一种唑来膦酸中间体化合物
阅读说明：本技术 一种唑来膦酸中间体化合物 (Zoledronic acid intermediate compound ) 是由 翟立海 杨宇 谢印杰 徐杰 于 2019-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种唑来膦酸中间体化合物。本发明以2,2-双取代乙酸酯和咪唑为起始原料,经过取代反应、水解反应合成2,2-咪唑乙酸盐酸盐中间体,该方法原料简单易得,反应条件温和,操作过程简便,经济环保；利用该中间体化合物制备的唑来膦酸收率可达到85.27％,且无双膦酸杂质,纯度高达99.8％以上。(The invention belongs to the technical field of medicine synthesis, and particularly relates to a zoledronic acid intermediate compound. The 2, 2-disubstituted acetate and imidazole are used as initial raw materials, and the intermediate of 2, 2-imidazole acetate is synthesized through substitution reaction and hydrolysis reaction, so that the method has the advantages of simple and easily obtained raw materials, mild reaction conditions, simple and convenient operation process, economy and environmental protection; the yield of the zoledronic acid prepared by the intermediate compound can reach 85.27%, no diphosphonic acid impurity exists, and the purity is as high as more than 99.8%.)
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种唑来膦酸中间体化合物。
背景技术
唑来膦酸(Zoledronic Acid)，化学名称为1-羟基-2-((1-咪唑基)-亚乙基)-1,1-双膦酸，是瑞士Novartis公司开发的异环型第三代双膦酸类药物，2000年首次以商品名Zometa在加拿大获准上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准。唑来膦酸可用于治疗由恶性肿瘤引起的高钙血症(HCM)及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，对恶性肿瘤所致HCM、晚期肿瘤转移和变形性骨炎有治疗作用，可降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，并有望用于骨质疏松症的治疗，其作用机制是抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。与其他同类药物相比，唑来膦酸具有疗效好、安全性高、给药方便、用药剂量小等优点，是目前FDA批准的唯一的治疗实体瘤骨转移的双膦酸盐药物。其化学结构式如下所示：
根据已报道的专利文献信息，唑来膦酸的合成工艺中采用最多的中间体为咪唑乙酸，US2010130746A1、US4939130A、US5510517A、WO2005063717、WO03093282、WO2006134603等以咪唑和卤代乙酸酯为原料，反应后水解得到咪唑乙酸，再同三氯化磷/三氯氧磷和磷酸/亚磷酸反应，水解后获得唑来膦酸，该方法会产生双膦酸盐杂质(式V)，影响产品纯度，且使用了对人体及环境污染较大的氯苯作为溶剂；中国专利申请CN1693308A中以咪唑和卤代乙腈作为原料，卤代乙腈有毒，在反应过程中有可能产生毒性较大的腈化物，对生产人员的保护和三废处理均有较高要求。
文献J.Chem.Soc.,1932,1806-1812以氯乙酸酯和氨基乙缩醛为起始原料，经过多步合成制备了咪唑乙酸盐酸盐，与三氯化磷及磷酸反应后，水解后获得产物唑来膦酸。该方法原料来源困难、反应操作繁琐，工业化实施基础较低。
WO2005066188Al以咪唑、氯乙酰氯和苯甲醇为原料，合成了苄基-1-咪唑乙酸酯，脱苄基化后得咪唑乙酸，再同三氯化磷和磷酸反应，水解后得唑来膦酸。该方法合成周期较长，仅第一步反应就至少需要13h，工业生产价值仍然有待提高。
文献Eur.J.Inorg.Chem.,1960,93:2804-2809以1-(三甲基硅烷)咪唑为起始原料合成咪唑乙酸盐酸盐，其中咪唑乙酸的收率为63％，但因原料1-(三甲基硅烷)咪唑和氯乙酸三甲硅烷酯成本较高，难以实现工业化生产；文献Chem.Pharm.Bull.,1983,31(4):1213-1221以乙酰咪唑为原料合成咪唑乙酸盐酸盐，收率仅为16.5％，而且乙酰咪唑价格昂贵，同样无工业化生产价值；文献《唑来膦酸钠的合成工艺改进》(化学试剂，2009,31(5)，383-385)中以离子液体为反应介质，虽然得到的唑来膦酸收率较高，但是离子液体的制备方法复杂，不适合大规模生产。
因此，为唑来膦酸合成探究一条操作简便、经济环保、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前唑来膦酸合成工艺中存在环保性低、反应周期长及含有双膦酸盐杂质等问题，本发明提供了一种唑来膦酸中间体化合物Ⅰ，并提供了该化合物的制备方法；该方法原料简单易得，反应条件温和，操作过程简便；利用该化合物制备唑来膦酸具有较高的纯度、收率，且不含双膦酸盐杂质。
一种如式Ⅰ所示的唑来膦酸中间体化合物：
一种式Ⅰ所示的唑来膦酸中间体化合物的制备方法，以SM-1与SM-2反应，得SM-3，水解、成盐后得唑来膦酸中间体化合物Ⅰ，反应式如下：
其中，X，Y分别独立地选自Cl、Br或I；R为C1-5烷烃基。
一种唑来膦酸中间体化合物Ⅰ的制备方法，具体包括以下步骤：
1)在含有碱的非质子溶剂中，化合物SM-1、化合物SM-2在催化剂的作用下进行回流反应，反应完毕，得化合物SM-3；
2)化合物SM-3和浓盐酸进行回流反应，水解、成盐反应完毕，得化合物I。
优选的，一种唑来膦酸中间体化合物Ⅰ的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将化合物SM-1、碱、催化剂依次加入至非质子溶剂中，加热，搅拌，回流，同时滴加化合物SM-2，反应完毕，得油状液体化合物SM-3；
2)向化合物SM-3中加入浓盐酸，加热，搅拌，回流，反应完毕，旋干，打浆洗涤，干燥，得白色固体化合物I。
优选的，步骤1)中所述非质子溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
优选的，步骤1)中所述化合物SM-1、化合物SM-2、催化剂的投料摩尔比为1:0.2～0.4:0.002～0.005，其中特别优选1:0.35:0.003。
优选的，步骤1)中所述化合物SM-1与碱的投料摩尔比为1:1～4。
优选的，步骤1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、氢化钠中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选的，步骤1)中所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、碘、碘化钾中的一种，其中特别优选碘。
