一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法 (Preparation method of 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triacetic acid and sodium salt thereof ) 是由 杨盟 孙璐 马圣峰 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法,通过使N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺与N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯在碱存在下、在溶剂中发生环合反应,生成中间体：然后使该中间体在酸性条件下脱出保护基,制得1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸,再碱化即可制成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠；该工艺简单,且收率高,纯度高,成本相对更低,三废少,适于工业化应用。(The invention discloses a preparation method of 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triacetic acid and sodium salt thereof, which comprises the following steps of carrying out cyclization reaction on N, N-di-p-toluenesulfonic acid ethyl ester p-toluenesulfonamide and N- (2-aminoethyl) -ethylenediamine-1, 4, 7-tert-butyl triacetate in a solvent in the presence of alkali to generate an intermediate: then the intermediate is subjected to protective group removal under an acidic condition to prepare 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triacetic acid, and then alkalization is carried out to prepare 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-sodium triacetate; the method has the advantages of simple process, high yield, high purity, relatively low cost and less three wastes, and is suitable for industrial application.)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法。
背景技术
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠是许多金属有机配体如钆布醇等的重要中间体，这些有机配体与许多金属离子配位如Gd、Eu、Mn和Fe形成金属配合物，其都是潜在的磁共振成像造影剂(Inorganic Chemistry 2013,52,3268-3279；New Journal ofChemistry 2016,40, 4606-4616)。
目前制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠的方法基本均以轮环藤宁为原料，例如 (1)采用轮环藤宁为原料，与溴乙酸叔丁酯反应，生成三取代乙酸酯衍生物，其经酸性脱保护和碱化过程，得到最终的产物(Molecular Pharmaceutics,2006,3(5),507-515.Journal of the Chemical Society,Dalton Transactions,2002,48-54)，收率约为58％；(2)采用轮环藤宁为原料，与溴乙酸，直接反应生成三取代乙酸钠衍生物(European Journal of Inorganic Chemistry, 2005,19,3918-3927；PCTInt.Appl.9905145)，收率约为69％；然而，一方面，市售轮环藤宁价格昂贵，若采取自制轮环藤宁，收率基本在70％以下(也即如果采用自制轮环藤宁，则整体收率基本在50％以下)，且制备过程中三废较多；另一方面，该两种路线三取代产物的选择性均不高，收率不甚理想。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的兼具收率高、三废少和成本较低的制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的方法。
本发明同时还提供了一种用于制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的中间体。
本发明同时还提供了一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：
一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，所述制备方法包括：使式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺与式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯在碱存在下、在溶剂中发生环合反应，生成式(Ⅰ)所示化合物；其中，所述碱为选自NaOH、KOH、甲醇钠和NaH中的一种或多种的组合，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或含有相转移催化剂的甲苯水溶液；
根据本发明的一些优选方面，所述式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺、所述式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯和所述碱的投料摩尔比为1∶ 1-1.1∶3-6。
根据本发明的一些优选方面，所述环合反应的温度为70-120℃。在本发明的一些
具体实施方式
中，所述环合反应的温度为70-110℃。
根据本发明的一些具体方面，所述环合反应的反应时间为12-24h。
根据本发明的一些优选方面，所述含有相转移催化剂的甲苯水溶液中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述甲苯与所述水的体积比为2-5∶1。
在本发明的一些实施方式中，所述含有相转移催化剂的甲苯水溶液中，所述相转移催化剂的质量百分含量为0.5-2.0％。
在本发明的一些实施方式中，碱为甲醇钠或NaH或二者的组合时，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
根据本发明，式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺与式(Ⅲ)所示的 N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯可以市售获得或根据本领域常规方法制备。
进一步地，式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺可以采用二乙醇胺与对甲苯磺酰胺一步反应合成，式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯可以采用二乙烯三胺一步反应合成(参考文献：European Journal of InorganicChemistry 2019, 3354-3365)，收率可以达到90％甚至95％以上，且纯度高，制取方便。
本发明提供的又一技术方案：一种用于制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的中间体，所述中间体具有如式(Ⅰ)所示结构：
