阅读说明：本技术 用于抗微生物应用的可降解的咪唑鎓低聚物和聚合物 (Degradable imidazolium oligomers and polymers for antimicrobial applications ) 是由 张玉根 袁媛 林淑文 于 2018-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(I)的咪唑鎓低聚物以及式(II)的咪唑鎓低聚物或聚合物,其中各个基团如说明书中所定义。本发明还涉及用于制备它们的方法、包含式(I)和式(II)的这些低聚物和/或聚合物的抗微生物组合物、抗微生物凝胶,以及这些低聚物和/或聚合物在治疗微生物感染或疾病中的用途。<Image he="355" wi="700" file="DDA0002337533830000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to imidazolium oligomers of formula (I) as well as imidazolium oligomers or polymers of formula (II), wherein the individual groups are as defined in the description. The invention also relates to processes for their preparation, antimicrobial compositions comprising these oligomers and/or polymers of formula (I) and formula (II), antimicrobial gels, and the use of these oligomers and/or polymers in the treatment of microbial infections or diseases.)

具体实施方式

进一步更详细地描述本发明的非限制性实施例，这些实施例不应以任何方式被解释为限制本发明的范围。

所使用的缩写的列表

ACN：乙腈

AcOEt：乙酸乙酯

AcOH：乙酸

NH₄Cl：氯化铵

AUC：曲线下面积

盐水：饱和NaCl水溶液

bs：宽范围信号(宽峰)¹H NMR

cat：催化剂

Cs₂CO₃：碳酸铯

CH₂Cl₂或DCM：亚甲基氯或二氯甲烷

DBU：1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯

DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺

去离子水：去离子水

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DMSO-d₆：全氘代二甲基亚砜

***(Ether)：二***(diethylether)

EtOH：乙醇

HPLC：高压液相色谱

IPA：异丙醇(2-丙醇)

KOH：氢氧化钾

L：升

LiAlH₄：氢化铝锂

LC-MS：液相色谱-质谱

Me：甲基

MeOH：甲醇

m.p.：熔点

MS：质谱

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

Et₃N：三乙胺

Na₂CO₃：碳酸钠

NaHCO₃：碳酸氢钠

NaH：氢化钠

NaOH：氢氧化钠

Na2SO4：硫酸钠

NIS：N-碘代琥珀酰亚胺

NMM：N-甲基吗啉

NMR：核磁共振

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

Rt：室温

TBAF：碘化四丁基铵

TEA：三乙胺

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱

TMS：三甲基甲硅烷基

SOCl₂：亚硫酰氯

材料和方法

所有无水溶剂均购自Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis,MO,U.S.A.)，无需进一步纯化即可使用。除非下文另有说明时，所有其他试剂均按原样使用。

使用Merck 60 F-254硅胶板进行分析型薄层色谱法(TLC)，并通过紫外光(254nm)观察和/或在用20％KMnO₄ w/v的H₂O溶液染色后对板加热。在Merck(Burlington，MA，美国)的Kieselgel 60(0.040-0.063mm)上进行快速柱色谱法。

在Bruker AV-400(400MHz)光谱仪上记录¹H和¹³C核磁共振(NMR)光谱。化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的形式报告，其中四甲基硅烷的残留溶剂峰在0.00ppm处用作内标。¹HNMR数据按以下顺序报告：化学位移，多重性(br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰和m＝多峰)，偶合常数(J，Hz)，积分和归属。在Bruker MicroTOF-Q系统上记录高分辨率质谱(HRMS)。将样品以20μL·分钟^-1直接注入腔室。通常的仪器参数：毛细管电压，4kV；雾化器，0.4巴；干气，在120℃，2L·分钟^-1；m/z范围40-3000。

实施例1-抗微生物研究

最小抑制浓度

金黄色葡萄球菌(ATCC 6538，革兰氏阳性)、大肠杆菌(ATCC 8739，革兰氏阴性)、铜绿假单胞菌(革兰氏阴性)和白色念珠菌(ATCC 10231，真菌)被用作代表微生物来挑战咪唑鎓盐的抗微生物功能。实验前，所有细菌和真菌均冷冻保存在-80℃，并在37℃的MuellerHinton Broth(MHB)中生长过夜。真菌在酵母菌霉菌(YM)肉汤中于22℃生长过夜。使这些培养物的子样品再生长3小时，并稀释以在600nm提供光密度值0.07，对应于细菌3×10⁸CFUmL^-1和真菌10⁶CFU mL^-1(McFarland标准1；已通过平板计数确认)。

将低聚物以4mg mL^-1的浓度溶于MHB或YM肉汤中，并通过微量稀释测定确定最小抑制浓度(MIC)。将细菌溶液(100μL，3×10⁸CFU mL^-1)与100μL的低聚物溶液(通常在从4mgmL^-1到2μg mL^-1的范围内，连续2倍稀释)混合在96孔板的每个孔中。以300rpm的恒定振荡速度在37℃将板孵育24小时。针对白色念珠菌的MIC测量与细菌相似，不同之处在于真菌溶液在YM中为10⁶CFU mL^-1和在室温孵育平板。

最小抑制浓度取为用酶标仪上观察不到微生物生长的抗微生物低聚物的浓度。仅含有微生物细胞的PBS溶液用作阴性对照。该测定以四个重复进行并且实验重复至少两次。

耐药性研究

该方法从Yang及其共同作者的方法[K.Fukushima,S.Liu,H.Wu,A.C.Engler,D.J.Coady,H.Maune,J.Pitera,A.Nelson,N.Wiradharma,S.Venkataraman,Y.Huang,W.Fan,J.Y.Ying,Y.Y.Yang,J.L.Hedrick.Nature Comm,2013,4:2861]经修改而改编得来。通过用可降解的低聚物反复处理金黄色葡萄球菌来诱导药物耐药性。首先，使用肉汤微稀释法确定了测试低聚物针对金黄色葡萄球菌的MIC。然后，通过将细菌悬浮液转移到在亚MIC(那一代的MIC的1/2)的低聚物生长起始连续传代，并进行另一MIC测定。在24小时的孵育时间后，再次转移在测试化合物/抗生素的亚MIC下生长的细胞并测定MIC。测试了16代的金黄色葡萄球菌的MIC。

通过记录针对第一代的MIC归一化的MIC变化来评估金黄色葡萄球菌的耐药性。常规抗生素万古霉素用作对照。

时间杀灭动力学

用4MIC浓度的低聚物处理微生物，并以不同的间隔从每个孔中取出样品。取出100μL细胞悬液，通过用生长培养基进行一系列10倍稀释来拯救。对于铺板，将100μL的稀释样品涂布在生长培养基琼脂平板上，并在37℃过夜孵育后对菌落计数。

