一种培南中间体map的连续化制备方法
阅读说明：本技术 一种培南中间体map的连续化制备方法 (Continuous preparation method of penem intermediate MAP ) 是由 洪浩 詹姆斯·盖吉 陈朝勇 卢江平 蒋勇 陶建 罗勇 于 2019-10-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种培南中间体MAP的连续化制备方法。该连续化制备方法包括：步骤S1,在柱式连续反应器中,利用负载铑催化剂催化(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯发生合环反应形成第一中间体,其中,负载铑催化剂装载在柱式连续反应器中,负载铑催化剂具有如下结构式：<Image he="127" wi="700" file="DDA0002250801680000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>步骤S2,将第一中间体、氯磷酸二苯酯和二异丙基乙胺在第二连续反应器中进行酯化反应,得到包含培南中间体MAP的产物体系；以及步骤S3,对产物体系进行析晶处理,得到培南中间体MAP。柱式连续反应器和负载铑催化剂使得合环反应在较低的温度下高效进行,进而降低能耗。(The invention provides a continuous preparation method of intermediate MAP of penem. The continuous preparation method comprises the following steps: step S1, catalyzing (R) -4-nitrobenzyl-2-diazo-4- [ (2R,3S) -3- ((R) -1-hydroxyethyl) -azetidin-4-one-2-yl with a rhodium-loaded catalyst in a column type continuous reactor]-3 oxo-pentanoate undergoes a ring closing reaction to form a first intermediate, wherein the supported rhodium catalyst is loaded in the column type continuous reactor, and the supported rhodium catalyst has the following structural formula: step S2, carrying out esterification reaction on the first intermediate, diphenyl chlorophosphate and diisopropylethylamine in a second continuous reactor to obtain a product system containing a penem intermediate MAP; and step S3, carrying out crystallization treatment on the product system to obtain a penem intermediate MAP. Column continuous reactor and rhodium-loaded reactorThe catalyst enables the ring closing reaction to be carried out efficiently at a lower temperature, thereby reducing the energy consumption.)
技术领域
本发明涉及培南中间体的制备技术领域，具体而言，涉及一种培南中间体MAP的连续化制备方法。
背景技术
培南类抗生素，即碳青霉烯类抗生素，属于β-内酰胺类抗菌药物，它具有强效的抗菌活性，抗菌谱广。该品临床上适用于治疗敏感菌所致的下列中、重度感染：复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、复杂性***、急性盆腔感染、严重肠杆菌科细菌感染等，因此该药具有广阔的应用前景。
现今的工业放大生产技术，主要是使用批次化学技术生产(即间歇反应生产)，将溶剂、原料和铑催化剂依次投入反应釜中，升温进行合环反应，所得到的中间体经过降温后依次加入氯磷酸二苯酯，二异丙基乙胺，在低温下进行酯化反应。该体系再经过淬灭，析晶等后处理操作得到培南中间体MAP。申请公布号为CN108948086A的专利申请公开了一种连续化合成培南类抗生素母核MAP的工艺，其中采用甲基叔丁基甲酮为溶剂溶解(3S,4R)-3-[
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种培南中间体MAP的连续化制备方法，以解决现有技术中连续化制备培南中间体MAP的工艺能耗高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种培南中间体MAP的连续化制备方法，包括：步骤S1，在柱式连续反应器中，利用负载铑催化剂催化(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯发生合环反应形成第一中间体，其中，负载铑催化剂装载在柱式连续反应器中，负载铑催化剂具有如下结构式：