在一种优选方案中，步骤1)中后处理步骤为反应完毕后，过滤，滤饼用乙腈打浆洗涤，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇，搅拌，过滤，旋干，得油状液体化合物SM-3。
优选的，步骤2)中所述化合物SM-3和浓盐酸的质量体积比为1：1～3，g/ml，其中特别优选1：2，g/ml。
优选的，步骤2)中所述打浆洗涤所用溶剂为无水乙醇。
所述唑来膦酸中间体化合物Ⅰ用于制备唑来膦酸的用途。
一种唑来膦酸中间体化合物Ⅰ用于制备唑来膦酸的方法，以唑来膦酸中间体化合物Ⅰ与磷酸、三氯化磷进行控温反应，反应完毕后水解，得唑来膦酸，其合成路线如下：
所述唑来膦酸中间体化合物Ⅰ用于制备唑来膦酸的方法，具体包括如下步骤：将化合物I加入反应溶剂中，完全溶解后加入磷酸，加热，保温，滴加三氯化磷，控温反应，反应结束后加入盐酸溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，析晶，抽滤，干燥，得唑来膦酸。
优选的，所述化合物I、三氯化磷和磷酸的投料摩尔比为1:3～5:3-5，其中特别优选1:4:4。
优选的，所述保温及控温反应温度为70～100℃。
优选的，所述反应溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、三氟乙酸中的一种或其组合，其中特别优选甲苯。
优选的，所述磷酸为85％磷酸。
优选的，所述析晶方法为向浓缩液中加入析晶溶剂，搅拌析晶。
优选的，所述析晶溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、水中的一种，其中特别优选乙醇。
在一种优选方案中，唑来膦酸的精制步骤为将上述步骤所得唑来膦酸加入纯化水中，升温至回流，唑来膦酸完全溶解后加入活性炭脱色，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，干燥，得唑来膦酸。
优选的，所述脱色时间为20～40min。
化合物I结构确认：
单晶衍射检测：
本发明化合物I所用X-射线单晶衍射测试仪器及测试条件为：理学XtaLABSynergy X-射线单晶衍射仪；光源铜靶，温度293K，电压50kv，电流1mA，采用Cu-Kα靶射线扫描进行数据收集，收集方法为正交法。单晶分子立体结构见图1，晶体学数据见表1。
表1化合物I的晶体学数据
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、本发明提供了一种新的唑来膦酸中间体化合物，该化合物合成简便易控，避免使用卤代乙腈，经济环保，提高了操作的安全性。
2、本发明突破以往报道的限制，以2,2-双咪唑基乙酸盐酸盐为中间体制备唑来膦酸，收率可达到85.27％，纯度高达99.8％以上，且无双膦酸盐杂质。
附图说明
图1：化合物I 2,2-双咪唑基乙酸盐酸盐的ORTEP图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(276.43g，2mol)、四丁基溴化铵(0.97g，0.003mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸乙酯(54.95g，0.35mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得72.45g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率93.98％；
将浓盐酸(215ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(72.45g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得73.11g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.21％；
将73.11g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入125.34g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加175.65g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得81.21g唑来膦酸，产率93.34％。
总产率85.27％，纯度99.93％，双磷酸盐杂质0％。
实施例2
将咪唑(68.00g，1mol)、三乙胺(101.12g，1mol)、碘(1.27g，0.005mol)依次加入1,4-二氧六环(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸乙酯(31.4g，0.2mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得39.83g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率90.42％；
将浓盐酸(80ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(39.83g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得39.92g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率96.55％；
将39.92g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml三氟乙酸中，完全溶解后加入85.55g85％磷酸，加热至70℃，保温，滴加71.93g PCl3，70℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml丙酮，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色20min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得43.23g唑来膦酸，产率91.00％。
总产率79.44％，纯度99.89％，双磷酸盐杂质0％。
实施例3
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钠(423.96，4mol)、十六烷基三甲基溴化铵(0.73g，0.002mol)依次加入二甲基亚砜(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸乙酯(62.80g，0.4mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得79.44g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率90.17％；
将浓盐酸(318ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(79.44g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得79.98g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率96.99％；
