阅读说明：本技术 一种温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料及其制备方法 (Temperature and modulus dual-control type nano hydroxyapatite and polyamino acid composite bone graft material and preparation method thereof ) 是由 严永刚 邓光进 戢觅之 于 2018-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料,它是由聚氨基酸与纳米羟基磷灰石原位复合而成,结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了该复合骨移植材料的制备方法和应用。本发明制备的具有仿生结构的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料：力学性能与人骨接近；具有可调控的变形温度和弹性模量；易于进行二次塑型,便于临床使用中根据患者需求即时调整材料形状,也可快速注塑成型；具有良好的生物活性、生物相容性和生物安全性；可根据不同的临床需求选择适宜的热变形温度和力学性能,临床上适用于骨修复重建的支撑以及一些复杂不规则创伤即时塑型的支撑修复。<Image he="383" wi="700" file="DDA0001908857200000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a temperature and modulus dual-control type nano hydroxyapatite and polyamino acid composite bone graft material, which is prepared by compounding polyamino acid and nano hydroxyapatite in situ, and has a structure shown as a formula I. The invention also provides a preparation method and application of the composite bone graft material. The temperature and modulus double-control type nano hydroxyapatite and polyamino acid composite bone graft material with a bionic structure prepared by the invention comprises the following components in percentage by weight: the mechanical property is close to that of human bones; the adjustable deformation temperature and the elastic modulus are provided; easy to carry out secondary molding and convenient toThe shape of the material can be adjusted in real time according to the requirements of patients in clinical use, and the material can also be quickly injection molded; has good biological activity, biocompatibility and biological safety; the method can select proper thermal deformation temperature and mechanical property according to different clinical requirements, and is clinically suitable for the support of bone repair and reconstruction and the support repair of instant molding of some complicated irregular wounds.)

一种温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植 材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种可作为承重骨修复和重建使用的医用复合材料，具体涉及一种温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料及其制备方法。

背景技术

人体骨组织的主要成分包括水、有机物和无机盐等，和其他组织器官相比骨骼中水分的含量较少。在剩余的固体物质中，约有40％是有机物(胶原)，60％是无机盐(磷灰石)，骨组织可以看作是有机物与无机盐组成的复合材料。骨骼中的无机盐主要为结晶型羟基磷灰石和无定型的磷酸钙等，这些无机盐成分决定了骨骼的硬度。有机物大部分是胶原，其余为糖胺、聚糖等其他蛋白质肽类及脂类，有机物决定了骨骼的弹性与韧性。通常，骨头围绕血管呈同心圆层，环绕单根血管的骨层是骨板。在大部分区域中，所有骨胶原纤维都是平行的，但每一层纤维的方向是不同的。在连续层中，纤维可由纵向变为环向或由左螺旋变为右螺旋。每层的厚度不一定相等，它可以纵向纤维为主，也可以环向纤维为主。这种特殊的结构使得骨骼具有抗拉、抗压等较好的力学性能。羟基磷灰石晶体沿胶原纤维长轴方向排列，现已证明存在于骨胶原中的羟基磷灰石晶体有效地对骨胶原起了补强作用。骨的上述结构与组成保证了它能够赋予人体机械稳定性以保护纤弱的器官，能够作为肌肉的附着体使身体产生运动。生活中，人们常因为疾病或意外伤害造成骨缺损，给身体造成严重伤害，影响生活质量。

传统的陶瓷、金属等骨修复材料，由于与骨组织的力学强度、硬度、刚度和弹性模量相差甚远，往往造成应力屏蔽，修复材料松动、骨组织磨损和坏死以及分离等问题经常发生。

生物医用复合材料不仅具有各组分材料的性质和优点，而且还可以获得单组分材料不具备的新特性。在众多骨修复复合材料中，纳米羟基磷灰石/高分子复合材料模仿自然骨无机-有机相的组成或结构，因能兼具羟基磷灰石的生物活性和高分子的韧性而受到广泛研究。现有技术中的氨基酸聚合物-羟基磷灰石修复材料虽具有优良的力学性能，但是材料成型后，难以对材料进行重塑。

而在治疗骨修复过程中，骨缺损的形状往往是不规则的，例如头颅骨的缺损。这需要骨修复材料便于二次塑型，便于在治疗过程中根据骨缺损形状即时调整形状，满足患者需求。因此，研究一种既能满足骨的力学需求，又便于二次加工的骨修复材料具有重要意义。