监测降解过程中抗菌活性的变化

降解过程中抗微生物活性的变化可通过测量该过程中的MIC来监测。将可降解的低聚物溶解在Sorenson's磷酸盐缓冲液(pH 6.0、7.0、8.0、100mM)、tris缓冲液(pH 8.0，100mM)和盐溶液中。储备溶液为4mg/ml。将该溶液储存在25℃，并以不同的间隔测量针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC。

孔扩散测定

将可降解的低聚物以0.5％w/v的浓度溶解在乙醇和甘油中。将琼脂平板接种细菌，并切开6毫米的孔，向其中加入20μL溶液。将板在37℃孵育24小时，并使用一对游标卡尺测量抑制区域。

溶血

用PBS缓冲液稀释新鲜的大鼠红细胞(RBC)以提供RBC储备悬浮液(4体积％血细胞)。将RBC悬浮液的100μL等分试样添加到包含100μL各种浓度(在从4mg mL^-1到2μg mL^-1的范围内，在PBS中连续两倍稀释)的低聚物溶液的96孔板中。在37℃孵育1小时后，将每个孔的内容物移液到微量离心管中，并以2000rpm离心5分钟。将上清液的等分试样(100μL)转移至新的96孔板中。通过使用酶标仪(TECAN)测量100μL上清液的OD576来确定溶血活性随血红蛋白释放的变化。仅包含PBS的对照溶液用作0％溶血的参照。用0.5％Triton-X裂解的红细胞的吸光度视为100％溶血。数据表示为4次重复的平均值和S.D.，并且将测试重复两次。

实施例2-可降解咪唑鎓低聚物

抗微生物特性的评价

评价了新型咪唑鎓低聚物、聚合物及其降解产物针对四种不同且临床上重要的微生物的抗微生物活性：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌。还通过测量由低聚物及其降解产物引起的溶血程度评估了这些化合物的毒性。所有四种低聚物的最小抑菌浓度(MIC)值展现于表1中。所有四种化合物针对这些微生物大体上是有活性的。在四种低聚物中，IBN-CC8展示了最低MIC值，与原始IBN-C8低聚物相近或略高(取决于微生物菌株)。有趣的是，IBN-CC8的碳酸酯低聚物也显示出低毒性，HC₁₀大于2000μg/ml。相比之下，IBN-CC8的降解产物(F1-CH₂OH)针对这些微生物基本上没有活性，并且在所测量的最高浓度(2000μg/ml)不诱导溶血。所有这些结果表明，具有碳酸酯连接的IBN-CC8是最有前景的可降解抗微生物化合物。

表1.可降解低聚物及其降解产物的最小抑菌浓度(MIC)。

咪唑鎓低聚物IBN-CC8、IBN-EC8和IBN-C8对大肠杆菌的时间杀灭研究如图1A和图1B所示。大体上，新的碳酸酯和酯连接的咪唑鎓低聚物显示出与第一代化合物IBN-C8相当的快速杀灭特性。对于所有三种化合物观察到在62μg/ml的浓度在两分钟内的杀死率均超过99％。如扫描电子显微镜(SEM)图像所示，在暴露于IBN-CC8、IBN-EC8或IBN-HC8仅两分钟后，细菌细胞壁被破坏并随后溶解(图2)。

降解曲线

从理论上讲，碳酸酯、酯、脲和半缩醛胺接头具有不同的降解途径、产物和条件，可能的降解产物列于方案1中。

方案1：各种咪唑鎓低聚物的可能的降解产物

使用NMR分析研究了每个接头在不同条件下的降解曲线。发现脲和半缩醛胺低聚物IBN-UC8和IBN-HC8在环境条件下在pH 6-8缓冲溶液中不会显著降解。碳酸酯连接的低聚物(IBN-CC8)在这些条件下降解，并且发现降解速率对pH敏感：在pH 8，IBN-CC8在Sorenson's磷酸盐缓冲液(100mM)中的半衰期为约18天、在pH 7为90天、在pH 6>90天(图3A)。另外，当缓冲液浓度降低时，降解速率降低(图3B)。本质上，IBN-CC8在温和的酸性条件下是稳定的，而在中性和碱性条件下降解。该特性是理想的，因为细菌感染通常会导致感染部位的pH值降低至6及以下。碳酸酯连接的材料会在细菌感染区域保持活性，而只在没有细菌感染时会逐渐降解。这种材料特别适合海洋农业，因为它会在数周内降解(海水的pH值约为8)，从而确保在采用其用于除菌后，没有微生物保留在海洋生态系统中。相似地，具有酯连接的低聚物IBN-EC8在pH 8的Sorenson's磷酸盐缓冲液中降解，半衰期为17天。但是，该化合物在中性和酸性条件下更稳定(图4)。

在降解过程中，预期活性低聚物向活性较低的降解产物的转化以MIC值的变化反映。为了确定是否确实如此，将IBN-CC8溶解在缓冲溶液中，并在不同时间点监测其针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC值(图5)。在tris缓冲液(pH 8)中的IBN-CC8样品针对大肠杆菌的抗微生物活性显示出最快的衰减，MIC从第0天的8μg/ml增加到第3天的32μg/ml，最终在第21天达到250μg/ml。另一方面，在同一缓冲液中的IBN-CC8针对金黄色葡萄球菌的MIC在9天之内变成4倍，从8μg/ml增加到32μg/ml，此后保持35天以上不变(图5A)。在盐溶液(0.85％NaCl)中的IBN-CC8样品针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗微生物活性(图5B)。

在Sorenson's磷酸盐缓冲液(pH 8)中，IBN-CC8针对大肠杆菌的MIC从第0天的32μg/ml翻倍到30天后的64μg/ml(图5C)。在pH 7，IBN-CC8针对大肠杆菌的MIC在32天后从16μg/ml增加到32μg/ml，并在第130天再次增加到64μg/ml。进一步在pH 6，IBN-CC8针对大肠杆菌的MIC保持16μg/ml，持续110天，此后又翻倍至32μg/ml。当在磷酸盐缓冲液(pH 6、7、8)中针对金黄色葡萄球菌进行测试时，对于IBN-CC8的MIC值观察到相似趋势(图5D)。总体而言，这些MIC变化与IBN-CC8在不同pH缓冲溶液中的降解曲线非常吻合(图5)。