进一步地，上述柱式连续反应器包括反应柱，反应柱包括自下而上设置的：进料段，具有液体进口，且液体进口上方设置有液体分布装置；反应段，反应段与进料段通过多孔底板隔离，反应段内装填有惰性填料和负载铑催化剂且具有多个周向排布的第一隔板，各第一隔板沿竖直方向延伸将反应段的内腔分隔为多个第一反应室；出料段，出料段与反应段通过多孔顶板隔离，出料段具有液态产物出口和排气口。
进一步地，上述反应段的内腔中还设置有第二隔板，第二隔板为与反应柱同轴设置的筒状隔板，第二隔板将反应段的内腔分隔为内反应室和外反应室，第一隔板设置在外反应室中将外反应室分隔为多个第一反应室。
进一步地，上述结构式中，R1代表C1～C10的烷基，优选甲基、乙基、叔丁基、正己基或正庚基。
进一步地，上述步骤S1包括：将(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶解于第一有机溶剂中形成第一原料液，第一有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和甲基异丁基酮组成的组中的任意一种或多种；将第一原料液送入柱式连续反应器中，利用负载铑催化剂催化(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯在30～60℃下发生合环反应形成含有第一中间体的第一中间体系，优选第一原料液在柱式连续反应器中的保留时间为2～40min，优选为4～20min。
进一步地，上述步骤S2包括：将第二连续反应器预冷至-32～12℃；将第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液和二异丙基乙胺的溶液分别送入预冷的第二连续反应器中进行酯化反应得到包含培南中间体MAP的产物体系，其中，氯磷酸二苯酯的溶液中的溶剂和二异丙基乙胺的溶液中的溶剂各自独立地选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和甲基异丁基酮组成的组中的任意一种或多种，优选在进行步骤S2之前，将步骤S1所得到的第一中间体系收集至接收装置中并预冷至-12～25℃，收集装置连接柱式连续反应器和第二连续反应器。
进一步地，上述第二连续反应器为一级盘管连续反应器或多级盘管串联的连续反应器，反应物在第二连续反应器的保留时间为2～40min，优选为4～20min。
进一步地，上述步骤S3包括：将产物体系、淬灭剂和析晶液送入第三连续反应器中进行连续析晶，得到析晶体系，其中淬灭剂选自纯水、磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢钾缓冲溶液、磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钠缓冲溶液组成的组中的任意一种或多种，析晶液选自己烷、庚烷、辛烷、甲基环戊烷和石油醚组成的组中的任意一种或多种；将析晶体系进行固液分离，得到培南中间体MAP。
进一步地，上述第三连续反应器为一级盘管连续反应器或多级盘管串联的连续反应器。
进一步地，上述步骤S3包括：将产物体系送入淬灭剂中淬灭后再向产物体系中送入析晶液进行析晶，得到析晶体系，其中淬灭剂选自纯水、磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢钾缓冲溶液、磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钠缓冲溶液组成的组中的任意一种或多种，析晶液选自己烷、庚烷、辛烷、甲基环戊烷和石油醚组成的组中的任意一种或多种；将析晶体系进行固液分离，得到培南中间体MAP。
应用本发明的技术方案，本申请利用柱式连续反应器作为合环反应发生的场所，由于该合环反应在形成第一中间体的同时形成气态产物，气态产物在柱式连续反应器内上升过程中对负载铑催化剂形成扰动作用，进而有利于(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯((R)-4-nitrobenzyl 2-diazo-4-((2R,3S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoate)与催化剂的高效接触提高催化效果，而且本申请的负载铑催化剂以聚合物做载体因此具备较高的机械性能和催化活性，易于回收。在上述柱式连续反应器和负载铑催化剂的协同作用下，使得本申请的合环反应在较低的温度下即可高效进行，减小了合环反应和酯化反应的温差，从而减少了第一中间体降温所需冷源，进而降低了能耗，尤其适用于工业化应用。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的一种实施例采用的柱式连续反应器的结构示意图；
图2示出了图1所示的柱式连续反应器的反应柱的反应段横向剖面图；
图3示出了实施例18的产物MAP纯度和含量测试的HPLC谱图；
图4示出了实施例18的产物中α-异构体测试的HPLC谱图；
图5示出了实施例18的产物中MAP的IR谱图；
图6示出了实施例18的产物的热重分析谱图；
图7示出了实施例18的产物的XRD谱图；以及
图8示出了实施例18的产物中溶剂残留检测的GC谱图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