本发明提供的又一技术方案：一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法，所述制备方法包括：采用上述所述的方法制成式(Ⅰ)所示化合物，然后使式(Ⅰ)所示化合物在酸性条件下脱出叔丁基保护基，生成式(Ⅳ)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸；
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述酸性条件通过添加硫酸水溶液形成，所述硫酸水溶液中硫酸的浓度为1-3mol/L。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述脱出叔丁基保护基的反应在温度为90-120℃下进行，进行的时间为24-48h。
本发明提供的又一技术方案：一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠的制备方法，所述制备方法包括：采用上述所述的方法制成式(Ⅳ)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7- 三乙酸，然后碱化，生成式(Ⅴ)所示的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，所述碱化通过添加含钠的无机碱的水溶液进行；
根据本发明的一些具体方面，所述含钠的无机碱可以为氢氧化钠等。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明基于现有制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的方法收率不高，成本高等缺陷，创新地提出采用式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺与式(Ⅲ) 所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯作为原料环合制成中间体式(Ⅰ)所示化合物，该中间体经简单地脱保护与碱化即可获得1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，整个反应路线整体收率较高，纯度高，且成本相对更低，三废少，适于工业化的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制成的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述实施例中未作特殊说明，所有原料均来自于商购或通过本领域的常规方法制备而得。
TBAB：四丁基溴化铵；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1：
将N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯(10mmol，4.45g)、氢氧化钠(30mmol， 1.20g)溶于20mL 0.5wt.％TBAB甲苯/水混合液(甲苯与水的体积比5:1)中置于反应器中混合均匀，加入N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺(10mmol，5.67g)，升温110℃后继续反应16h。反应结束后降温，过滤洗涤，加入20mL 1M的硫酸水溶液，在100℃下反应48h。反应结束降温后，过滤、水洗、干燥得1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸2.81g，产率81％，纯度98％。
最后其与20mL NaOH水溶液反应生成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，纳滤 (150D的滤膜)，小分子无机盐会跟着水透过去，大分子的产品留下，得到产品的水溶液(还会含少量无机盐)，浓缩，冷却析晶即可。
实施例2：
将N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯(10mmol，4.45g)、NaH(30mmol，0.72 g)溶于20mL DMF中置于反应器中混合均匀，加入N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺 (10mmol，5.67g)，升温70℃后继续反应16h。反应结束后降温，过滤洗涤，加入20mL 1M的硫酸水溶液，在100℃下反应48h。反应结束降温后，过滤、水洗、干燥得1,4,7,10- 四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸2.46g，产率71％，纯度98％。
最后其与20mL NaOH水溶液反应生成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，纳滤 (150D的滤膜)，小分子无机盐会跟着水透过去，大分子的产品留下，得到产品的水溶液(还会含少量无机盐)，浓缩，冷却析晶即可。
实施例3：
将N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯(10mmol，4.45g)、甲醇钠(30mmol，1.62g)溶于20mL DMF中置于反应器中混合均匀，加入N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺(10mmol，5.67g)，升温110℃后继续反应16h。反应结束后降温，过滤洗涤，加入 20mL 1M的硫酸水溶液，在100℃下反应48h。反应结束降温后，过滤、水洗、干燥得1,4,7,10- 四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸2.95g，产率85％，纯度96％。
最后其与20mL NaOH水溶液反应生成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，纳滤 (150D的滤膜)，小分子无机盐会跟着水透过去，大分子的产品留下，得到产品的水溶液(还会含少量无机盐)，浓缩，冷却析晶即可。
对比例1：
将N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯(10mmol，4.45g)、K2CO3(30mmol，4.14g)溶于20mL 0.5wt.％TBAB甲苯/水混合液(体积比5:1)置于反应器中混合均匀，加入N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺(10mmol，5.67g)，升温110℃后继续反应16h。反应结束后降温，过滤洗涤，加入20mL 1M的硫酸水溶液，在100℃下反应48h。反应结束降温后，过滤、水洗、干燥得1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸1.31g，产率38％，纯度81％。
最后其与20mL NaOH水溶液反应生成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，纳滤 (150D的滤膜)，小分子无机盐会跟着水透过去，大分子的产品留下，得到产品的水溶液(还会含少量无机盐)，浓缩，冷却析晶即可。
对比例2：
将N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯(10mmol，4.45g)、NaOH(30mmol，1.20 g)溶于20mL THF中置于反应器中混合均匀，加入N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺 (10mmol，5.67g)，升温至70℃后继续反应16h。反应结束后降温，过滤洗涤，加入20mL1M的硫酸水溶液，在100℃下反应48h。反应结束降温后，过滤、水洗、干燥得1,4,7,10- 四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸0.93g，产率27％，纯度78％。
最后10mmol 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(3.46g)与20mL 2M NaOH水溶液反应生成1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠，纳滤(150D的滤膜)，小分子无机盐会跟着水透过去，大分子的产品留下，得到产品的水溶液(还会含少量无机盐)，浓缩，冷却析晶即可。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
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