阅读说明：本技术 聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器的制备方法及其产品 (Preparation method of polylactic acid modified β -TCP (Transmission control protocol) reinforced polyester composite material for interbody fusion cage and product thereof ) 是由 王杰林 于建树 杨迪诚 金彩虹 于 2019-10-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器的制备方法。以生物可降解聚合物为基体,以生物相容性的小分子量聚乳酸接枝改性的β-TCP为增强剂和骨诱导剂,得到的复合材料通过3D打印的方式制备可降解椎间融合器。通过本发明方法制备的生物可降解复合材料与其它直接共混的复合材料相比不仅可以满足椎间融合器的基本力学性能,同时有促成骨效果。该复合材料制备的椎间融合器生物相容性好能满足临床应用的需求。(The invention relates to a preparation method of a polylactic acid modified β -TCP reinforced polyester composite material for an interbody fusion cage, which takes a biodegradable polymer as a matrix, takes biocompatible small molecular weight polylactic acid graft modified β -TCP as a reinforcing agent and an osteoinductive agent, and prepares the degradable interbody fusion cage in a 3D printing mode.)

聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器的制备 方法及其产品

技术领域

本发明涉及一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器的制备方法及其产品，具体涉及一种以生物可降解聚合物为基体，以改性过后的β-TCP为增强剂和骨诱导剂，制备一种真正满足人体需求的可降解椎间融合器。本发明属于生物医学复合材料领域。

背景技术

现有椎间融合器主要为金属材料，但是不容忽视的是其带来的应力遮挡继而导致椎体融合延迟甚至不融合。现有融合器的缺点，给生物可吸收融合器的发展提供了契机，乳酸和乙醇酸存在于细胞和生物体的生化代谢途径中， PLA、PGA或者其共聚物PLGA可以降解为自然代谢产物。基于多年的研究和良好的安全性报告，这两种聚合物都获得了美国食品和药品管理局（食品药品管理局）的应用许可，从而也进一步促进了其商业化开发推广和临床的实际使用。

但是纯聚酯类材料缺乏骨传导性，力学性能不能满足椎间融合器的要求，且聚乳酸在降解过程中产生的降解产物易破坏成骨环境。为了充分利用聚乳酸的可降解特性和其初始稳定性、可加工性，又克服其降解产物的副作用，可以添加一定比例的β-TCP。β-TCP具有良好的降解性能、优良的骨传导性，与自体骨相比具有类似的钙/磷比，已被用于骨修复和脊柱融合术中。将有机高分子基质与无机β-TCP复合，构成复合材料，不仅可以调节PLA的降解性能，并且可以缓冲PLA产生的酸性产物，也将其优良的骨传导性带入与聚乳酸的复合物中。尽管该复合材料具有单一组分材料所无法比拟的性能优势，但由于β-TCP与聚合物基质之间界面相容性差，在复合材料中易脱落，因此，需要提高β-TCP/与聚合物基质之间的界面相容性。为解决这些问题，可对β-TCP进行小分子量聚乳酸接枝改性，使其与基质有机相间形成过渡相以增强相容性。

因此，以生物可降解聚合物为基体，以生物相容性的小分子量聚乳酸接枝改性的β-TCP为增强剂和骨诱导剂，得到的复合材料通过3D打印的方式制备可降解椎间融合器。该思路的应用必将在生物可降解椎间融合器领域具有较高的研究意义和应用价值。

发明内容

针对现有以可降解高分子材料作为椎间融合器力学性能不足、降解易引发炎症的缺点，本发明目的在于提供一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器的制备方法。

本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器产品。

本发明目的通过下述方案实现：一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器的制备方法，其特征在于以生物可降解聚合物为基体，以生物相容性的小分子量聚乳酸接枝改性的β-TCP为增强剂和骨诱导剂，得到的复合材料通过3D打印的方式制备可降解椎间融合器，包括以下步骤：

