阅读说明：本技术 一种1,2-取代苯并咪唑类化合物的制备方法 (Preparation method of 1, 2-substituted benzimidazole compound ) 是由 唐伯孝 张振兴 黄翔 沈玉君 邹红 宋宝星 于 2019-12-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm][PF<Sub>6</Sub>])为反应介质,无金属和酸条件下邻苯二胺和芳香醛通过缩合偶联反应合成一系列1,2-取代苯并咪唑类化合物的方法。本发明的合成工艺简单,使用[BMIm][PF<Sub>6</Sub>]作为反应催化剂,具有较高的催化产率；不需要使用任何酸或金属催化剂,降低了合成工艺的成本,避免了药物合成中的重金属残留的问题,与传统有机溶剂相比,减少了对环境的污染,同时[BMIm][PF<Sub>6</Sub>]反应体系无需活化就可以重复使用6次,仍然具有较好的反应活性实现了1,2-取代苯并咪唑化合物的绿色合成。(The invention discloses a method for preparing 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ([ BMIm)][PF 6 ]) A method for synthesizing a series of 1, 2-substituted benzimidazole compounds by condensation coupling reaction of o-phenylenediamine and aromatic aldehyde under the condition of no metal and acid as reaction media. The synthesis process is simple and uses the BMIm][PF 6 ]As a reaction catalyst, the catalyst has higher catalytic yield; no need of any acid or metal catalyst, low cost, no heavy metal residue, less environmental pollution and BMIm consumption][PF 6 ]The reaction system can be repeatedly used for 6 times without activation, still has better reaction activity, and realizes green synthesis of the 1, 2-substituted benzimidazole compound.)

一种1,2-取代苯并咪唑类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1,2-取代苯并咪唑类 化合物的制备方法。

背景技术

苯并咪唑衍生物是一类含有两个氮原子的苯并杂环化合物，是多 种药物的结构单元。由于苯并咪唑衍生物具有多样的生物活性，而被 广泛应用于临床医学：例如抗溃疡,抗高血压,抗病毒,抗真菌,抗癌 等药物。同时，苯并咪唑衍生物在光学性能也有较好表现。基于苯并 咪唑衍生物有着良好的实际应用价值，它的合成方法已经成为有机合 成研究的焦点之一。1，2-取代苯并咪唑类衍生物的传统合成方法主要 是通过1，2-苯二胺和醛缩偶联合来实现。该缩合偶联反应一般是在 酸、金属或其他助剂的条件下才能实现合成目标(反应式I)。

例如，Salehi研究小组报道了在酸性条件下邻苯二胺与芳香醛的 缩合偶联反应表现出高选择性。2016年，Manesh研究小组在无溶剂 条件下，以铁化合物为催化剂，实现了1,2-苯二胺与芳醛的缩合偶联。 虽然这些方法为合成1,2-取代苯并咪唑化合物提供了有效的途径,并 取得了好的催化效率,但也存在一些不足，例如酸、金属催化剂的使 用、反应体系不能循环，这些都会影响该缩合偶联反应在工业过程中 的实际应用价值。因此,发现一些简单、绿色、可循环的合成方法， 仍然是这一研究领域的良好策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐 ([BMIm][PF₆])中,无需任何酸或金属催化剂的条件下，由1,2-苯二 胺衍生物与芳醛合成1,2-取代苯并咪唑的衍生物,并能够得到较高收 率(反应式I)。

其中，R₁表示给电子基团或者吸电子基团，优选为氢、C₁-C₆烷基、 C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、羟基、氰基、C₁-C₆烷基 氨基、二(C₁-C₆烷基)NH、三(C₁-C₆烷基)N、卤素、磺酸基、硝基、(C ₁-C₆烷基)C(O)-、(C₁-C₆烷基)C(O)O-；