将79.98g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml 1,4-二氧六环中，完全溶解后加入102.80g 85％磷酸，加热至100℃，保温，滴加240.20g PCl3，100℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml甲醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色40min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得85.15g唑来膦酸，产率89.46％。
总产率78.24％，纯度99.87％，双磷酸盐杂质0％。
实施例4
将咪唑(68.00g，1mol)、氢化钠(24.00g，1mol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，0.003mol)依次加入1000ml二甲基甲酰胺中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸乙酯(47.10g，0.3mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得61.05g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率92.40％；
将浓盐酸(183ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(61.05g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得61.50g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.04％；
将61.50g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入131.79g 85％磷酸，加热至80℃，保温，滴加147.76g PCl3，80℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml纯化水，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得67.71g唑来膦酸，产率92.52％。
总产率82.96％，纯度99.91％，双磷酸盐杂质0％。
实施例5
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(276.43g，2mol)、四丁基溴化铵(0.97g，0.003mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸乙酯(23.55g，0.15mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得29.51g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率89.32％；
将浓盐酸(89ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(29.51g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得29.77g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.18％；
将29.77g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入25.52g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加35.76g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得31.44g唑来膦酸，产率88.74％。
总产率77.03％，纯度99.78％，双磷酸盐杂质0％。
实施例6
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(276.43g，2mol)、十二烷基二甲基苄基氯化铵(1.02g，0.003mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸乙酯(54.95g，0.35mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得68.89g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率89.37％；
将浓盐酸(207ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(68.89g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得69.41g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.06％；
将69.41g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入119.00g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加166.76g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得77.05g唑来膦酸，产率93.28％。
总产率80.91％，纯度99.81％，双磷酸盐杂质0％。
实施例7
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(276.43g，2mol)、四丁基溴化铵(0.97g，0.003mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二溴乙酸正丁酯(95.88g，0.35mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得79.33g化合物2，2-咪唑乙酸正丁酯，产率91.30％；
将浓盐酸(238ml)加入2，2-咪唑乙酸正丁酯(79.33g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，71.00g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.18％；
将71.00g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入121.72g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加170.58g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得78.82g唑来膦酸，产率93.29％。
总产率82.77％，纯度99.90％，双磷酸盐杂质0％。
实施例8
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(414.63g，3mol)、四丁基氯化铵(1.11g，0.004mol)依次加入1000ml四氢呋喃中，搅拌回流，同时滴加二溴乙酸乙酯(73.77g，0.3mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得60.69g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率91.85％；