药物耐药性发展研究

通过对在亚MIC水平的每种低聚物下的金黄色葡萄球菌连续传代研究了细菌细胞多次暴露于低聚物IBN-CC8、IBN-EC8、IBN-HC8和IBN-UC8以及万古霉素后产生耐药性的可能性。在每次传代后测量MIC值。如图8所示，万古霉素的MIC值在第5次传代时增加，而到第16次传代时，万古霉素的MIC值增加了三倍。相比之下，IBN-CC8、IBN-EC8和IBN-UC8的MIC值经全部16次传代均保持不变。但是，在第8次传代时观察到IBN-HC8的MIC升高。这些结果表明，与万古霉素相比，细菌对碳酸酯、酯和脲连接的抗微生物咪唑鎓低聚物产生耐药性的倾向更低。

凝胶形成

根据先前报道的主链咪唑鎓低聚物，如本文所定义的这些新的咪唑鎓低聚物也在醇中形成凝胶(图9至图13，表2)。

表2.可降解低聚物在醇中的临界胶凝浓度(wt％)

在醇溶剂中的抗菌活性

通过孔扩散测定评价了可降解的咪唑鎓低聚物IBN-HC8、IBN-EC8和IBN-CC8在皮肤消毒常用的醇溶剂中的相容性。在乙醇中浓度为0.5％w/v时，IBN-HC8和IBN-EC8针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌所引发的抑制区域比单独的乙醇的抑制区域更大，且能匹敌与乙醇针对铜绿假单胞菌的抑制区域(图14A)。IBN-CC8在乙醇中针对所测试的所有三种细菌的抗菌活性均超过了商用的基于乙醇的Hygin-X抗菌洗手液，后者使用葡萄糖酸氯己定(0.5％w/v)作为活性成分。

某些皮肤消毒剂产品中包含甘油以防止皮肤干燥，但据报道甘油会降低基于醇的手部消毒剂的功效。当以0.5％w/v的甘油溶液形式使用时，IBN-HC8和IBN-EC8针对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌显示出与它们的乙醇溶液相当的功效(图14B)，尽管甘油自身的抗菌活性与乙醇相比较低。IBN-CC8当溶解在甘油中时显示出与溶解在乙醇中时相比略微降低的抗细菌活性。

实施例3—可降解的咪唑鎓聚合物

抗微生物特性的评价

对四种微生物进行测试时，具有碳酸酯连接的全部五种聚合物均表现出高的抗微生物活性，而它们的降解产物却是无活性的(表3和图15)。在五种聚合物中，IBN-CP1-5、IBN-CP3表现出最好的性能。与不可降解的咪唑鎓聚合物PIM-45相比，IBN-CP3具有低的针对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌MIC值，但针对白色念珠菌的MIC值较高。IBN-CP3也显示出低毒性，甚至在2000μg/ml的高浓度，溶血非常少，并且其降解产物(F-diol3)针对这些微生物未示出任何活性。用氯化物代替溴化物作为抗衡阴离子的IBN-CP3-Cl由碳酸酯接头和邻二甲苯二氯化物制得。与IBN-CP3相比，IBN-CP3-Cl针对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和铜绿假单胞菌和真菌白色念珠菌展示了提高的活性。制备了各种大小的聚合物以研究链长度对MIC值的影响，结果总结在表4至表6中。

表3.咪唑鎓聚合物和降解产物的最低抑菌浓度(MIC)

N.D.＝未测定到

对两种最有效的咪唑鎓聚合物IBN-CP3和IBN-CP3-Cl进行了针对大肠杆菌的时间杀灭研究。两种聚合物即使在4μg/ml的低浓度都显示出快速的杀灭特性(图16)。在10分钟内观察到99.9％以上的杀灭，1小时后观察到超过99.999％以上的杀灭。

表4.具有不同链长度的IBN-CP1的最低抑菌浓度(MIC)

^a聚合物用^b丙酮/***(1:1)或^cTHF/***(1:1)沉淀并洗涤；碳酸酯接头：反式-1,4,-二溴丁烯的摩尔比＝5:4。N.D.＝未确定。

表5.具有不同链长度的IBN-CP3的最小抑制浓度(MIC)

N.D.＝未确定。

表6.具有不同链长度的IBN-CP3-Cl的最小抑制浓度(MIC)

N.D.＝未确定；^aNim平均聚合物链长度，以咪唑(鎓)为单位计；^bMEK＝甲基乙基酮。

降解曲线

还发现具有碳酸酯连接的咪唑鎓聚合物在中性和碱性条件下降解。在pH 8，IBN-CP1中50％的碳酸酯连接在17天内降解(图17A)。与IBN-CP1的降解速度相比，IBN-CP3的降解速度明显更慢(图17B)，这可能是由于前者的疏水链结构较多。在本研究的条件下，具有半缩醛胺接头的IBN-HP的聚咪唑鎓是稳定的。

在降解过程中，预期活性聚合物向活性较低的降解产物的转化以MIC值的变化反映。为了确定是否确实如此，将IBN-CP1和IBN-CP3溶解在缓冲溶液中，并在不同时间点监测其针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC值(图19A至图19D)。聚合物样品在给定时间点的相对活性表示为其在第0天的MIC比测量点的MIC的分数。

在Sorenson's磷酸盐缓冲液(pH 8)中，IBN-CP1针对金黄色葡萄球菌的活性在14天后减半，在第28天再次减半(图19B)。到第42天，降解的样品的活性刚刚超过原始聚合物的10％。当IBN-CP3处于类似条件下时，其活性在21天后减半，在第48天再次减半(图19D)。到第90天时，降解的样品的活性小于原始聚合物的10％。对于储存在海水(pH 8)中的样品，观察到了相似的抗微生物活性趋势。两种聚合物在pH 6-7条件下均显示出较高的稳定性，到监测期结束时仍保留其原始活性的至少一半。总体而言，这些MIC变化与IBN-CP1和IBN-CP3在不同pH缓冲溶液中的降解曲线非常吻合(图17)。图18显示了IBN-CP3-Cl(4mg/ml)在Sorenson's磷酸盐缓冲液(pH 6、7、8；100mM)中的降解曲线。

药物耐药性发展研究

使用对于低聚物相同的程序评价细菌针对碳酸酯聚合物IBN-CP1和IBN-CP3发展耐药性的可能性。采用氟喹诺酮类抗生素诺氟沙星作为对照。如图20所示，诺氟沙星的MIC值在第5代增加，且到第15代，诺氟沙星对金黄色葡萄球菌的MIC值是其原始值的120倍以上。相反，IBN-CP1和IBN-CP3的MIC值在全部15代中保持不变。此外，在含有浓度为2、8、16和100μg/ml降解产物F-二醇1或F-二醇3的培养基中生长的金黄色葡萄球菌在一个月的过程内没有发展针对聚合物IBN-CP1或IBN-CP3的耐药性。