其中，m表示为0、1、2、3的正数；

其中，Ar表示被选自0、1、2、3个R₂取代的苯基、吡啶基或者呋 喃基；其中R₂表示给电子基团或者吸电子基团，优选为氢、C₁-C₆烷基、 C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷基、羟基、氰基、C₁-C₆烷基氨基、二(C₁- C₆烷基)NH、三(C₁-C₆烷基)N、卤素、磺酸基、硝基、(C₁-C₆烷基)C(O)-、(C₁-C₆烷基)C(O)O-。

在本发明的优选技术方案中，其中R¹优选为氢；

在本发明的优选技术方案中，其中Ar优选为苯基；

在本发明的优选技术方案中，其中反应温度优选为100-130℃， 更优选为120℃；

在本发明的优选技术方案中，其中反应物1,2-苯二胺衍生物与芳 香醛类化合物的用量摩尔比约为1:2；

在本发明的优选技术方案中，其中反应物1,2-苯二胺衍生物与[B MIm][PF₆]催化剂的用量摩尔比为1:3；

除此之外，本发明的催化剂[BMIm][PF₆]还可以重复循环使用， 并且经循环时候后，依然保持较高的催化活性。

在本发明的定义中C₁-C₆烷基是表示具有1、2、3、4、5、6个碳原 子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基等。

本发明具有如下优点：

1、合成工艺简单，使用[BMIm][PF₆]作为反应催化剂，具有较高的 催化产率；

2、不需要使用任何酸或金属催化剂，降低了合成工艺的成本，避 免了药物合成中的重金属残留的问题；

3、[BMIm][PF₆]的难挥发性与传统有机溶剂相比，减少了对环境的 污染，实现了1,2-取代苯并咪唑化合物的绿色合成。

4、实现催化剂重复利用的一般做法是将催化剂固定在惰性载体上， 从而提高催化剂的利用效率。固载催化剂制备是一个多步骤、 繁琐的工艺过程，且制备过程中容易引入新的杂质，这就限制 了它们的实际应用价值。本文在无负载的条件下，以对甲基苯 甲醛和1,2-苯二胺为研究对象，探索了[BMIm][PF₆]循环使用的 情况,实验结果表明,当[BMIm][PF₆]循环使用了6次后,[BMI m][PF₆]仍然具有良好的反应活性。

具体实施方式

1实验部分

1.1仪器与试剂

熔点仪：WRS-1B；核磁共振仪：Bruker AVANCEⅢHD 400。

所用的药品和试剂均为市售的分析纯或化学纯，未进一步处理。 柱层析使用300～400目硅胶。

1.2 1,2-取代苯并咪唑类化合物的合成

(1)1-苄基-2-苯基苯并咪唑的合成(3a)

在反应管中加入1，2-苯二胺(1mmol)、苯甲醛(2.05mmol)和[B MIm][PF₆](1.0克)，在120℃油浴下反应，TLC跟踪反应，反应完 成后，冷却降至室温，加入饱和食盐水15mL，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，分液，有机相用无水MgSO₄干燥，过滤后，减压蒸去乙酸乙 酯得粗产物,经柱色谱分离得到目标产物3a。

(2)1-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)苯并咪唑(3b)的合成

在反应管中加入1,2-苯二胺(1mmol)、对甲基苯甲醛(2.05mm ol)和[BMIm][PF₆](1.0克)，在120℃油浴下反应，TLC跟踪反应。 反应完成后，冷却降至室温，加入饱和食盐水15mL，用乙酸乙酯萃 取(10mL×3)，分液，有机相用无水MgSO₄干燥，过滤后，减压蒸去 有机溶剂得粗产物，经柱色谱分离得到目标产物3b。

2、结果与讨论

2.1不同催化剂的类型对缩合偶联反应的影响

以1，2-苯二胺(1a)(1mmol)与苯甲醛(2a)(2.05mmol)为缩 合偶联反应模板，在无金属或酸的条件下,在120℃反应条件下研究 了离子液体(3mmol)的类型对缩合偶联反应的影响(如表1所示)。 其中，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐[BMIm][PF₆]表现出最好的反应 活性(比较7)。当溴化四丁基铵、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、溴 化-1-乙基-3-甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑九氟丁磺酸盐、1-乙基-3- 甲基咪唑双三氟甲磷酰亚胺盐作为反应介质时，缩合偶联反应能够得 到中等左右的收率(比较例2-5,8)，当使用1-磺酸丁基-3-甲基咪唑内 盐和1-丁基-3-甲基咪唑四氟化铁盐为反应介质时，缩合偶联反应几 乎得不到目标产物(比较例1,6)。

