阅读说明：本技术 一种2-氨基-5-氯-n，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法 (Preparation method of 2-amino-5-chloro-N, 3-dimethylbenzamide ) 是由 沈冰良 黄忠林 韦伟 徐剑锋 曾淼 程晓文 于 2019-11-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺合成方法,以式I为原料,和氯化试剂在氨基邻对位进行氯代反应,生成式II所示化合物,式II所示化合物在碱性催化条件下,利用氨基邻对位氯热力学稳定性差异,和氰基发生选择性取代反应,以氨基邻位氯取代为主,生成式III所示化合物,然后式III所示化合物水解成式IV所示化合物；式IV所示化合物酯化生成式V所示化合物,式V所示化合物和一甲胺甲醇溶液反应,生成2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。本发明提供的制备方法收率高、反应简单、毒副作用小。<Image he="161" wi="700" file="DDA0002265198320000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a method for synthesizing 2-amino-5-chloro-N, 3-dimethyl benzamide, which takes a formula I as a raw material and a chlorinating agentPerforming chlorination reaction on amino ortho-para position to generate a compound shown in a formula II, performing selective substitution reaction on the compound shown in the formula II and cyano by utilizing thermodynamic stability difference of amino ortho-para position chlorine under the condition of alkaline catalysis, mainly substituting amino ortho-position chlorine to generate a compound shown in a formula III, and hydrolyzing the compound shown in the formula III into a compound shown in a formula IV; esterifying the compound shown in the formula IV to generate a compound shown in the formula V, and reacting the compound shown in the formula V with a monomethylamine methanol solution to generate 2-amino-5-chloro-N, 3-dimethylbenzamide. The preparation method provided by the invention has the advantages of high yield, simple reaction and small toxic and side effects.)

一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种化学合成领域，具体涉及一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法。

背景技术

2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺是氯虫苯甲酰胺的重要中间体。氯虫苯甲酰胺该类杀虫剂首先对哺乳动物安全环保，对鳞翅目类昆虫的活性较好，同时和其他现有杀虫剂无交互抗性。

2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺文献报道工艺较多，其中以2-硝基-3-甲基苯甲酸为原料的工艺最常见：

(1)以2-硝基-3-甲基苯甲酸为原料，和甲醇酯化生成2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯、酯和一甲胺甲醇溶液发生甲胺化反应，生成2-硝基-N,3-二甲基苯甲酰胺、还原(铁粉、钯碳等)生成2-氨基-N,3-二甲基苯甲酰胺、再氯化得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺；

(2)以2-硝基-3甲基苯甲酸为原料，先还原成2-硝基-3-甲基苯甲酸，再和光气(固光、双光气)生成环合物，再和磺酰氯反应，氯化，最后一甲胺化，得到2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺。

现有技术中，使用硝基化合物作为原料，并使用光气、双光气等有毒化合物作为原料，发生复杂的环化和开环反应，导致反应过程耗时、对人体有害，且反应的转化率较低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种收率高、反应简单、毒副作用小的一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法

为解决以上技术问题，本发明的技术方案为采用一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，优选的，包括：

将式I所示的化合物与盐酸、双氧水混合反应，分离副产物，析出固体，得到式II所示的化合物；

将式II所示的化合物、氰化亚铜、卤化铜混合在溶剂中进行反应，反应结束后，将反应产物与氨水混合搅拌，精细化处理后，得到式III所示的化合物；

将式III所示的化合物与碱性化合物混合反应，得到式IV所示的化合物；

将式IV所示的化合物与甲醇、浓硫酸进行反应，得到式V所示的化合物；

将式V所示的化合物与一甲胺甲醇混合进行酰胺化反应，得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺；