实施例4-凝胶的表征

凝胶的制备

通过将咪唑鎓低聚物直接称入4ml玻璃小瓶中，并随后加入已知重量或体积的溶剂来制备凝胶。对包含咪唑鎓和溶剂的小瓶加热或超声处理，以辅助溶解过程。将小瓶在环境条件下放置过夜。凝胶状态通过试管稳定倒置法(stable-to-inversion-of-a-test-tube method)进行评价。临界胶凝浓度(CGC)定义为胶凝剂产生稳定凝胶的最低浓度。

凝胶的流变学表征

用配备有直径为8mm的板-板几何形状的控制应变流变仪(ARES G2，U.S.A.)进行流变学测量。通过在25℃使1.0mm间隙的板之间的凝胶平衡来进行测量。以10rad/s的角频率进行应变振幅扫描。在每个点测量剪切储能模量(G’)和损耗模量(G”)。

分别以2％和5％的应变幅度对在醇中的IBN-CC8(4.0wt％)和IBN-HC8(2.0wt％)进行频率扫描以确保粘弹性的线性。检验了动态储能模量(G’)和损耗模量(G”)随频率从0.1rad/s到100rad/s的变化。另外，还检验了凝胶的粘度随剪切速率从0.1/s至50/s的变化。

为了测试凝胶的热稳定性，分别以2％应变和5％应变进行了对在醇中的IBN-CC8(4.0wt％)和IBN-HC8(2.0wt％)随温度升高的储能模量和损耗模量的测量。加热速率为2℃/min。

凝胶和细菌的SEM观察结果

使用场发射SEM(JEOL JSM-7400F)在5keV的加速电压操作，观察了有机凝胶微结构的形貌。通过超临界干燥对凝胶进行干燥，并在成像前将其储存在无水条件下的手套箱或干燥器中。

收集在无或有4MIC的低聚物的MHB中生长2分钟的细菌细胞(3×10⁸CFU/mL)，并以5000rpm离心5分钟。用PBS缓冲液洗涤沉淀物两次。然后将样品用戊二醛(2.5％)固定2小时，然后用DI水洗涤。使用一系列乙醇/水溶液(35％、50％、75％、90％、95％和100％)进行样品脱水。将脱水的样品固定在铜带上。干燥2天后，将样品进一步用铂涂覆，以便于用JEOLJSM-7400F(日本)场发射扫描电子显微镜在5keV的加速电压成像。

统计分析

数据表示为平均值±平均值的标准偏差(S.D.由误差条指示)。学生t检验用于确定各组之间的显著性。P≤0.05的差异被认为是统计学显著的。

实施例5

结构设计

设计新型咪唑鎓抗微生物材料的概念是以保持咪唑鎓聚合物和低聚物的优异杀菌性能的方式引入可降解的接头。为了实现该目标，关键的疏水性接头被可降解的官能团取代，同时保留了咪唑鎓主链。在咪唑鎓低聚物系列中，中央邻二甲苯接头被碳酸酯、半缩醛胺、酯或脲接头取代(方案2a)。在咪唑鎓聚合物系列中，丁烯基或二甲苯基(xyl-)接头之一被碳酸酯或半缩醛胺接头取代(方案2b)。通过这些结构修饰，合成了具有可降解接头的各种新型的咪唑鎓低聚物和聚合物。

方案2.可降解的咪唑鎓低聚物(a)和聚合物(b)的结构设计。

材料合成

新的咪唑鎓低聚物的合成始于含有可能的可降解接头的二咪唑单元的合成(方案3，化合物3、7、9和14)(方案3)。

方案3.可降解的二咪唑接头和片段的合成方案。

然后通过二咪唑与片段16的反应制备最终的低聚物(方案4)，得到咪唑鎓低聚物IBN-CC8、IBN-EC8、IBN-UC8和IBN-HC8。通过二溴化物与二咪唑3或14的缩合合成新的咪唑鎓聚合物，得到聚合物IBN-CP1-3和IBN-HP(方案5)。详细的合成程序和表征如本文所描述的。

方案4.可降解的咪唑鎓低聚物的合成方案

方案5.可降解的带有碳酸酯接头的咪唑鎓聚合物的合成方案。

可降解接头的合成

[4-(1H-咪唑-1-基)甲基苯基]甲醇(2)。在配合有滴液漏斗和回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中装入咪唑(871mg，12.8mmol)和粉末状KOH(1.16g，16.6mmol)。将乙腈(70mL)加入到烧瓶中，并将混合物在室温搅拌1小时。然后在滴液漏斗中充入苄基氯1(2.00g，12.8mmol)在乙腈(57ml)中的溶液，将其滴加到搅拌中的混合物中。完全加入后，将反应混合物在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将所得固体溶于氯仿(20mL)中，并用水(20mL)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以获得为黄色油的苄醇2(2.31g，12.3mmol，96％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,1H,ImH),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.08(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),6.97(t,J＝1.0Hz,1H,ImH),6.85(d,J＝1.0Hz,1H,ImH),5.04(s,1H,NCH₂),4.66(s,1H,OCH₂)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ141.4,137.4,135.3,129.7,127.5,119.3,64.6,50.6。

碳酸双[4-(1H-咪唑-1-基)甲基苄基]酯(3)。向0℃的苄醇2(1.20g，6.35mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中以一份添加1,1'-羰基二咪唑(CDI，1.03g，6.35mmol)。搅拌溶液并在2小时内温热至室温。同时，将苄醇2(1.20g，6.35mmol)在无水THF(20ml)中的第二溶液冷却至0℃。将NaH(在矿物油中的60％分散体，254mg，6.35mmol)加入第二溶液中，并将混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃将氨基甲酸苄酯溶液缓慢加入去质子化的苄醇溶液中，并在1小时内将所得混合物加热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层，并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(在CHCl₃中的1％MeOH)纯化得到的粗物质，得到灰白色固体状的碳酸酯3(1.90g，4.72mmol，74％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(s,2H,ImH),7.36(d,J＝8.0Hz,4H,PhH),7.14(d,J＝8.0Hz,4H,PhH),7.09(s,2H,ImH),6.89(s,2H,ImH),5.15(s,4H,OCH₂),5.12(s,4H,NCH₂)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ154.9,137.4,136.6,135.2,129.9,128.9,127.5,119.3,69.2,50.4。