11、进料段；111、液体进口；12、反应段；121、惰性填料；122、第一隔板；123、第二隔板；13、出料段；131、液态产物出口；132、排气口；14、多孔底板；15、多孔顶板。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所述，现有技术的连续化制备培南中间体MAP的工艺，由于第一步合环反应的温度较高导致需要消耗大量冷源进行降温，导致能耗较高。为了解决该问题，本申请提供了一种培南中间体MAP的连续化制备方法。在一种典型的实施方式中，该连续化制备方法包括：步骤S1，在柱式连续反应器中，利用负载铑催化剂催化(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯发生合环反应形成第一中间体，其中，负载铑催化剂装载在柱式连续反应器中，负载铑催化剂具有如下结构式：
上述制备方法的合环反应和酯化反应的主要反应式如下：
本申请利用柱式连续反应器作为合环反应发生的场所，由于该合环反应在形成第一中间体的同时形成气态产物，气态产物在柱式连续反应器内上升过程中对负载铑催化剂形成扰动作用，进而有利于(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯((R)-4-nitrobenzyl 2-diazo-4-((2R,3S)-3-((R)-1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoate)与催化剂的高效接触提高催化效果，而且本申请的负载铑催化剂以聚合物做载体因此具备较高的机械性能和催化活性，易于回收。在上述柱式连续反应器和负载铑催化剂的协同作用下，使得本申请的合环反应在较低的温度下即可高效进行，减小了合环反应和酯化反应的温差，从而减少了第一中间体降温所需冷源，进而降低了能耗，尤其适用于工业化应用。
在本申请一种优选的实施例中，如图1和2所示，上述柱式连续反应器包括反应柱，反应柱包括自下而上设置的进料段11、反应段12和出料段13，进料段11具有液体进口111，且液体进口111上方设置有液体分布装置；反应段12与进料段11通过多孔底板14隔离，反应段12内装填有惰性填料121和负载铑催化剂且具有多个周向排布的第一隔板122，各第一隔板122沿竖直方向延伸将反应段12的内腔分隔为多个第一反应室；出料段13与反应段12通过多孔顶板15隔离，出料段13具有液态产物出口131和排气口132。
上述柱式连续反应器的反应柱可以实现连续进料、连续出料，进而实现连续反应；在液体进口111上方设置液体分布装置，使得反应物理以均匀方式进料；在反应段12设置的第一隔板122将反应腔分割为小容积的各反应室，反应室内设置有填料将反应时设置在其中的负载铑催化剂分散，并避免气体副产物的向上流动时带动负载铑催化剂向上堆积导致反应柱内压降过大的问题；当液体反应物料进入各反应室时，由于反应室的容积小因此反应产生的气态副产物不会过度集中对填料和负载铑催化剂造成过渡冲击形成大面积空穴，且填料的存在可以进一步防止负载铑催化剂由于上述冲击作用形成沟流和旁路，进而使得反应过程中液相和固相间传质均匀，气相在液相和固相中的流动也均匀，从而提高负载铑催化剂的催化效率，使得(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯在较低的温度下即可高效进行合环反应。
上述反应柱的进料段11、反应段12和出料段13可以在一体设置的反应柱中设置，也可以通过连接件将各段连接起来。且为了提高产能上述柱式连续反应器可以多级串联使用。
进一步地，优选如图2所示，上述反应段12的内腔中还设置有第二隔板123，第二隔板123为与反应柱同轴设置的筒状隔板，第二隔板123将反应段12的内腔分隔为内反应室和外反应室，第一隔板122设置在外反应室中将外反应室分隔为多个第一反应室。通过上述第二隔板123和第一隔板122进行组合，将反应段12的内腔进一步分隔，使得液相和固相间传质更均匀。优选地，上述第二隔板123为与反应段12的侧壁平行的筒状隔板。比如如图1所示，利用上述筒状的第二隔板123与第一隔板122进行组合，使所形成的第一反应室不具有死角，各反应室内的物料流动更顺畅，物相接触更均匀。
此外，优选上述内反应室的内径为反应段12内径的1/4～1/3。以使得内反应室和各第一反应室的容积相对均匀，各反应室内的反应相对较为同步。
为了使反应柱10各反应室内的压降维持稳定，优选上述反应段12采用DN10～DN800的管道，反应段12的长径比为0.05：1～50：1；优选为0.2:1～20:1。
优选地，上述结构式中，R1代表C1～C10的烷基，优选甲基、乙基、叔丁基、正己基或正庚基。以降低催化剂载体的合成难度。
本申请的负载铑催化剂可以采用现有技术中的负载铑催化剂或者采用现有技术的制备方法制备负载铑催化剂，比如采用专利号为201410459708.3中披露的负载铑催化剂或者采用其方法制备负载铑催化剂。