本发明依据聚氨基酸的热力学性质选择两大类氨基酸(直链氨基酸作为骨干；活性三官能团氨基酸调节链结构)，通过熔融缩聚获得相应的聚氨基酸，利用芳香二元或多元活性化合物对分子链进行链接(仿生蛋白质中的双硫键耦合)，后期纳米羟基磷灰石与聚氨基酸原位复合，形成具有仿生结构的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料。一方面，复合材料中，氨基酸聚合物基体由肽键连接，与人体胶原蛋白的分子结构十分相似；且含有极性酰胺键和羧基，具有良好的亲水性，能引导组织细胞生长，促进细胞生成类骨质进而矿化，加快骨创的愈合。另一方面，纳米羟基磷灰石的加入可以增加材料的硬度，提高生物活性、利于快速成骨。

发明内容

本发明的目的是提供一种温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料及其制备方法。

本发明提供了一种温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，它是由聚氨基酸与纳米羟基磷灰石原位复合而成，结构如式Ⅰ所示：

其中，所述聚氨基酸是由聚氨基酸分子链通过化合物Z链接而成；

所述聚氨基酸的分子量为2～8万，优选3～5万；

所述聚氨基酸分子链由直链氨基酸和三官能团氨基酸聚合而成；

所述化合物Z为芳香二元或多元活性化合物；

所述直链氨基酸中m＝1～11；

所述三官能团氨基酸为带有活性侧基R₁的氨基酸和带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸；

所述带有活性侧基R₁的氨基酸、直链氨基酸和带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸的摩尔分数分别为n₁、n₂和n₃，n₂为0.70～0.99；n₁+n₃＝0.01～0.30；

所述纳米羟基磷灰石含量为复合骨移植材料总重量的15～65％；

所述纳米羟基磷灰石中的羟基可部分或全部被CO₃ ^2-和/或F^-取代。

进一步地，所述直链氨基酸为甘氨酸(m＝1)、β-丙氨酸(m＝2)、γ-氨基丁酸(m＝3)、δ-氨基戊酸(m＝4)、ε-氨基己酸(m＝5)、ζ-氨基庚酸(m＝6)、η-氨基辛酸(m＝7)、θ-氨基壬酸(m＝8)、ι-氨基癸酸(m＝9)、κ-氨基十一酸(m＝10)和λ-氨基十二酸(m＝11)中的一种或多种；

所述带有活性侧基R₁的氨基酸为羟脯氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、精氨酸和色氨酸中的一种或多种；

所述带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的一种或多种。

进一步地，所述化合物Z的摩尔分数为带有活性侧基R₁的氨基酸(n₁)的5～50％；

其中，所述化合物Z为以下化合物中的一种或多种：

进一步地，所述复合骨移植材料的热变形温度范围为50～120℃，熔点为160～220℃；弯曲强度为80～150MPa，弯曲模量为5～15GPa，压缩强度为100～180MPa，压缩模量为6～20GPa。

本发明还提供了一种制备前述复合骨移植材料的方法，它包括以下步骤：

(1)第一反应阶段：将直链氨基酸和三官能团氨基酸混合后，在氮气保护下逐步升温到180～210℃，并在210℃保温1～5h，逐步升温到215～250℃，在该温度区间保温0.5～3.5h，得到式Ⅱ所示结构：

其中，直链氨基酸和三官能团氨基酸的摩尔分数分别为0.70～0.99和0.01～0.30；

(2)第二反应阶段：第一反应阶段结束后，加入化合物Z，在215～250℃反应15～60min，得到式Ⅲ所示结构：

其中，化合物Z的摩尔分数为带有活性侧基R1的氨基酸(n1)的5～50％；

(3)第三反应阶段：第二反应阶段结束后，逐步加入纳米羟基磷灰石，220～250℃条件下反应1～3h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，即得前述式Ⅰ所示结构；

其中，纳米羟基磷灰石的含量为复合骨移植材料总重量的15～65％。

本发明还提供了前述骨移植材料在制备骨科相关医疗器械的用途。

进一步地，所述骨科相关医疗器械为颈椎融合器、胸腰椎融合器、椎体、椎板、不规则骨创伤支撑体。

本发明还提供了一种温度和模量可控的聚氨基酸，它是由聚氨基酸分子链通过化合物Z链接而成，结构如式Ⅲ所示：

其中，所述聚氨基酸的分子量为2～8万，优选3～5万；

所述聚氨基酸分子链由直链氨基酸和三官能团氨基酸聚合而成；

所述化合物Z为芳香二元或多元活性化合物；

所述直链氨基酸中m＝1～11；

所述三官能团氨基酸为带有活性侧基R₁的氨基酸和带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸；

所述带有活性侧基R₁的氨基酸、直链氨基酸和带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸的摩尔分数分别为n₁、n₂和n₃，n₂为0.70～0.99；n₁+n₃＝0.01～0.30；

所述直链氨基酸为甘氨酸(m＝1)、β-丙氨酸(m＝2)、γ-氨基丁酸(m＝3)、δ-氨基戊酸(m＝4)、ε-氨基己酸(m＝5)、ζ-氨基庚酸(m＝6)、η-氨基辛酸(m＝7)、θ-氨基壬酸(m＝8)、ι-氨基癸酸(m＝9)、κ-氨基十一酸(m＝10)和λ-氨基十二酸(m＝11)中的一种或多种；