（1）小分子量聚乳酸改性纳米β-TCP

首先称取一定质量的干燥β-TCP ，在搅拌下加入浓度为2%的稀磷酸，使所述的β-TCP和稀磷酸的质量比为1/1~1/5，当磷酸与β-TCP混合均匀呈糊状后，在室温下于小烧杯中继续反应1~2 h，该步反应结束后将反应物经循环水式真空泵抽干，大量去离子水冲洗去多余磷酸，于45℃真空干燥箱干燥2天，产物记为β-TCP⁺；

其次，将上述制备的质子化β-TCP充分分散于加有30~50 mL二甲苯的三口烧瓶中，然后在氮气氛围下加入0.001~0.01 mL Sn(Oct)₂，充分搅拌并将温度加热到120℃后加入一定量纯化后的丙交酯，使所述的β-TCP和丙交酯的质量比为1/1~1/5，于120℃下反应12~28 h，反应结束后，待悬浮液将至室温，以4000rpm速度在离心机中分离混合物，得到的白色沉淀用大量三氯甲烷清洗以洗去未接枝于β-TCP⁺粒子表面的聚乳酸；最后过滤，于45℃真空干燥2天，记为pβ-TCP；

（2）用于可降解椎间融合器的复合材料的制备

复合材料采用溶液浇筑方法制备，具体流程为，可降解共聚物以5~20 w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，将干燥pβ-TCP纳米颗粒加入到上述共聚物溶液中，磁力搅拌和超声处理同时进行，待其混合均匀后转移至玻璃器皿中自然挥发干燥，即得到用于制备体外可视化可降解锥间融合器的材料；

（3）椎间融合器的3D打印

将步骤（2）干燥得到的复合材料裁成小片，可降解椎间融合器的生物3D打印主要是通过熔融沉积成型技术得以实现，即利用高温将材料熔融成可流动的液态，通过打印头挤出后遇冷固化，最后在立体空间内逐层排列形成三维立体实物，将椎间融合器建模导入3D打印机软件，设置打印参数，包括设置层高、打印间距、出丝速率等，根据样品熔融后的流动性设置打印速率在2 mm-10 mm/s。

本发明一种以改性过后的β-TCP为增强剂和骨诱导剂，制备一种真正满足人体需求的可降解椎间融合器。

所述的可降解共聚合物主要是指聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。

进一步的，所述的PLGA中两种成分的比例范围在PLLA/PGA=80/20~90/10之间。

优选的，所述的PLGA，其粘度系数为1-2 dl/g。

所述的pβ-TCP纳米颗粒的添加量可以为：2-10 wt%。

本发明提供一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器，根据上述任一所述方法制备得到。

本发明方法的关键在于对β-TCP纳米颗粒进行表面化学修饰，通过丙交酯开环聚合方法将低分子量聚左旋乳酸（PLLA）接枝于β-TCP纳米颗粒表面，然后研究该无机纳米颗粒在复合材料中的界面相容性。

本发明方法制备得到的β-TCP纳米颗粒在可降解椎间融合器中均匀分散，界面相容性好，并具有促成骨效果。该复合材料制备的椎间融合器生物相容性好能满足临床应用的需求。

附图说明

图1为实施例1所制备的修饰过后的pβ-TCP增强PLGA复合材料的压缩强度曲线；

图2为实施例2所制备的未修饰的β-TCP增强PLGA复合材料的压缩强度曲线。

具体实施方式

以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。

实施例1

一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器，以生物可降解聚合物为基体，以生物相容性的小分子量聚乳酸接枝改性的β-TCP为增强剂和骨诱导剂，得到的复合材料通过3D打印的方式制备可降解椎间融合器，按以下步骤制备：

（1）小分子量聚乳酸改性纳米β-TCP

首先称取1g干燥的β-TCP ，在搅拌下加入浓度为2%的稀磷酸2g，当磷酸与β-TCP混合均匀呈糊状后，在室温下于小烧杯中继续反应1~2 h，该步反应结束后，将反应物经循环水式真空泵抽干，大量去离子水冲洗去多余磷酸，于45℃真空干燥箱干燥2天，得质子化β-TCP产物，标记为β-TCP⁺；