[2-(1H-咪唑-1-基)甲基苯基]甲醇(2a)。在配合有滴液漏斗和回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中装入咪唑(722mg,10.6mmol)和粉末状KOH(774mg,13.8mmol)。将乙腈(46ml)加入到烧瓶中，并将混合物在室温搅拌1小时。然后在滴液漏斗中充入苄基氯1a(1.75g,10.6mmol)在乙腈(23ml)中的溶液，将其滴加到搅拌中的混合物中。完全加入后，将反应混合物在回流下搅拌48小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将所得固体溶于氯仿(50ml)中，并用水(50ml)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥。所得的粗材料通过柱色谱法纯化(CH₂Cl₂中的5％MeOH)以获得为无色油的苄醇2(1.01g,5.37mmol,51％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝7.5Hz,1H,PhH),7.38(s,1H,ImH),7.35-7.26(m,3H,PhH),7.01(d,J＝7.5Hz,1H,PhH),6.98(s,1H,ImH),6.87(s,1H,ImH),5.25(s,1H,NCH₂),4.63(s,1H,OCH₂)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ138.8,137.4,134.3,129.1,128.9,128.7,128.6,128.4,119.5,62.7,48.1。

碳酸双[2-(1H-咪唑-1-基)甲基苄基]酯(3a)。向1,1'-羰基二咪唑(CDI，539mg，3.33mmol)在无水THF(2ml)中的溶液中加入苄醇2a(250mg，1.33mmol)在无水THF(4ml)中的溶液。将该溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物溶于THF(13mL)。向该溶液中加入苄醇2a(250mg，1.33mmol)和Cs₂CO₃(867mg，2.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。得到的粗物质通过柱色谱法(在CH₂Cl₂中的5％MeOH)纯化，得到呈粘性黄色油的碳酸酯3a(220mg，0.547mmol，41％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(s,2H,ImH),7.44-7.41(m,2H,PhH),7.39-7.34(m,4H,PhH),7.07(s,2H,ImH),7.04-7.01(m,2H,PhH),6.87(s,2H,ImH),5.23(s,4H,OCH₂),5.14(s,4H,NCH₂)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ154.5,137.5,135.1,132.5,130.8,129.9,129.8,128.72,128.70,119.3,67.3,48.0。

4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苄腈(5)。在配合有回流冷凝器的2颈圆底***烧瓶中，加入苄基溴4(3.00g，15.3mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入咪唑(3.10g，45.9mmol)，然后加入固体K₂CO₃(10.6g，76.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温并通过脱脂棉过滤。浓缩滤液，并将所得固体重新溶解在二氯甲烷(50mL)中。有机溶液用饱和碳酸钠溶液(2×30ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色粉末状的苄腈5(2.01g，11.0mmol，72％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),7.57(s,1H,ImH),7.22(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),7.14(s,1H,ImH),6.91(s,1H,ImH),5.21(s,2H,NCH₂)；¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ141.6,137.6,132.9,130.5,127.6,119.3,118.3,112.4,50.2。

4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸(6)。将苄腈5(100mg，0.546mmol)溶于37％浓盐酸(1.5mL)中，并在回流下搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，然后减压浓缩，获得为白色固体的羧酸6(130mg，0.546mmol，quant.)。¹H NMR(400MHz,d₄-MeOD)δ7.86(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),7.78(s,1H,ImH),7.32(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),7.14(s,1H,ImH),7.01(s,1H,ImH),5.31(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₄-MeOD)δ171.8,142.3,138.8,134.7,129.5,129.3,128.5,121.0,51.1。

4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苄酯(7)。向羧酸6(193mg，0.808mmol)和DMAP(85mg，0.699mmol)在无水THF(35ml)中的溶液中加入苄醇2(101mg，0.538mmol)和DCC(111mg，0.538mmol)在无水THF(35ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌12小时，然后通过脱脂棉过滤。浓缩滤液，并将所得固体溶于乙酸乙酯(10mL)中，并用饱和NaHCO₃水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。得到的粗物质通过柱色谱法(在CHCl₃中的0→5％MeOH)纯化，得到为白色固体的酯7(94mg，0.252mmol，47％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.55(s,1H,ImH),7.54(s,1H,ImH),7.42(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.20-7.16(m,4H,PhH),7.10(s,1H,ImH),7.08(s,1H,ImH),6.89(s,2H,ImH),5.34(s,2H,OCH₂),5.18(s,2H,NCH₂),5.12(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.7,141.5,137.5,137.4,136.3,136.0,130.4,130.0,129.9,129.8,128.8,127.5,127.1,119.3,66.3,50.4,50.3。

4-(1H-咪唑-1-基)甲基苯基甲胺(8)。向配合有滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入固体LiAlH₄(1.70g，43.9mmol)，然后加入无水THF(12毫升)。将悬浮液在温和回流下加热。然后在滴液漏斗中充入苯甲腈5(2.01g，11.0mmol)在无水THF(35ml)中的溶液，在1小时内将其滴加到回流的混合物中。将所得的粘稠棕色浆液在回流下搅拌16小时，然后冷却至0℃，并小心地用水(10mL)淬灭，直到其形成粘稠的白色浆液。用3M NaOH水溶液将浆液的pH调节至12，并将得到的混合物通过

过滤，用二氯甲烷冲洗

收集滤液中的有机层，并将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到为黄色油的苄胺8(1.81g，9.67mmol，88％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(s,1H,ImH),7.31(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.13(d,J＝8.0Hz,2H,PhH),7.08(s,1H,ImH),6.90(s,1H,ImH),5.11(s,2H,NCH₂),3.87(s,2H,CH₂NH₂)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.4,137.4,134.6,129.8,127.7,127.6,119.2,50.6,46.0。

1,3-双[4-(1H-咪唑-1-基)甲基苄基]脲(9)。将苄胺8(1.80g，9.82mmol)和1,1-羰基二咪唑(CDI，1.17g，5.93mmol)在无水甲苯(21mL)中的溶液在70℃搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并浓缩。将得到的固体溶解在二氯甲烷(50mL)中，并用饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)洗涤。将水层用DCM(2×10mL)萃取，并将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。得到的粗物质通过柱色谱法(在二氯甲烷中的6→10％MeOH)纯化，得到为白色固体的脲9(662mg，1.65mmol，34％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,2H,ImH),7.17(d,J＝8.0Hz,4H,PhH),7.00(d,J＝8.0Hz,4H,PhH),6.98(s,2H,ImH),6.84(s,2H,ImH),6.01(t,J＝5.5Hz,2H,NH),5.01(s,4H,NCH₂),4.27(d,J＝5.5Hz,4H,CH₂NH)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.7,140.1,137.2,134.8,129.4,127.8,127.5,119.4,50.5,43.6。