优选的，所述双氧水的浓度为15％-50％，更优选的20％-45％。

优选的，所述盐酸、双氧水和式I所示的化合物的摩尔比为5～15:：2.2～7：1。优选的，所述精细化处理具体为：

将氨水混合物与有机溶剂混合进行萃取，碱洗、水洗、干燥、抽滤、蒸干，甲醇重结晶得到式III所示的化合物。

优选的，所述萃取具体为：使用二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷等，分多次进行萃取。

优选的，所述碱洗具体为：用碱性溶液洗涤萃取后得到的有机相。

优选的，所述式II所示的化合物与氰化亚铜、卤化铜的使用比例为1：0.85～1.05：0.05～0.2。

优选的，所述式III所示的化合物与碱性化合物的比例1:1.05～1.8。

优选的，所述IV所示的化合物与甲醇、浓硫酸的比例为1:2～20:0.05～0.5。

优选的，所述式V所示的化合物与一甲胺甲醇的比例为1:1.3～7。

本发明的首要改进之处为本发明提供一种2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺合成方法，以式I为原料，和氯化试剂在氨基邻对位进行氯代反应，生成式II所示化合物，式II所示化合物在碱性催化条件下，利用氨基邻对位氯热力学稳定性差异，和氰基发生选择性取代反应，以氨基邻位氯取代为主，生成式III所示化合物，然后式III所示化合物水解成式IV所示化合物；式IV所示化合物酯化生成式V所示化合物，式V所示化合物和一甲胺甲醇溶液反应，生成2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。其中第一步二氯化收率：85～90％，第二步氰基取代收率：75～80％，水解、甲酯化、甲胺化这三步的合计收率：90～95％。因为本专利中的起始原料式I所示化合物为常见化合物，避开了以2-硝基-3-甲基苯甲酸为关键原料的制备工艺，2-硝基-3-甲基苯甲酸是通过3-甲基苯甲酸硝化制备，硝化反应中需要大量酸，对环境不友好，同时硝化收率不高；本专利新颖点在于以式I所示化合物为起始的前两步---二氯代和氰基选择性取代，通过这两步，制备关键性中间体式III所示化合物；后续步骤为氰基水解成羧酸、然后酯化、再甲胺化得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺；同时在反应过程中，二氯代、氰基取代、水解、酯化、甲胺化等步骤中所用试剂都为较常用试剂，每步收率较高，总收率在58％～68％，较为经济，所以本专利有一定的工业化生产价值。

附图说明

图1是2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的氢谱。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

本发明的技术方案是：一种2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺的制备方法，它具体包括如下步骤：

将式I所示的化合物与盐酸、双氧水混合反应，分离副产物，析出固体，得到式II所示的化合物；

将式II所示的化合物、氰化亚铜、卤化铜混合在溶剂中进行反应，反应结束后，将反应产物与氨水混合搅拌，精细化处理后，得到式III所示的化合物；

将式III所示的化合物与碱性化合物混合反应，得到式IV所示的化合物；

将式IV所示的化合物与甲醇、浓硫酸进行反应，得到式V所示的化合物；

将式V所示的化合物与一甲胺甲醇混合进行酰胺化反应，得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺；

按照本发明，具体的，在反应器中，加入式I所示的化合物，控制温度10～75℃，滴加入盐酸，搅匀，保温半小时，在10～75℃，1～8hr滴加双氧水，然后保温30～75℃反应2～8hr反应结束，冷却到10～25℃，调节pH值至6～8，析出固体，抽滤，烘干2,4-二氯-6-甲基苯胺。所述双氧水的浓度优选为15％-50％，更优选的20％-45％。所述盐酸、双氧水和式I所示的化合物的摩尔比为5～15:：2.2～7：1。

将所示式II所示的化合物与溶剂、氰化亚铜、卤化铜加入反应器，加热到50～150℃反应4～24hr，反应结束，冷却，进行精细化处理。优选的，所述精细化处理具体为：

将氨水混合物与有机溶剂混合进行萃取，碱洗、水洗、干燥、抽滤、蒸干，甲醇重结晶得到式III所示的化合物。所述萃取具体为：使用二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷等，分多次进行萃取。所述溶剂优选为二氯甲烷，所述碱洗具体为：用碱性溶液洗涤萃取后得到的有机相。优选的，所述式II所示的化合物与氰化亚铜、卤化铜的使用比例为1：0.85～1.05：0.05～0.2。