表1不同催化剂的类型对缩合偶联反应的影响

比较例	离子液	产率
			1	1-磺酸丁基-3-甲基咪唑内盐	无产物
2	四丁基溴化铵	51％
			3	1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐	65％
4	溴化-1-乙基-3-甲基咪唑	48％
			5	1-乙基-3-甲基咪唑九氟丁磺酸盐	58％
6	1-丁基-3-甲基咪唑四氟化铁盐	无产物
			7	1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐	80％
8	1-乙基-3-甲基咪唑双三氟甲磷酰亚胺盐	48％

2.2不同反应温度对缩合偶联反应的影响

以1，2-苯二胺(1a)(1mmol)与苯甲醛(2a)(2.05mmol)为缩合 偶联反应模板，在无金属或酸的条件下，研究了反应温度对1-丁基- 3-甲基咪唑六氟磷酸盐[BMIm][PF₆](3mmol)对催化缩合偶联反应的 影响(反应结果如表2所示)，当反应温度为100℃和130℃时，缩合 偶联产率分别下到62％和49％。

表2反应对缩合偶联反应的影响

比较例	反应温度	产率
			7	120℃	80％
8	100℃	62％
			9	130℃	49％

结论：通过对比试验可以看出，以1，2-苯二胺(1a)(1mmol) 与苯甲醛(2a)(2.05mmol)为缩合偶联反应模板，在无金属或酸的条 件下,在120℃反应条件下以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐作为催化 剂时对缩合偶联的产率最佳。

2.3 1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐作为催化剂催化不同反应底物的 缩合偶联

以1，2-苯二胺(1mmol)与不同芳香醛(2.05mmol)为反应 底物，在无金属或酸的条件下，以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐 [BMIm][PF₆](3mmol)作为催化剂，在反应温度为120℃下对催化 缩合偶联反应的影响(反应结果如表3所示)

表3不同反应底物的缩合偶联

比较例	芳香醛类型	产率
			10	对甲基苯甲醛	65％
11	4-异丙基苯甲醛<sup>3c</sup>	73％
			12	4-甲氧基苯甲醛<sup>3d</sup>	78％
13	2-甲氧基苯甲醛<sup>3e</sup>	58％
			14	4-氯苯甲醛<sup>3f</sup>	60％
15	2-氯苯甲醛<sup>3g</sup>	52％
			16	4-氟苯甲醛<sup>3h</sup>	62％
17	4-硝基苯甲醛<sup>3i</sup>	50％
			18	2-硝基苯甲醛<sup>3j</sup>	36％
19	呋喃醛<sup>3k</sup>	58％
			20	吡啶-2-甲醛<sup>3l</sup>	55％

在最佳的反应介质[BMIm][PF₆]中，选择了一系列醛与1，2-苯二 胺进行缩合偶联反应，实验结果见表3。在[BMIm][PF₆]的条件下，含 有吸电子基团醛的反应活性比含有给电子基团醛要差(比较例10-比 较例18)。例如，当含有异丙基时，缩合偶联产率可达78％(比较例 11)，可是当含有硝基时，产率下降到50％(比较例17-比较例18)。 当取代基位于邻位时，由于位阻效应，不管是吸电子还是给电子的醛 进行缩合偶联反应时，产率都有所下降。另外,芳香环上含有杂原子 的醛也能和1，2-苯二胺发生缩合偶联，产率也能够达到中等以上(比 较例19-20)。