4-(1H-咪唑-1-基)甲基苯酚(11)。苄醇10[J.McNulty,D.McLeod；TetrahedronLett.2013,54,6303-6306.](1.92g，15.5mmol)和咪唑(3.17g，46.5mmol)混合在通过针头通风的小瓶中，并在160℃加热30分钟以上。将热的混合物倒入沸水(100mL)中，并将热的悬浮液通过布氏漏斗过滤。将残余物用热水(2×10ml)冲洗，并真空(50℃，10mbar)干燥，以获得为白色粉末的苯酚11(1.92g，11.0mmol，71％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.50(br s,1H,OH),7.69(s,1H,ImH),7.13(t,J＝1.0Hz,1H,ImH),7.10(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),6.87(t,J＝1.0Hz,1h,ImH),6.72(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),5.03(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ157.0,137.1,129.1,128.6,128.0,119.3,115.3,49.1。

发现光谱数据与McNulty及其同事[J.McNulty,D.McLeod；TetrahedronLett.2013,54,6303-6306.]报道的一致。

1-(氯甲基)-1H-咪唑(13)。向1H-咪唑-1-甲醇12[A.M.Deberardinis,M.Turlington,J.Ko,L.Sole,L Pu；J.Org.Chem.2010,75,2836-2850.]在无水二噁烷(16ml)中的溶液(80％w/w，1.00g，8.15mmol)中加入SOCl₂(1.8ml，24.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩以得到作为灰白色糖浆的氯化物13(1.79g)。通过¹HNMR光谱法(d6-DMSO)对粗物质的分析显示，氯化物13(69％w/w)以其HCl盐与咪唑盐酸盐一起以3：2的比例存在。

1-[4-(1H-咪唑-1-基)甲氧基苄基]-1H-咪唑(14)。向氯化物13(69％w/w，1.35g，6.09mmol)在EtOH(12ml)中的溶液中加入苯酚11(1.06g，6.09mmol)和KOH沉淀(1.03g，18.3mmol)。将该溶液在回流下搅拌16小时，然后冷却至室温，并通过脱脂棉过滤。浓缩滤液，并将得到的固体重新溶解在二氯甲烷(10ml)中。有机溶液用水(10mL)洗涤，然后用1MNaOH水溶液(3×10ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，获得为黄色油的半缩醛胺14(616mg，2.42mmol，40％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.87(s,1H,ImH),7.73(s,1H,ImH),7.34(t,J＝1.5Hz,1H,ImH),7.23(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),7.16(t,J＝1.5Hz,1H,ImH),7.04(d,J＝8.5Hz,2H,PhH),6.92(t,J＝1.0Hz,1H,ImH),6.88(t,J＝1.0Hz,1H,ImH),5.98(s,2H,OCH₂),5.11(s,2H,NCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ155.4,138.3,137.3,131.6,129.2,129.0,128.7,119.9,119.5,116.1,72.9,48.9。

实施例6

咪唑鎓低聚物的合成

合成咪唑鎓低聚物的通用程序

将接头(1.0当量)和双咪唑鎓盐(2.4当量)溶解在无水DMF(0.02M)中，并在室温搅拌24至48小时。将反应混合物在真空中浓缩至约5-10ml，并用丙酮沉淀产物。在离心机(5000rpm)中将固体在

管中离心，并轻轻倒出上清液。通过先将固体先溶解在最少量的甲醇中并然后用丙酮沉淀(总体积为40-50ml)，再洗涤两次。将所得固体在真空烘箱(50℃，10mbar)中干燥16小时，获得为白色粉末的咪唑鎓低聚物。

如果在对化合物的NMR光谱分析中检测到DMF，可以将其与甲苯共沸除去。这是通过首先将粉末溶解在最少量的甲醇中，加入3-4倍体积的甲苯并真空除去溶剂实现的。重复两次此步骤通常足以去除样品中的痕量DMF以便于生物学测试。

15[S.N.Riduan,Y.Yuan,F.Zhou,J.Leong,H.Su,Y.Zhang；Small,2016,12,1928-1934](2.63g,6.23mmol)(2.63g，6.23mmol)在DMF(62ml)中的溶液被滴加到1,4-二溴-对二甲苯(16.4g，62.3mmol)的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩，并将产物用***沉淀。将固体在

管中于离心机(5000rpm)中离心，并轻轻倒出上清液。固体先用***再用丙酮洗涤。将所得固体在真空烘箱(50℃，10mbar)中干燥16小时，获得为白色固体的双咪唑鎓盐16(2.88g，4.44mmol，71％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.49(s,1H,ImH),9.39(s,1H,ImH),7.86-7.82(m,4H,ImH),7.51-7.40(m,8H,PhH),5.45(s,6H,PhH),4.71(s,2H,CH₂Br),4.17(t,J＝7.4Hz,2H,CH₂N),1.80-1.76(m,2H,NCH₂CH₂),1.31-1.15(m,10H,C₅H₁₀),0.85(t,J＝6.5Hz,6H,2 x CH₃)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ138.7,136.4,136.2,135.5,1353,134.9,129.9,129.1,128.9,128.7,123.0,122.9,122.6,51.6,51.5,5 1.4,49.0,31.2,29.3,28.5,28.3,25.5,22.1,14.0。

通过浓缩合并的***洗涤液回收未反应的1,4-二溴-对二甲苯(ca 8当量)。

IBN-碳酸酯-C8(IBN-CC8)通过通用程序从碳酸酯接头3制备，并分离为白色粉末(438mg，0.244mmol，47％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.56-9.54(m,4H,ImH),9.42(s,2H,ImH),7.86-7.84(m,12H,ImH),7.51-7.43(m,24H,PhH),5.47(s,20H,10 x NCH₂),5.16(s,4H,2 x OCH₂),4.17(t,J＝7.0Hz,4H,2 x NCH₂CH₂),1.80-1.77(m,4H,2 x NCH₂CH₂),1.24-1.23(m,20H,2 x C₅H₁₀),0.85(t,J＝6.5Hz,6H,2 x CH₃)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ154.4,136.4,136.2,136.1,135.6,135.4,135.4,135.3,135.0,129.1,129.0,128.8,128.7,123.0,122.9,122.6,68.7,51.7,51.6,51.5,49.0,31.2,29.3,28.5,28.4,25.6,22.1,14.0；HRMS(ESI+)对于C₈₃H₁₀₀Br₄N₁₂O₃[M–2Br]²⁺计算为816.2361；实测为816.1995。