将式III所示的化合物与稀碱混合，加热到50～100℃反应5～24hr，反应完全，冷却，用酸调节至中性，析出固体，抽滤，得到式VI所示的化合物。优选的，所述式III所示的化合物与碱性化合物的比例1:1.05～1.8。

将式VI所示的化合物和甲醇混合，搅拌，滴加浓硫酸，回流反应8～24hr，冷却，抽滤，水洗固体，得到式V所示的化合物。优选的，所述IV所示的化合物与甲醇、浓硫酸的比例为1:2～20:0.05～0.5。

将式V所示好化合物和一甲胺甲醇溶液混合，加热到30～68℃，反应5～16hr，反应完全，蒸掉大部分甲胺甲醇，加入水，抽滤，得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺。优选的，所述式V所示的化合物与一甲胺甲醇的比例为1:1.3～7。

以下是本发明技术合成反应方程式。

以下为本发明具体实施例：

实施例1

在5L四口烧瓶中加入2-甲基苯胺(214g，2mol，1.0eq)，控制温度10～15℃，滴加入36％盐酸(1628g，16mol，8eq)，搅匀，保温半小时，在20～25℃，滴加30％双氧水(567g，5mol，2.5eq)，滴加时间2hr，然后保温20～25℃反应8hr反应结束，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，析出固体，抽滤，300g水洗滤饼，烘干得到2,4-二氯-6-甲基苯胺：311g，收率88.9％，纯度99.2％。

在2L四口烧瓶中，加入2,4-二氯-6-甲基苯胺(175g，1mol，1.0eq)、N，N-二甲基甲酰胺525g、氰化亚铜(90g，1mol，1.0eq)、溴化铜(22.4g，0.1mol，0.1eq)，加热到90～95℃，反应18hr，反应结束，冷却，加入25％氨水200g，搅拌，再加入二氯甲烷400g*3萃取，有机相用2％氢氧化钠溶液200g洗涤，再用水洗200g*2，硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，甲醇重结晶，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯腈：129.8g，收率78.2％，纯度98.9％。

在2L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯腈(166g，1mol，1.0eq)，10％氢氧化钠700g中，加热到70～75℃，反应10hr，反应完全，冷却，用盐酸调节至中性，析出固体，抽滤，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸：181g，收率97.5％，纯度99.2％。

在1L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(180g，0.97mol，1.0eq)，甲醇(200g，6.25mol，6.4eq)，搅拌，滴加浓硫酸50g，回流反应16hr，冷却，抽滤，水洗固体，烘干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯苯甲酸甲酯:186g，收率96％，纯度99.3％。

在1L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯苯甲酸甲酯(180g，0.9mol，1.0eq)，30％一甲胺甲醇溶液(280g，2.7mol，3.0eq)，加热到回流65～68℃，反应5hr，反应完全，蒸掉甲胺甲醇，加入水，抽滤，烘干得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺：175.2g，收率98％，纯度99.5％(HPLC，230nm)。

如图1所示，为本实施例制备的产物的核磁图谱，证明合成出了目标产物。

实施例2

在5L四口烧瓶中加入2-甲基苯胺(214g，2mol，1.0eq)，控制温度25～30℃，滴加入36％盐酸(2035g，20mol，10eq)，搅匀，保温半小时，在35～37℃，滴加30％双氧水(499g，4.4mol，2.2eq)，滴加时间4hr，然后保温20～25℃反应5hr反应结束，用35％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，析出固体，抽滤，300g水洗滤饼，烘干得到2,4-二氯-6-甲基苯胺：305.2g，收率87.2％，纯度99.4％。

在2L四口烧瓶中，加入2,4-二氯-6-甲基苯胺(175g，1mol，1.0eq)、N，N-二甲基甲酰胺490g、氰化亚铜(85.5g，0.95mol，0.95eq)、溴化铜(11.2g，0.05mol，0.05eq)，加热到80～85℃，反应24hr，反应结束，冷却，加入25％氨水190g，搅拌，再加入二氯甲烷400g*3萃取，有机相用2％氢氧化钠溶液：200g洗涤，再用水洗200g*2，硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，甲醇重结晶，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯腈：132.8g，收率80％，纯度98.6％。