2.4[BMIm][PF₆]在缩合偶联反应中循环使用

在反应管中加入1,2-苯二胺(1mmol)、苯甲醛(2.05mmol)和 [BMIm][PF₆](2.0克),在120℃油浴下反应,TLC跟踪反应.反应完 成后,冷却降至室温,用石油醚/乙酸乙酯萃取(石油醚∶乙酸乙酯 ＝5∶1,10mL×6),将石油醚/乙酸乙酯有机相用无水MgSO₄干燥,过滤后,减压蒸去溶剂得粗产物,经柱色谱分离得到目标产物1-苄基-2- 苯基苯并咪唑。将被萃取后的反应体系加热去掉残留石油醚/乙酸乙 酯,冷却至室温,往反应管中继续加入1,2-苯二胺(1mmol)和苯甲醛 (2.05mmol)进行下一次缩合偶联反应。结果如表4所示，从表4可以 看出，经6次循环使用后，[BMIm][PF₆]在催化1,2-苯二胺与对甲基 苯甲醛制备1-苄基-2-苯基苯并咪唑的反应中能够保持较高的催化活 性。

表4探索[BMIm][PF₆]在缩合偶联反应中循环使用的情况

比较例

1a

2b

3b

4b

5b

6b

产率

78％

77％

75％

75％

74％

72％

3、产物结构标征

1-苄基-2-苯基苯并咪唑(3a)：白色固体，收率80％,m.p.130～13 1℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.7 0～7.67(m,2H),7.47～7.42(m,3H),7.34～7.28(m,4H),7.25～7. 19(m,2H),7.11～7.08(m,2H),5.44(s,2H)；¹³C NMR(100MH z,CDCl₃)δ:154.1,143.0,136.3,136.0,130.0,129.9,129.2,129.0, 128.7,127.7,125.9,123.0,122.7,119.9,110.5,48.3。

1-(4-甲基苄基)-2-(4-甲基苯基)苯并咪唑(3b)：白色固体，收率6 5％,m.p.124～125℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.77(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.22～7.09(m,5H),7.03(d, J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),5.30(s,2H),2.31(s,3H),2.23(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:154.2,143.1,134.0, 137.4,136.0,133.4,129.6,129.4,129.1,127.1,125.8,122.8,122.5, 119.7,110.4,48.1,21.4,21.0。

1-(4-异丙基苄基)-2-(4-异丙基苯基)苯并咪唑(3c)：白色固体，收 率73％,m.p.175～176℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.72～7. 66(m,3H),7.42～7.38(m,3H),7.25～7.18(m,2H),7.15(d,J＝8. 0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),5.53(s,2H),2.99～2.92(m,1H),2.84～2.78(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H),1.13(d,J＝6.8H z,6H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:153.3,150.2,147.6,142.7, 135.9,134.3,129.0,127.7,126.8,126.7,126.0,122.5,122.1,119. 1,111.1,47.2,33.3,33.0,23.7,23.6。

1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑(3d)：白色固体，收 率78％,m.p.128～130℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.69～7. 67(m,3H),7.45～7.42(m,1H),7.24～7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.6 Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.49(s,2H),3.82(s,3H),3.68(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO) δ:160.4,158.5,153.2,142.7,135.8,130.5,128.8,127.4,122.4,12 2.3,122.0,119.0,114.2,114.2,111.0,55.3,55.0,46.9。

1-(2-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基苯基)苯并咪唑(3e)：白色固体，收 率58％,m.p.152～153℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.69～7. 67(m,1H),7.53～7.49(m,1H),7.44～7.42(m,1H),7.37～7.35 (m,1H),7.22～7.15(m,4H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝8. 2Hz,1H),6.75(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝6.8Hz,1H),5.22(s, 2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ: 157.1,156.4,151.9,142.9,135.2,131.9,131.6,128.7,127.5,124.2, 122.2,121.6,120.5,120.1,119.5,119.1,111.5,110.9,110.7,55.3, 55.3,42.8。