将浓盐酸(151ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(60.69g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得60.97g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率96.77％；
将60.97g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml三氟乙酸中，完全溶解后加入78.39g85％磷酸，加热至95℃，保温，滴加109.86g PCl3，95℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得66.60g唑来膦酸，产率91.79％。
总产率81.59％，纯度99.89％，双磷酸盐杂质0％。
实施例9
将咪唑(68.00g，1mol)、三乙胺(101.19g，1mol)、碘化钾(0.332g，0.002mol)依次加入乙腈(500ml)和1,4-二氧六环(500ml)的混合溶液中，搅拌回流，同时滴加二碘乙酸乙酯(118.96g，0.35mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得70.40g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率91.32％；
将浓盐酸(211ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(70.40g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得70.36g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率96.28％；
将70.36g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入120.62g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加169.04g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml丙酮，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得77.17g唑来膦酸，产率92.16％。
总产率81.03％，纯度99.86％，双磷酸盐杂质0％。
实施例10
将咪唑(68.00g，1mol)、氢化钠(24g，1mol)、苄基三乙基氯化铵(1.14g，0.005mol)依次加入二甲基亚砜(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加2-溴-2-氯乙酸乙酯(60.43g，0.3mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入甲醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得59.18g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸乙酯，产率89.56％；
将浓盐酸(237ml)加入2，2-咪唑乙酸乙酯(59.18g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得59.52g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率96.88％；
将59.52g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml 1,4-二氧六环中，完全溶解后加入127.55g 85％磷酸，加热至100℃，保温，滴加178.75g PCl3，100℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml纯化水，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得63.68g唑来膦酸，产率89.90％。
总产率78.00％，纯度99.82％，双磷酸盐杂质0％。
实施例11
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钠(317.97g，3mol)、十六烷基三甲基溴化铵(0.73g，0.002mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸异丙酯(34.20g，0.2mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得42.60g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸异丙酯，产率90.93％；
将浓盐酸(128ml)加入2，2-咪唑乙酸异丙酯(42.60g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得40.39g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.14％；
将40.39g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml三氟乙酸中，完全溶解后加入69.24g85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加121.30g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml丙酮，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得42.82g唑来膦酸，产率89.09％。
总产率78.69％，纯度99.79％，双磷酸盐杂质0％。
实施例12
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(552.84g，4mol)、四丁基氯化铵(1.11g，0.004mol)依次加入1000ml四氢呋喃中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸甲酯(35.74g，0.25mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得47.44g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸甲酯，产率92.00％；
将浓盐酸(95ml)加入2，2-咪唑乙酸甲酯(47.44g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得50.57g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率96.16％；
将50.57g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入86.70g 85％磷酸，加热至95℃，保温，滴加121.50g PCl3，95℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得55.28g唑来膦酸，产率91.86％。
总产率81.27％，纯度99.90％，双磷酸盐杂质0％。
实施例13