所述带有活性侧基R₁的氨基酸为羟脯氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸、精氨酸和色氨酸中的一种或多种；

所述带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的一种或多种。

进一步地，所述化合物Z的摩尔分数为带有活性侧基R₁的氨基酸(n₁)的5～50％；

其中，所述化合物Z为以下化合物中的一种或多种：

本发明还提供了前述的聚氨基酸在制备骨移植材料中的应用。

本发明制备的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，其热变形温度范围为50～120℃，熔点为160～220℃；弯曲强度为80～150MPa，弯曲模量为5～15GPa，压缩强度为100～180MPa，压缩模量为6～20GPa，其生物力学性能与人体骨组织接近。同时，其细胞毒性≤1级，无毒性、无刺激；具有良好的生物活性、生物相容性和生物安全性。

综上，本发明制备的具有仿生结构的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料：力学性能与人骨接近；具有可调控的变形温度和弹性模量；易于进行二次塑型，便于临床使用中根据患者需求即时调整材料形状，也可快速注塑成型；具有良好的生物活性、生物相容性和生物安全性；可根据不同的临床需求选择适宜的热变形温度和力学性能，临床上适用于骨修复重建的支撑以及一些复杂不规则创伤即时塑型的支撑修复。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的

具体实施方式

，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取ζ-氨基庚酸116.16g、羟脯胺酸13.1g、赖氨酸5.85g、苯丙氨酸9.91g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为(m＝6，ζ-氨基庚酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)和

(赖氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入4g对苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(对苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石55g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料180g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为150MPa，弯曲强度110MPa，弯曲模量7.5GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度(热变形温度)为82℃，熔点为181℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为55.1g，占复合材料的31％。

实施例2本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取ε-氨基己酸117.9g、羟脯胺酸6.55g、苯丙氨酸8.26g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为

(m＝5，ε-氨基己酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入2g对苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(对苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石60g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料175g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为135MPa，弯曲强度105MPa，弯曲模量6.5GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为85℃，熔点为187℃。通过在800℃、6小时灼烧，残余量羟基磷灰石为59.5g，占复合材料的35％。

实施例3本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取ε-氨基己酸117.9g、赖氨酸5.85g、苯丙氨酸9.91g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为(m＝5，ε-氨基己酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(赖氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入2g均苯四甲酸二酐，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(均苯四甲酸二酐)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石80g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料198g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为155MPa，弯曲强度1125MPa，弯曲模量8GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为87℃，熔点为191℃。通过在800℃、6小时灼烧，残余量羟基磷灰石为79.5g，占复合材料的40％。

实施例4本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取ζ-氨基庚酸43.56g、ε-氨基己酸78.66g、羟脯胺酸6.55g、赖氨酸2.92g、苯丙氨酸4.96g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为(m＝6，ζ-氨基庚酸)和

(m＝5，ε-氨基己酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)和

(赖氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入4g对苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(对苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石90g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料208g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为155MPa，弯曲强度135MPa，弯曲模量10GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为85℃，熔点为188℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为89g，占复合材料的43％。

实施例5本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

称取天冬氨酸5.32g放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，在氮气保护下升温至80℃，然后加入碱式碳酸锌2.28g，十五分钟后，分别加入ε-氨基己酸117.9g、羟脯胺酸3.93g、苯丙氨酸4.96g，补加25mL蒸馏水，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为

(m＝5，ε-氨基己酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)和

(天冬氨酸锌)。

然后在氮气保护下，加入2g对苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(对苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，加入干燥过的纳米羟基磷灰石75g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料192g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为136MPa，弯曲强度115MPa，弯曲模量8GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为87℃，熔点为185℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为75.1g，占复合材料的39％。在模拟体液中浸泡一周，其溶液中锌离子浓度为120ppm，可以提供人体必需的微量元素锌。

实施例6本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取θ-氨基壬酸152.5g、羟脯胺酸6.55g、赖氨酸5.85g、苯丙氨酸3.3g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为

(m＝8，θ-氨基壬酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)和

(赖氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入4g对苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(对苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石80g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料230g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为135MPa，弯曲强度110MPa，弯曲模量7.8GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为78℃，熔点为179℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为79.5g，占复合材料的35％。

实施例7本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取ζ-氨基庚酸43.56g、ε-氨基己酸78.66g、羟脯胺酸6.55g、赖氨酸2.92g、苯丙氨酸4.96g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为(m＝6，ζ-氨基庚酸)和

