1g(1mol，1.0eq)，催化剂偶氮二异丁氰3.3g(0.02mol，0.02eq)，溶剂二氯乙烷500g，开启搅拌，加热至30℃，在30℃-50℃下通入氯代试剂氯气426g(6mol，6.0eq)，通毕，在30℃-50℃下保温反应4小时。以HPLC中控，4-甲基苯胺<1％时，停止反应，减压脱溶，降温析晶，抽滤得到2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺273.8g，纯度：99.2％，收率：98％。该2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺的核磁氢谱图如图1所示。

在2000ml四口瓶中加入2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺273.8g(0.98mol，1.0eq)，溶剂DMF 550g，开启搅拌，待原料溶解后加入氟代试剂氟化钾68.3g(1.18mol，1.2eq)，催化剂三乙烯二胺1.1g(0.0098mol，0.01eq)，升温至100℃保温反应5小时，以HPLC中控，2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺<0.5％时，停止反应，减压脱溶，真空度1mmHg下高真空蒸馏，得到产品2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺209.3g，纯度：99.4％，收率：92.9％，两步总收率：91.0％。该2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的核磁氢谱图如图2所示。

本实施例的合成路线为：

实施例2

在1000ml四口瓶中加入4-甲基苯胺107.1g(1mol，1.0eq)，催化剂过氧化二苯甲酰4.8g(0.02mol，0.02eq)，溶剂氯仿450g，开启搅拌，加热至30℃，在30℃-50℃下通入氯代试剂氯气462g(6.5mol，6.0eq)，通毕，在30℃-50℃下保温反应5小时。以HPLC中控，4-甲基苯胺<1％时，停止反应，减压脱溶，降温析晶，抽滤得到2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺271g，纯度：99.0％，收率：97％。该2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺的核磁氢谱图与实施例1一致。

在2000ml四口瓶中加入2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺271g(0.97mol，1.0eq)，溶剂DMSO 500g，开启搅拌，待原料溶解后加入氟代试剂氟化钾84.5g(1.46mol，1.5eq)，催化剂四丁基溴化铵3.1g(0.0097mol，0.01eq)，升温至110℃保温反应6小时，以HPLC中控，2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺<0.5％时，停止反应，减压脱溶，真空度1mmHg下高真空蒸馏，得到产品2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺207g，纯度：99.1％，收率：92.8％，两步总收率：90.0％。该2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的核磁氢谱图与实施例1一致。

实施例3

在1000ml四口瓶中加入4-甲基苯胺107.1g(1mol，1.0eq)，催化剂偶氮二异庚氰9.3g(0.03mol，0.03eq)，溶剂四氯化碳500g，开启搅拌，加热至30℃，在30℃-50℃下通入氯代试剂氯气391g(5.5mol，5.5eq)，通毕，在30℃-50℃下保温反应4小时。以HPLC中控，4-甲基苯胺<1％时，停止反应，减压脱溶，降温析晶，抽滤得到2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺272.4g，纯度：99.1％，收率：97.5％。该2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺的核磁氢谱图与实施例1一致。

在2000ml四口瓶中加入2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺272.4g(0.975mol，1.0eq)，溶剂乙二醇550g，开启搅拌，待原料溶解后加入氟代试剂氟化铯207g(1.365mol，1.4eq)，催化剂四甲基溴化铵3.0g(0.0195mol，0.02eq)，升温至120℃保温反应5小时，以HPLC中控，2,6-二氯-4-三氯甲基苯胺<0.5％时，停止反应，减压脱溶，真空度1mmHg下高真空蒸馏，得到产品2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺208.2g，纯度：99.2％，收率：92.8％，两步总收率：90.5％。该2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的核磁氢谱图与实施例1一致。

本发明还包括若干其它实施例(编号为示例1至5)，其基本步骤与实施例1相同，且各步骤的具体参数如下表所示。

以上示例1至5的最终所得产品2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，纯度分别在99.0％以上，两步总收率分别在90％以上。

除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。