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(276.43g，2mol)、四丁基溴化铵(0.97g，0.003mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸甲酯(50.04g，0.35mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得67.75g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸甲酯，产率93.85％；
将浓盐酸(204ml)加入2，2-咪唑乙酸甲酯(67.75g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得72.94g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.12％；
将72.94g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入125.05g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加175.24g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得81.04g唑来膦酸，产率93.36％。
总产率85.09％，纯度99.91％，双磷酸盐杂质0％。
实施例14
将咪唑(68.00g，1mol)、碳酸钾(276.43g，2mol)、四丁基溴化铵(0.32g，0.001mol)依次加入乙腈(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸甲酯(64.33g，0.45mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得81.18g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸甲酯，产率87.47％；
将浓盐酸(82ml)加入2，2-咪唑乙酸甲酯(81.18g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得85.01g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率94.46％；
将85.01g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入145.74g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加204.24g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得94.39g唑来膦酸，产率93.30％。
总收率77.09％，纯度99.80％，双磷酸盐杂质0％。
实施例15
将咪唑(68.00g，1mol)、三乙胺(101.19g，1mol)、四丁基溴化铵(0.97g，0.003mol)依次加入1,4-二氧六环(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二溴乙酸甲酯(69.56g，0.3mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得57.71g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸甲酯，产率93.27％；
将浓盐酸(175ml)加入2，2-咪唑乙酸甲酯(57.71g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得62.06g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率97.01％；
将62.06g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml 1,4-二氧六环中，完全溶解后加入132.99g 85％磷酸，加热至90℃，保温，滴加186.38g PCl3，90℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得66.32g唑来膦酸，产率89.80％。
总收率81.25％，纯度99.87％，双磷酸盐杂质0％。
实施例16
将咪唑(68.00g，1mol)、氢化钠(48.00g，2mol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，0.003mol)依次加入二甲基甲酰胺(1000ml)中，搅拌回流，同时滴加二氯乙酸戊酯(89.58g，0.45mol)，回流反应完毕，过滤，滤饼用乙腈(300ml×3)打浆洗涤，合并有机相，减压旋蒸除去溶剂，然后加入无水乙醇(2000ml)，搅拌，过滤，旋干，得105.67g油状液体化合物2，2-咪唑乙酸戊酯，产率89.54％；
将浓盐酸(530ml)加入2，2-咪唑乙酸戊酯(105.67g)中，搅拌回流，反应完毕，旋干，然后加入无水乙醇打浆洗涤(100ml×2)，干燥，得87.36g白色固体化合物2,2-咪唑乙酸盐酸盐，产率94.83％；
将87.36g 2,2-咪唑乙酸盐酸盐加入300ml甲苯中，完全溶解后加入112.33g 85％磷酸，加热至100℃，保温，滴加157.42g PCl3，100℃控温反应，反应结束，加入300ml浓度9mol/L的HCl溶液，升温至回流，回流反应完毕后冷却至室温，减压浓缩，向浓缩液中加入500ml乙醇，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得白色唑来膦酸粗品；向所得唑来膦酸粗品中加入2000ml纯化水，升温至回流，完全溶解后加入0.5g活性炭脱色30min，趁热抽滤，滤液在搅拌下降至室温，析晶，抽滤，40℃常压鼓风干燥，得95.42g唑来膦酸，产率91.78％。
总收率77.93％，纯度99.82％，双磷酸盐杂质0％。
对比实施例1
500ml三口瓶内加入15g咪唑和200ml的1，4-二氧六环，室温下搅拌使其溶解。加入10g氢氧化钠和7.5g苄基三乙基氯化胺，搅拌均匀后滴加过量的氯乙酸乙酯约40ml，0.5h后滴加完毕，反应完全。室温下，加入36g亚磷酸搅拌溶解后，缓慢滴加过量三氯化磷38ml，1h后滴加完毕，反应完全，室温静置过夜。开启机械搅拌，缓慢滴加70ml蒸馏水，再滴加浓盐酸70ml，搅拌均匀后反应6h，反应完全后过滤反应液，弃去滤渣，滤液在60℃下减压旋干，搅拌条件下缓慢滴加200ml甲醇，溶液慢慢浑浊，过滤得絮状粘稠物。将此粘稠物溶于50ml蒸馏水中，过滤除杂，此后逐滴加入甲醇，约50ml后冷藏析晶，50℃真空干燥得唑来膦酸共36.3g。
总收率为60.5％，纯度97.54％，双磷酸盐杂质0.49％。
对比实施例2
将1,4-二氧六环500ml、60％的氢化钠40g加入反应液中，冰水浴中搅拌下滴加68g咪唑的150ml 1,4-二氧六环溶液。滴闭，室温搅拌30分钟，滴加氯乙酸乙酯122.5g，滴闭，室温搅拌反应3小时。缓慢加入85％的磷酸200ml，升温至50-60℃反应4小时，在此温度下滴加三氯化磷200ml，控制滴加速度，约1小时滴完。升温至回流反应4小时，冷却至50-60℃加入6mol/L的盐酸500ml，升温至回流反应3小时。冷却，搅拌下析晶，过滤收集析出固体，少量乙醇洗涤，蒸馏水中重结晶，得唑来膦酸93.9g。
总收率34.54％，纯度84.66％，双磷酸盐杂质0.14％。
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