其次，将上述制备的质子化β-TCP充分分散于加有30 mL二甲苯的三口烧瓶中，然后在氮气氛围下加入0.002mL Sn(Oct)₂，充分搅拌并将温度加热到120℃后加入1g纯化后的丙交酯，于120℃下反应18 h，反应结束后，待悬浮液降至室温，以4000rpm速度在离心机中分离混合物，得到的白色沉淀用大量三氯甲烷清洗以洗去未接枝于β-TCP⁺粒子表面的聚乳酸；最后过滤，于45℃真空干燥2天，记为pβ-TCP；

（2）用于可降解椎间融合器的复合材料的制备

复合材料采用溶液浇筑方法制备，具体流程为，3 g 可降解共聚物PLGA（85/15）共聚物以10 w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，将0.15g干燥的pβ-TCP纳米颗粒加入到PLGA共聚物溶液中，磁力搅拌和超声处理同时进行，待其混合均匀后转移至玻璃器皿中自然挥发干燥，即得到用于制备体外可视化可降解锥间融合器的材料PLGA(85/15)/pβ-TCP。

（3）椎间融合器的3D打印

将干燥得到的复合材料裁成小片，可降解椎间融合器的生物3D打印主要是通过熔融沉积成型技术得以实现，即利用高温将材料熔融成可流动的液态，通过打印头挤出后遇冷固化，最后在立体空间内逐层排列形成三维立体实物。将椎间融合器建模导入3D打印机软件，设置打印参数，包括设置层高、打印间距、出丝速率等，根据样品熔融后的流动性设置打印速率在3 mm/s。

图1为实施例1所制备的修饰过后的pβ-TCP增强PLGA复合材料的压缩强度曲线。其最大压缩强度为100 MPa，样品表现较大的刚性，受力随位移上升速度较快，到达峰值发生延性断裂，样品形态保持较好，这是因为pβ-TCP在PLGA相中能够均匀分散，PLGA可以保持有机相的完整，因此在发生断裂以后能保持延性压缩。

实施例2

一种未修饰的β-TCP增强PLGA复合材料用于可降解椎间融合器，省略实施例1的步骤（1），以生物可降解聚合物为基体，得到的复合材料通过3D打印的方式制备可降解椎间融合器，按以下步骤制备：

（1）用于可降解椎间融合器的复合材料的制备

复合材料采用溶液浇筑方法制备。具体流程为，3 g PLGA（80/20）共聚物以10 w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，将0.15 g 干燥的β-TCP纳米颗粒加入到PLGA共聚物溶液中，磁力搅拌和超声处理同时进行，待其混合均匀后转移至玻璃器皿中自然挥发干燥，即得到用于制备体外可视化可降解锥间融合器的材料PLGA(80/20)/pβ-TCP。

（2）椎间融合器的3D打印。

将干燥得到的复合材料裁成小片，可降解椎间融合器的生物3D打印主要是通过熔融沉积成型技术得以实现，即利用高温将材料熔融成可流动的液态，通过打印头挤出后遇冷固化，最后在立体空间内逐层排列形成三维立体实物。将椎间融合器建模导入3D打印机软件，设置打印参数，包括设置层高、打印间距、出丝速率等，根据样品熔融后的流动性设置打印速率在3 mm/s。

图2为实施例2所制备的未修饰的β-TCP增强PLGA复合材料的压缩强度曲线。其最大压缩强度为78 MPa，样品表现为脆性断裂，这是由于未修饰的β-TCP导致两相之间的差异和缺陷逐渐扩大，无机相在有机相里分散不均，因此断裂时更倾向于发生无机的脆性断裂。

实施例3

一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器，与实施例1近似，按以下步骤制备：

（1）小分子量聚乳酸改性纳米β-TCP

首先称取1g β-TCP ，在搅拌下加入2g 2%的稀磷酸，当磷酸与β-TCP混合均匀呈糊状后，在室温下于小烧杯中继续反应1h，该步反应结束后将反应物经循环水式真空泵抽干，大量去离子水冲洗去多余磷酸，于45℃真空干燥箱干燥2天。产物记为β-TCP⁺。