(m＝5，ε-氨基己酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)和

(赖氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入2.8g4,4'-联苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(4,4'-联苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石75g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料193g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为145MPa，弯曲强度133MPa，弯曲模量12GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为91℃，熔点为187℃。通过在800℃、6小时灼烧，残余量羟基磷灰石为76g，占复合材料的39％。

实施例8本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

称取天冬氨酸5.32g放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，在氮气保护下升温至80℃，然后加入碱式碳酸锌2.28g，十五分钟后，分别加入ε-氨基己酸117.9g、羟脯胺酸3.93g、苯丙氨酸4.96g，补加25mL蒸馏水，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为

(m＝5，ε-氨基己酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)和

(天冬氨酸锌)。

然后在氮气保护下，加入2.95g2,3,3',4'-联苯四甲酸二酐，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(2,3,3',4'-联苯四甲酸二酐)。

在该温度和氮气保护下，加入干燥过的纳米羟基磷灰石75g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料195g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为133MPa，弯曲强度120MPa，弯曲模量8GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为85℃，熔点为182℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为75.1g，占复合材料的38％。在模拟体液中浸泡一周，其溶液中锌离子浓度为110ppm，可以提供人体必需的微量元素锌。

实施例9本发明纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

分别称取ζ-氨基庚酸116.16g、羟脯胺酸13.1g、赖氨酸5.85g、苯丙氨酸9.91g，放入250mL三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融的方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应3h，完成第一阶段反应，得到如前述式Ⅱ所示的聚氨基酸分子链；

反应中的直链氨基酸为

(m＝6，ζ-氨基庚酸)，带有活性侧基R₁的氨基酸为

(羟脯氨酸)和

(赖氨酸)，带有惰性或羧酸侧基R₂的氨基酸为

(苯丙氨酸)。

然后在氮气保护下，加入4g对苯二甲酰氯，在220℃进行聚合反应1h，完成第二阶段反应，得到如前述式Ⅲ所示的聚氨基酸；

其中，Z为

(对苯二甲酰氯)。

在该温度和氮气保护下，逐步加入干燥过的纳米羟基磷灰石55g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到如前述式Ⅰ所示的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料180g。

将上述温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为150MPa，弯曲强度110MPa，弯曲模量7.5GPa，与人体密质骨接近；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为82℃，熔点为181℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为55.1g，占复合材料的31％。

对比例1纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

称取ε-氨基己酸131g放入250mL的三颈瓶中，加50mL蒸馏水，通氮气保护，搅拌并升温至180℃脱水，升到202℃水全部脱完，继续升温到210℃，熔融态下预聚合1h，之后继续升温至220℃进行聚合反应4h。

在该温度和氮气保护下，加入干燥过的纳米羟基磷灰石50g，保持220℃，在氮气保护下缓慢搅拌1h，得到反应产物，在氮气保护下将反应产物成型，冷却至室温，得到复合骨移植材料162g。

将上述复合骨移植材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为90MPa，弯曲强度75MPa，弯曲模量5GPa；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为82℃，熔点为201℃。通过在800℃、6h灼烧，残余量羟基磷灰石为55.1g，占复合材料的3％。

该复合材料中聚合物为PA6，活性差，加入羟基磷灰石后其强度与模量与人体密质骨不匹配。

对比例2纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料的制备

取ε-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g放入250mL三颈瓶中，并加入50mL蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2h后加入钙磷陶瓷47g，继续220℃反应2h，可根据实际反应情况延长或缩短反应时间，即得无机物含量30％的氨基酸聚合物陶瓷复合材料。

将上述氨基酸聚合物陶瓷复合材料，粉碎成粒，粒度5～10目，通过哈克流变仪挤塑制得力学样条，其抗压强度为80MPa，弯曲强度65MPa，弯曲模量3GPa；利用DSC测定其玻璃化温度和熔点，其玻璃化温度为65℃，熔点为177℃。

虽然该材料含有多种氨基酸，但主链结构混乱，分子链间不能形成化学键连接，柔性太高、变形性太大，不适于承重骨修复。

本发明制备的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料，其热变形温度范围为50～120℃，熔点为160～220℃；弯曲强度为80～150MPa，弯曲模量为5～15GPa，压缩强度为100～180MPa，压缩模量为6～20GPa，其生物力学性能与人体骨组织接近。同时，其细胞毒性≤1级，无毒性、无刺激；具有良好的生物活性、生物相容性和生物安全性。

综上，本发明制备的具有仿生结构的温度与模量双控型纳米羟基磷灰石聚氨基酸复合骨移植材料：力学性能与人骨接近；具有可调控的变形温度和弹性模量；易于进行二次塑型，便于临床使用中根据患者需求即时调整材料形状，也可快速注塑成型；具有良好的生物活性、生物相容性和生物安全性；可根据不同的临床需求选择适宜的热变形温度和力学性能，临床上适用于骨修复重建的支撑以及一些复杂不规则创伤即时塑型的支撑修复。