利用上述柱式连续反应器实现上述合环反应的方式有多种，优选上述步骤S1包括：将(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶解于第一有机溶剂中形成第一原料液，第一有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和甲基异丁基酮组成的组中的任意一种或多种。采用在10～40℃下搅拌的方式形成上述第一原料液。将第一原料液送入柱式连续反应器中，利用负载铑催化剂催化(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯在30～60℃下发生合环反应形成含有第一中间体的第一中间体系，优选第一原料液在柱式连续反应器中的保留时间为2～40min，优选为4～20min。将(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯事先配制成溶液，然后送入柱式连续反应器中，便于合环反应过程的控制。上述合环反应可以在30～60℃下发生，相对于现有技术的80～100℃大大降低；另外由于催化效率的改善，第一原料液在柱式连续反应器中的保留时间也可以相对缩短，比如在2～40min范围内，甚至缩短至4～20min范围内，都可得到较高的第一中间体收率。
优选上述第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯的含量为0.2～0.6mmol/mL。
在本申请另一种实施例中，由于酯化反应的温度较低，为了提高制备效率，优选上述步骤S2包括：将第二连续反应器预冷至-32～12℃；将第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液和二异丙基乙胺的溶液分别送入预冷的第二连续反应器中进行酯化反应得到包含培南中间体MAP的产物体系，其中，反应物在第二连续反应器的保留时间为2～40min，优选为4～20min，优选氯磷酸二苯酯的溶液中的溶剂和二异丙基乙胺的溶液中的溶剂各自独立地选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和甲基异丁基酮组成的组中的任意一种或多种。事先将第二连续反应器预冷至-32～12℃，从而使得物料进入第二连续反应器(PFR)内即可快速进入反应状态，进而提高了制备效率。
为了简化操作，优选上述氯磷酸二苯酯的溶液中的溶剂和二异丙基乙胺的溶液中的溶剂和溶解(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯的第一有机溶剂相同。优选上述氯磷酸二苯酯的溶液中氯磷酸二苯酯的含量为0.6～3.0mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液中二异丙基乙胺的含量为0.6～3.0mmol/mL。为了提高各物质的利用率，优选第一原料液、第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液和二异丙基乙胺的溶液的流量比为1：0.5～2.0：0.1～1.0：0.1～1.0。
上述第二连续反应器为一级盘管连续反应器或多级盘管串联的连续反应器。其中多级盘管串联的连续反应器可以提高生产效率。盘管连续反应器的使用时的上述酯化反应可适用温度范围更广、更容易控制，且保留时间也可以相对缩短至2～40min，甚至4～20min。
在进行步骤S2之前，可以将步骤S1所得到的第一中间体系收集到接收装置比如储罐或搪瓷釜中并预冷至-12～25℃(优选-10～10℃)，该收集装置连接柱式连续反应器和第二连续反应器，然后在收集到一定量之后再进行步骤S2的反应，以进一步保证工艺的连续性和稳定性。
本申请的步骤S3是为了将产物MAP析晶而分离，可用于本申请的析晶方式可以为连续析晶也可以为批次析晶，在一种实施例中，上述步骤S3包括：将产物体系、淬灭剂和析晶液送入第三连续反应器中进行连续析晶，得到析晶体系，其中淬灭剂选自纯水、磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢钾缓冲溶液、磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钠缓冲溶液组成的组中的任意一种或多种，析晶液选自己烷、庚烷、辛烷、甲基环戊烷和石油醚组成的组中的任意一种或多种；将析晶体系进行固液分离，得到培南中间体MAP。上述磷酸二氢钾缓冲溶液等缓冲液采用常规质量浓度比如2～10％。
采用连续析晶方式，可以提高生产效率。在步骤S3开始之初可以先将产物体系和淬灭剂送入第三连续反应器中进行淬灭然后再将析晶液送入，在正常运行时，三者同时送入，可以通过控制三者的送入速度来控制淬灭和析晶的效果和速率，比如第一原料液、控制产物体系、淬灭剂和析晶液的流量比为1：0.7～4.0：0.5～5.0：0.5～5.0。上述的第三连续反应器为一级盘管连续反应器或多级盘管串联的连续反应器。
在另一种实施例中，上述步骤S3包括：将产物体系送入淬灭剂中淬灭后再向产物体系中送入析晶液进行析晶，得到析晶体系，其中淬灭剂选自纯水、磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢钾缓冲溶液、磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钠缓冲溶液组成的组中的任意一种或多种，析晶液选自己烷、庚烷、辛烷、甲基环戊烷和石油醚组成的组中的任意一种或多种；将析晶体系进行固液分离，得到培南中间体MAP。采用批次析晶方式，按照上述先淬灭后析晶的方式有利于提高析晶的效率和产物纯度。
上述两种实施例中的固液分离方式可以为过滤、抽滤或离心，具体的操作条件可以参考现有技术在此不再赘述。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