其次，将上述制备的质子化β-TCP充分分散于加有30mL二甲苯的三口烧瓶中，然后在氮气氛围下加入0.002 mL Sn(Oct)₂，充分搅拌并将温度加热到120℃后加入1g纯化后的丙交酯，于120℃下反应18h，反应结束后，待悬浮液将至室温，以4000rpm速度在离心机中分离混合物，得到的白色沉淀用大量三氯甲烷清洗以洗去未接枝于β-TCP⁺粒子表面的聚乳酸。最后过滤，于45℃真空干燥2天，记为pβ-TCP。

（2）用于可降解椎间融合器的复合材料的制备

复合材料采用溶液浇筑方法制备。具体流程为，1 g PLGA（80/20）共聚物以10 w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，将0.15 g干燥的pβ-TCP纳米颗粒加入到PLGA共聚物溶液中，磁力搅拌和超声处理同时进行，待其混合均匀后转移至玻璃器皿中自然挥发干燥，即得到用于制备体外可视化可降解锥间融合器的材料PLGA(80/20)/pβ-TCP。

（3）椎间融合器的3D打印

将干燥得到的复合材料裁成小片。可降解椎间融合器的生物3D打印主要是通过熔融沉积成型技术得以实现，即利用高温将材料熔融成可流动的液态，通过打印头挤出后遇冷固化，最后在立体空间内逐层排列形成三维立体实物。将椎间融合器建模导入3D打印机软件，设置打印参数，包括设置层高、打印间距、出丝速率等，根据样品熔融后的流动性设置打印速率在5 mm/s。

实施例4

一种聚乳酸改性β-TCP增强聚酯复合材料用于椎间融合器，与实施例1近似，按以下步骤制备：

（1）小分子量聚乳酸改性纳米β-TCP

首先称取1g β-TCP ，在搅拌下加入2g 2%的稀磷酸，当磷酸与β-TCP混合均匀呈糊状后，在室温下于小烧杯中继续反应1h。该步反应结束后将反应物经循环水式真空泵抽干，大量去离子水冲洗去多余磷酸，于45°C真空干燥箱干燥2天。产物记为β-TCP⁺。

其次，将上述制备的质子化β-TCP充分分散于加有30mL二甲苯的三口烧瓶中，然后在氮气氛围下加入0.002 mL Sn(Oct)₂，充分搅拌并将温度加热到120°C后加入1g纯化后的丙交酯，于120°C下反应18h。反应结束后，待悬浮液将至室温，以4000rpm速度在离心机中分离混合物，得到的白色沉淀用大量三氯甲烷清洗以洗去未接枝于β-TCP⁺粒子表面的聚乳酸。最后过滤，于45°C真空干燥2天。记为pβ-TCP。

（2）用于可降解椎间融合器的复合材料的制备

复合材料采用溶液浇筑方法制备。具体流程为，3 g PLGA（90/10）共聚物以10 w/v%的浓度溶解在二氯甲烷溶剂中，将0.15 g干燥的pβ-TCP纳米颗粒加入到PLGA共聚物溶液中，磁力搅拌和超声处理同时进行，待其混合均匀后转移至玻璃器皿中自然挥发干燥，即得到用于制备体外可视化可降解锥间融合器的材料PLGA(90/10)/pβ-TCP。

（3）椎间融合器的3D打印

将干燥得到的复合材料裁成小片。可降解椎间融合器的生物3D打印主要是通过熔融沉积成型技术得以实现，即利用高温将材料熔融成可流动的液态，通过打印头挤出后遇冷固化，最后在立体空间内逐层排列形成三维立体实物。将椎间融合器建模导入3D打印机软件，设置打印参数，包括设置层高、打印间距、出丝速率等，根据样品熔融后的流动性设置打印速率在2 mm/s。