IBN-酯-C8(IBN-EC8)通过通用程序由酯接头7制备，并分离为白色粉末(102mg，0.060mmol，34％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.56-9.42(m,6H,ImH),8.05-8.02(m,2H,PhH),7.90-7.80(m,12H,ImH),7.61-7.37(m,20H,PhH),5.58-5.36(m,22H,OCH₂+10 xNCH₂),4.18(t,J＝7.0Hz,4H,2 x NCH₂CH₂),1.82-1.75(m,4H,2 x NCH₂CH₂),1.31-1.17(m,20H,2 x C₅H₁₀),0.85(t,J＝6.5Hz,6H,2 x CH₃)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ165.2,140.1,136.7,136.4,136.2,135.5,135.4,135.3,129.9,129.1,129.0,128.7,128.5,122.9,122.6,65.9,51.6,51.4,49.0,31.2,29.3,28.5,28.3,25.5,22.1,14.0；HRMS(ESI⁺)对于C₈₂H₉₈Br₄N₁₂O₂[M–2Br]²⁺计算为801.2309；实测为801.1903。

IBN-脲-C8(IBN-UC8)通过通用程序由脲接头9制备，并分离为白色粉末(745mg，0.416mmol，75％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.57-9.38(m,6H,ImH),7.86-7.82(m,12H,ImH),7.51-7.21(m,24H,PhH),6.65-6.57(m,2H,2 x NH),5.49-5.26(m,20H,10 x NCH₂),4.23-4.16(m,8H,2 x NHCH₂+2 x NCH₂CH₂),1.82-1.76(m,4H,2 x NCH₂CH₂),1.31-1.78(m,20H,2 x C₅H₁₀),0.85(t,J＝6.5Hz,6H,2 x CH₃)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ158.1,141.8,136.4,136.3,135.5,135.3,133.0,129.1,129.0,128.5,128.5,127.6,127.6,127.5,127.4,122.9,122.9,122.6,51.9,51.6,51.4,49.0,42.3,31.2,29.3,28.5,28.3,25.5,22.1,14.0；HRMS(ESI⁺)对于C₈₃H₁₀₂Br₄N₁₄O[M–2Br]²⁺计算为815.2521；实测为815.2153。

IBN-半缩醛胺-C8(IBN-HC8)通过通用程序由半缩醛胺接头14制备，并分离为白色粉末(625mg，0.427mmol，50％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.74-9.35(m,6H,ImH),8.00-7.77(m,12H,ImH),7.52-7.45(m,18H,PhH),7.19-7.12(m,2H,PhH),6.26(s,2H,OCH₂N),5.51-5.36(m,18H,NCH₂),4.16(t,J＝7.0Hz,4H,2 x NCH₂CH₂),1.81-1.74(m,4H,2 xNCH₂CH₂),1.31-1.16(m,20H,2 x C₅H₁₀),0.84(t,J＝6.5Hz,6H,2 x CH₃)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ155.6,136.5,136.3,135.6,135.5,135.5,135.4,135.4,130.7,130.4,129.2,129.2,129.1,123.0,122.6,116.5,116.4,75.2,51.8,51.7,51.5,51.4,49.1,31.2,29.4,28.6,28.4,25.6,22.2,14.1。

实施例7

咪唑鎓聚合物的合成

合成咪唑鎓聚合物的通用程序

将接头(1.0当量)和丁烯基或二溴二甲苯(1.0当量)溶解在20ml小瓶中的溶剂(0.2M)中，该小瓶用PTFE压接盖密封。将该溶液在室温搅拌30分钟至48小时，或伴随在预热的

加热器中加热。将反应混合物转移至15ml

管中，溶于最小体积的甲醇中，然后用***沉淀，形成乳白色悬浮液。在离心机中离心固体(7000rpm，3分钟)，并轻轻倒出上清液。再次洗涤固体，并将所得固体在真空烘箱(50℃，10mbar)中干燥16小时以获得为白色固体的咪唑鎓聚合物。在如下的每个聚合物中提供为平均数的n整数值。

IBN-碳酸酯-聚合物1(IBN-CP1)通过通用程序从碳酸酯接头3(200mg,0.50mmol)和反式-1,4-二溴丁烯(106mg,0.50mmol)在DMF(2.5ml)中在室温经48h制备，并作为白色可破碎的泡沫状物被分离(144mg,47％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.48(br s,2H,ImH),7.88-7.82(m,4H,ImH),7.50-7.43(m,8H,2 x PhH),6.06(br s,2H,2 x CH),5.49(br s,4H,2 x NCH₂),5.16(br s,4H,2 x OCH₂),4.91(br s,4H,2 x CHCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ154.4,136.4,136.0,129.3,128.8,128.7,123.0,122.7,68.7,51.6,49.8。n＝11。

IBN-碳酸酯-聚合物2(IBN-CP2)通过通用程序从碳酸酯接头3(100mg,0.25mmol)和α,α’-二溴对二甲苯(66mg,0.50mmol)在THF(1.2ml)中在65℃经1小时制备，并作为白色固体被分离(93mg,56％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.55(br s,2H,ImH),7.88-7.83(m,4H,ImH),7.54-7.36(m,12H,3 x p-PhH),5.51-5.42(m,8H,4 x NCH₂),5.20-5.13(m,4H,2 xOCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ154.8,136.9,136.5,135.8,135.4,129.5,129.2,129.1,123.4,123.3,69.07,52.1,52.0。n＝6。

IBN-碳酸酯-聚合物3(IBN-CP3)通过通用程序从碳酸酯接头3(100mg,0.25mmol)和α,α’-二溴对二甲苯(66mg,0.50mmol)在THF(1.2ml)中在65℃经1小时制备，并作为白色固体被分离(131mg,79％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.50-9.38(m,2H,ImH),7.87-7.78(m,4H,ImH),7.52-7.42(m,8H,2 x p-PhH),7.38-7.26(m,4H,o-PhH),5.68-5.61(m,4H,2 xNCH₂),5.49-5.44(m,4H,2 x NCH₂),5.21-5.13(m,4H,2 x OCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ154.4,136.7,136.1,135.0,133.0,129.8,128.8,128.6,127.7,123.2,122.9,68.7,51.7,49.2。n＝5。