(1)将(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯、氯磷酸二苯酯、二异丙基乙胺各自溶解于乙酸乙酯中，分别得到第一原料液、氯磷酸二苯酯的溶液、二异丙基乙胺的溶液；第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.2～0.6mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为0.6～3.0mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为0.6～3.0mmol/mL。
(2)将步骤(1)配制的第一原料液泵入图1和2所示的柱式连续反应器中反应，在柱式连续反应器的停留时间为2～40min，反应温度30～60℃，在负载型铑催化剂的催化下发生合环反应生成包含第一中间体的第一中间体系，第一中间体系流出柱式连续反应器进入接收装置，柱式连续反应器的内反应室的内径为反应段内径的1/4～1/3，反应段的长径比为0.05：1～50：1；优选为0.2:1～20:1。
(3)第一中间体系送入多级盘管式连续反应器中；同时，向多级盘管式连续反应器中送入步骤(1)配制的氯磷酸二苯酯的溶液和二异丙基乙胺的溶液，使第一中间体系、氯磷酸二苯酯溶液、二异丙基乙胺的溶液进入预冷至-32～12℃的多级盘管式连续反应器中发生酯化反应，各反应物在多级盘管式连续反应器中的停留时间为2～40min。
(4)连续析晶：流出多级盘管式连续反应器的产物体系被送入另一个多级管式连续反应器中，并向其中送入2～10％磷酸二氢钾缓冲溶液进行混合淬灭，然后送入庚烷进行连续析晶得到析晶体系，析晶体系流出该多级盘管式连续反应器之后经过离心分离最终得到产物培南中间体MAP((4R,5R,6S)-3-[(diphenoxyphosphinyl)oxy]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid(4-nitrophenyl)methyl ester)；
或者(4)批次析晶：流出多级盘管式连续反应器的产物体系进入提前配制好的2～10％磷酸二氢钾缓冲溶液中淬灭，再向其中加入庚烷进行析晶，得到析晶体系，该析晶体系经过离心分离，最终得到产物培南中间体MAP((4R,5R,6S)-3-[(diphenoxyphosphinyl)oxy]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid(4-nitrophenyl)methyl ester)；
上述第一原料液、第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液、二异丙基乙胺的溶液、产物体系、磷酸二氢钾缓冲溶液、庚烷单位时间内的流量比为1：0.5～2.0：0.1～1.0：0.1～1.0：0.7～4.0：0.5～5.0：0.5～5.0。
实施例1
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例2
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例3
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例4
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例5
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例6
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例7
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例8
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例9
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为即专利号为201410459708.3中的化合物61。步骤(1)的停留时间为10min，反应温度为40℃，柱式连续反应器的内反应室的内径为反应段内径的1/3，反应段的长径比为10：1。步骤(2)采用盘管连续反应器，控制停留时间为10min，反应温度为12℃。步骤(3)中磷酸二氢钾缓冲溶液的浓度为5％。第一原料液、第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液、二异丙基乙胺的溶液、产物体系、磷酸二氢钾缓冲溶液、庚烷单位时间内的流量比为1：1.0：0.3：0.3：1.6：2.5：3.0。
实施例10
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例11
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例12
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为即专利号为201410459708.3中的化合物61。步骤(1)的停留时间为10min，反应温度为40℃，柱式连续反应器的内反应室的内径为反应段内径的1/3，反应段的长径比为10：1。步骤(2)采用盘管连续反应器，控制停留时间为4min，反应温度为-5℃。步骤(3)中磷酸二氢钾缓冲溶液的浓度为5％。第一原料液、第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液、二异丙基乙胺的溶液、产物体系、磷酸二氢钾缓冲溶液、庚烷单位时间内的流量比为1：1.0：0.3：0.3：1.6：2.5：3.0。