1-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)苯并咪唑(3f)：白色固体，收率60％,m. p.136～138℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.75～7.72(m,3 H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.49～7.47(m,1H),7.35(d,J＝8.4 Hz,2H),7.29～7.23(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(s,2H)； ¹³CNMR(100MHz,DMSO)δ:152.0,142.6,135.9,135.8,134.8, 132.1,130.7,128.9,128.8,128.7,128.0,123.0,122.4,119.4,111. 0,46.8。

1-(2-氯苄基)-2-(2-氯苯基)苯并咪唑(3g)：白色固体，收率52％, m.p.155～156℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.79～7.70(m, 1H),7.61(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.56～7.52(m,1H),7.51～7.47 (m,2H),7.44～7.36(m,2H),7.31～7.22(m,3H),7.17～7.13(m, 1H),6.65(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),5.42(s,2H)；¹³C NMR(100M Hz,DMSO)δ:150.9,142.5,135.0,133.4,133.2,132.3,131.9,131. 7,129.8,129.5,129.4,128.3,127.5,127.4,123.2,122.4,119.7,11 1.0,45.2。

1-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)苯并咪唑(3h)：白色固体，收率62％, m.p.110～111℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.78～7.20(m, 3H),7.50～7.47(m,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.28～7.22(m,2 H),7.13～7.08(m,2H),7.05～7.01(m,2H),5.56(s,2H)；13C N MR(100MHz,DMSO)δ:163.4(d,J＝156.2Hz),161.0(d,J＝152. 2Hz),152.3,142.6,135.8,133.0(d,J＝3.0Hz),131.4(d,J＝8.4 Hz),128.2(d,J＝8.4Hz),126.6(d,J＝3.0Hz),122.8,122.3,119.3, 115.9(d,J＝21.6Hz),115.6(d,J＝21.6Hz),111.1,46.8。

1-(4-硝基苄基)-2-(4-硝基苯基)苯并咪唑(3i)：黄色固体，收率5 0％,m.p.185～187℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.31(d,J＝ 8.8Hz,2H),8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.84 (d,J＝8.8Hz,2H),7.42～7.36(m,2H),7.34～7.20(m,3H),5.58 (s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:151.3,148.7,147.9,143.0, 142.8,135.8,135.6,130.0,126.7,124.6,124.1,123.9,120.7,110. 2,48.0。

1-(2-硝基苄基)-2-(2-硝基苯基)苯并咪唑(3j)：黄色固体，收率3 6％,m.p.169～171℃；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15～8.11 (m,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.68～7.65(m,2H),7.50～7.45 (m,3H),7.37～7.27(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.69(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:149.8,1 49.0,147.0,143.1,134.8,134.2,133.2,132.0,131.4,131.3,128.9, 128.3,125.4,125.3,125.1,123.9,123.1,120.5,110.2,45.7。

1-(呋喃-2-甲基)-2-(呋喃-2-基)苯并咪唑(3k)：淡黄色固体，收率5 8％,m.p.88～89℃；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.01(d,J＝0.8 Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(d, J＝0.8Hz,1H),7.31～7.23(m,3H),6.76～6.75(m,1H),6.48(d, J＝2.9Hz,1H),6.38～6.37(m,1H),5.77(s,2H)；¹³C NMR(100 MHz,DMSO)δ:149.8,145.0,144.8,143.4,143.2,142.5,135.3,1 22.9,122.5,119.0,112.9,112.1,110.8,110.6,108.7,40.9。

1-(吡啶-2-甲基)-2-(吡啶-2-基)苯并咪唑(3l)：淡黄色固体，收率5 5％,m.p.130～131℃；¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49～6.46 (m,2H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.78～7.71(m,2H),7.38～7.35 (m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.22～7.16(m,3H),7.05～7.02 (m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(s,2H)；¹³C NMR(100MH z,CDCl₃)δ:157.4,150.3,149.8,149.1,148.6,142.6,136.8,136.7 8,136.7,124.5,123.8,123.7,122.9,122.2,120.9,120.0,110.7,51. 0。

上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的 保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说 明书中公开的所有内容，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组 合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个 技术特征，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技 术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅 是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人 员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换， 亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范 围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。