在2L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯腈(166g，1mol，1.0eq)，8％氢氧化钾：800g中，加热到80～85℃反应8hr，反应完全，冷却，用硫酸调节至中性，析出固体，抽滤，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸：182g，收率98％，纯度99％。

在1L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(180g，0.97mol，1.0eq)，甲醇(400g，12.5mol，12.8eq)，搅拌，滴加浓硫酸80g，回流反应8hr，蒸掉200g甲醇，冷却，抽滤，水洗固体，烘干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯苯甲酸甲酯:188g，收率97％，纯度99.1％。

在1L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯苯甲酸甲酯(180g，0.9mol，1.0eq)，30％一甲胺甲醇溶液(188g，1.8mol，2.0eq)，甲醇200g，加热到45～50℃，反应16hr，反应完全，回收一甲胺和甲醇，加入水，抽滤，烘干得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺：173.4g，收率97％，纯度99.5％(HPLC，230nm)。

实施例3

在5L四口烧瓶中加入2-甲基苯胺(214g，2mol，1.0eq)，控制温度25～30℃，滴加入36％盐酸(1120g，11mol，5.5eq)，搅匀，保温半小时，在25～30℃，滴加30％双氧水(908g，8mol，4eq)，滴加时间2hr，然后保温40～45℃反应2hr反应结束，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至中性，析出固体，抽滤，300g水洗滤饼，烘干得到2,4-二氯-6-甲基苯胺：298g，收率85％，纯度99.5％。

在2L四口烧瓶中，加入2,4-二氯-6-甲基苯胺(175g，1mol，1.0eq)、N，N-二甲基甲酰胺600g、氰化亚铜(94.5g，1.05mol，1.05eq)、溴化铜(26.9g，0.12mol，0.12eq)，加热到120～130℃反应4hr，反应结束，冷却，加入25％氨水220g，搅拌，再加入二氯甲烷400g*3萃取，有机相用2％氢氧化钠溶液：200g洗涤，再用水洗200g*2，硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，甲醇重结晶，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯腈：124.5g，收率75％，纯度99.1％。

在2L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯腈(166g，1mol，1.0eq)，15％氢氧化钠500g中，加热到100～105℃反应4hr，反应完全，冷却，用硫酸调节至中性，析出固体，抽滤，得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸：178.3g，收率96％，纯度99.5％。

在1L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(180g，0.97mol，1.0eq)，甲醇(300g，9.4mol，9.6eq)，搅拌，滴加浓硫酸60g，回流反应8hr，蒸掉100g甲醇，冷却，把反应液倒入14.2％碳酸钠溶液525g，抽滤，水洗固体，烘干得到2-氨基-5-氯-3-甲基苯苯甲酸甲酯:184.2g，收率95％，纯度99.6％。

在1L四口烧瓶中，加入2-氨基-5-氯-3-甲基苯苯甲酸甲酯(180g，0.9mol，1.0eq)，30％一甲胺甲醇溶液(374g，3.6mol，4.0eq)，加热到40～45℃，反应7hr，反应完全，回收一甲胺甲醇溶液，加入水，抽滤，烘干得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺：172.5g，收率96％，纯度99.7％(HPLC，230nm)。

对比例

以3-甲基苯甲酸为初始原料，先硝化，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸，再甲酯化，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯，甲胺化反应，得到2-硝基-N，3-二甲基苯甲酰胺；再和铁粉反应，还原得到2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺；和磺酰氯反应，氯化得到2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺，此法以文献报道：硝化步骤收率只有45～50％，后面四步酯化，甲胺化，还原，氯化总收率只有69～82％，以3-甲基苯甲酸计算总收率31％～41％。这种方法中硝化步骤收率低、副产较多、而且污染严重。

以3-甲基苯甲酸为初始原料，先硝化，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸，再催化还原，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸，再和磺酰氯反应得到5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸，再和双光气环合，再甲胺化，总收率也只有31～45％。同时硝化、双光气步骤污染严重，原子利用率低、环境不友好。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。