实施例13
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.6mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为3.0mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为3.0mmol/mL，负载铑催化剂为
实施例14
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.2mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为0.6mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为0.6mmol/mL，负载铑催化剂为
实施例15
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL，负载铑催化剂为即专利号为201410459708.3中的化合物64。步骤(1)的停留时间为10min，反应温度为40℃，柱式连续反应器的内反应室的内径为反应段内径的1/3，反应段的长径比为10：1。步骤(2)采用盘管连续反应器，控制停留时间为10min，反应温度为-5℃。步骤(3)中磷酸二氢钾缓冲溶液的浓度为5％。第一原料液、第一中间体系、氯磷酸二苯酯的溶液、二异丙基乙胺的溶液、产物体系、磷酸二氢钾缓冲溶液、庚烷单位时间内的流量比为1：1.0：0.3：0.3：1.6：2.5：3.0。
实施例16
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.5mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为2.5mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为2.5mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例17
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.4mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为1.0mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为1.0mmol/mL。负载铑催化剂为
实施例18
采用上述流程制备培南中间体MAP，其中，步骤(1)中，第一原料液中(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯溶液的含量为0.45mmol/mL；氯磷酸二苯酯的溶液浓度为1.1mmol/mL；二异丙基乙胺的溶液浓度为1.1mmol/mL。负载铑催化剂为
对上述各实施例的产物进行了鉴定，确定得到了目标产物MAP，并且其收率记录在表4中。对各实施例所得产物进行HPLC检测以测定纯度和异构体，对产物进行红外测试以鉴定其结构，进行热重分析以进一步对产物纯度进行分析，进行X射线衍射分析以对其晶体结构进行确认，进行GC测试以对产物中残留溶剂进行分析，其中实施例18的纯度和异构体HPLC测试结果见图3和图4、红外测试测试结果见图5、热重分析结果TG和DTG曲线见图6、XRD谱图见图7、GC谱图见图8，其中，图3对应的数据说明见表1。
表1
图4对应的数据说明见表2。
表2
图8对应的数据说明见表3。
表3
根据图6的测试结果可以看出，加热至150℃时，失重0.011mg，失重率为0.059％。
表4
收率(％)
收率(％)
实施例1
87
实施例10
87
实施例2
85
实施例11
85
实施例3
88
实施例12
86
实施例4
86
实施例13
89
实施例5
87
实施例14
87
实施例6
83
实施例15
85
实施例7
85
实施例16
86
实施例8
88
实施例17
81
实施例9
85
实施例18
87
根据上述各实施例的结果可以看出，由于采用了本申请的柱式反应器以及负载铑催化剂，使得第一步的合环反应在较低的温度下(30～60℃)下进行也可以保证最终产物MAP的高收率。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请利用柱式连续反应器作为合环反应发生的场所，由于该合环反应在形成第一中间体的同时形成气态产物，气态产物在柱式连续反应器内上升过程中对负载铑催化剂形成扰动作用，进而有利于(R)-4-硝基苄基-2-重氮-4-[(2R,3S)-3-((R)-1-羟乙基)-氮杂环丁-4-酮-2-基]-3氧代戊酸酯与催化剂的高效接触提高催化效果，而且本申请的负载铑催化剂以聚合物做载体因此具备较高的机械性能和催化活性，易于回收。在上述柱式连续反应器和负载铑催化剂的协同作用下，使得本申请的合环反应在较低的温度下即可高效进行，减小了合环反应和酯化反应的温差，从而减少了第一中间体降温所需冷源，进而降低了能耗，尤其适用于工业化应用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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