IBN-碳酸酯-聚合物3Cl(IBN-CP3-Cl)通过通用程序从碳酸酯接头3(100mg,0.25mmol)和α,α’-二氯邻二甲苯(44mg,0.25mmol)在MeCN(1.2ml)中在70℃经12小时制备，并作为淡黄色泡沫状物被分离(146mg,quant.)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.82-9.46(m,2H,ImH),7.94-7.69(m,4H,ImH),7.55-7.27(m,12H,2 x p-PhH+o-PhH),5.81-5.64(m,4H,2x NCH₂),5.57-5.42(m,4H,2 x NCH₂),5.23-5.14(m,3.2H,2 x OCH₂),4.51(s,0.8H,HOCH₂)。n＝5。

IBN-碳酸酯-聚合物4(IBN-CP4)通过通用程序从碳酸酯接头3a(90mg,0.22mmol)和反式-1,4-二溴丁烯(48mg,0.22mmol)在THF(1.1ml)中在65℃经1小时制备，并且作为白色易碎泡沫状物被分离(105mg,76％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.43-9.27(m,2H,ImH),7.86-7.76(m,4H,ImH),7.52-7.41(m,6H,PhH),7.29-7.23(m,2H,PhH),6.04-6.03(m,2H,2x CH),5.63-5.54(m,4H,2 x NCH₂),5.35-5.32(m,4H,2 x OCH₂),4.88-4.80(br s,4H,2 xCHCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ153.9,136.8,133.6,130.6,130.3,130.0,129.6,129.3,129.1,129.0,128.1,122.9,67.0,49.7,49.0。n＝5。

IBN-碳酸酯-聚合物5(IBN-CP5)通过通用程序从碳酸酯接头3a(90mg,0.22mmol)和α,α’-二溴邻二甲苯(59mg,0.22mmol)在THF(1.1ml)中在65℃经1小时制备，并且作为白色固体被分离(110mg,74％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.49-9.33(m,2H,ImH),7.87-7.81(m,4H,ImH),7.54-7.41(m,8H,PhH),7.28-7.22(m,4H,PhH),5.69-5.57(m,8H,4 x NCH₂),5.36-5.27(m,4H,2 x OCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ154.0,137.2,133.5,133.0,130.6,130.3,130.0,129.6,129.4,129.1,128.8,123.3,123.1,67.0,49.3,49.2。n＝5。

IBN-半缩醛胺-聚合物(IBN-HP)通过通用程序从半缩醛胺接头14(220mg,0.87mmol)和反式-1,4-二溴丁烯(185mg,0.87mmol)在DMF(4ml)在室温经48小时制备并作为白色易碎泡沫状物被分离(201mg,50％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ9.70(br s,1H,ImH),9.52(br s,1H,ImH),8.07(br s,1H,ImH),7.90-7.82(m,3H,ImH),7.54-7.52(m,2H,PhH),7.22-7.20(m,2H,PhH),6.31(s,2H,OCH₂),6.07(br s,2H,2 x CH),5.55(br s,2H,NCH₂),4.98-4.93(m,4H,2 x CHCH₂)；¹³C NMR(101MHz,d₆-DMSO)δ155.5,137.3,136.2,130.6,129.5,129.4,129.3,123.1,122.9,122.6,122.5,116.3,74.9,51.2,49.9,49.7。n＝6。

实施例8

通过¹H NMR光谱学计算聚合物长度

基于对纯化聚合物的¹H NMR光谱学分析，发现化合物IBN-CP1，IBN-CP2和IBN-CP3具有咪唑末端基团。以每条链的咪唑和咪唑鎓单元数目为单位的平均聚合物长度是基于咪唑鎓(δ9.3–9.6ppm)与咪唑(δ6.9或7.2ppm)的积分值之比率(参见图21和下面的数学公式)计算的。如上所示，对于聚合物长度分析，IBN-CP3是在THF中在65℃制备的样品(表5，条目3)，其中该聚合物长度为平均聚合物链长度。

通过¹H NMR光谱学测量低聚物和聚合物的降解

在去离子水中以100mM的浓度制备Sorenso's磷酸盐缓冲液(pH 6.0、7.0、8.0)、tris缓冲液(pH 6.0、7.0、8.0)和柠檬酸钠-柠檬酸缓冲液(pH 3.0、4.0、5.0)以及浓度为10mM的Tris缓冲溶液。将缓冲液的储备溶液分为1ml份，将它们冷冻干燥并溶于1ml D₂O中。将4mg咪唑鎓低聚物或聚合物样品溶解在氘化缓冲液中，并注意确保化合物完全溶解。将该溶液于NMR管中储存在25℃，并在特定时间点获得¹H NMR光谱。发现128次扫描足以获得良好的信噪比。

碳酸酯连接的化合物和酯连接的化合物的降解通过降解产物中与碳酸酯或酯官能团相邻的亚甲基质子信号的消失和/或与羟基基团相邻的亚甲基质子的信号的出现来观察。

工业实用性

如上所定义的低聚物或聚合物可以是抗微生物组合物。如上所定义的低聚物或聚合物可存在于其中它们有能力抑制微生物活性的多种应用中。所述低聚物或聚合物还可用于治疗微生物感染或疾病。如上文所定义的低聚物或聚合物可存在于其中它们有能力抑制微生物活性或治疗微生物感染或疾病的多种应用中，所述治疗包括对受试对象施用如上定义的抗微生物组合物或将所述抗微生物组合物应用在表面上。如上所定义的低聚物或聚合物的用途可以是制造用于治疗微生物感染或疾病的药物。所述微生物感染或疾病是由选自由金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、肺炎克雷伯菌、新型隐球菌和白色念珠菌组成的组的微生物引起的。可以使微生物与确定浓度的抗微生物组合物接触，并且可将微生物活性降低至1％或更低。式(I)的低聚物也可以用作抗微生物凝胶。

如上定义的新的咪唑鎓化合物可以保留前一代材料对宽范围微生物的优异的抗微生物活性，并且会具有重要的降解和非耐药性。具有碳酸酯键的咪唑鎓聚合物和低聚物也可能表现出最佳性能。如上定义的新的咪唑鎓化合物在不同条件下将具有可调节的降解曲线，它们将在农业和环境消毒中具有广泛的应用。

可以将抗微生物组合物添加到家用产品、食品防腐剂或可以在各种环境中使用的消毒剂中，赋予衣服、家用产品、地板、物体表面等的抗微生物特性，或可用于常规医疗应用中以对表面(例如病床，手术室等)进行灭菌或消毒。

明显地，在阅读前述公开内容之后，本发明的各种其他修改和调整对于本领域技术人员将是显而易见的，而不脱离本发明的精神和范围，并且意图所有这些修改和调整都落在所附权利要求书的范围内。