阅读说明：本技术 一类喹啉酮富马来酰胺衍生物的设计合成与应用 (Design synthesis and application of quinolinone fumaramide derivatives ) 是由 吉庆刚 李百慧 于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本文公开了N<Sup>1</Sup>-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)-N<Sup>4</Sup>-苯基富马酰胺类化合物的设计合成及应用,所述化合物的结构如通式Ι所示：<Image he="96" wi="234" file="321615DEST_PATH_IMAGE002.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式中R为氢,甲基,乙基,甲氧基等。经生物活性测试实验证明,化合物对几丁质合成酶抑制活性明显,对白色念珠菌、黄曲霉菌、新型隐球菌和烟曲霉菌等真菌表现出较好的抑制活性,可用于制备抗真菌的药物。(Herein is disclosed N 1 - (2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahydroquinolin-3-yl) -N 4 Design synthesis and application of a phenyl fumaric amide compound, wherein the structure of the compound is shown as a general formula I: wherein R is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, etc. Biological activity test experiments prove that the compound has obvious inhibitory activity on chitin synthetase, has good inhibitory activity on fungi such as candida albicans, aspergillus flavus, cryptococcus neoformans and aspergillus fumigatus, and can be used for preparing antifungal medicaments.)

一类喹啉酮富马来酰胺衍生物的设计合成与应用

技术领域

本发明属化学领域，涉及新型3-氨基-3,4-二氢喹啉-2（1H）-酮类化合物，具体涉及一种N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉䣳-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物的设计合成及应用。

背景技术

真菌感染是对人类健康的重大的威胁，特别是深部真菌感染在免疫低下的人群中的发病率居高不下，由此引起的死亡率也在近年来急剧升高。目前，临床上有五种主要的抗真菌药物，包括棘白菌素类（如卡泊芬净），多烯类（如两性霉素B），唑类（如伊曲康唑），嘧啶类（如氟胞嘧啶）和丙烯酰胺类（如特比萘芬）。由于这些药物的潜在的毒性和副作用的，以及耐药真菌的出现，对深部真菌的感染治疗效果不尽人意，临床上对新型抗真菌药物的需求非常迫切。

几丁质是真菌细胞壁特有的组成成分，并不存在于哺乳动物细胞中。几丁质合成酶是合成几丁质的关键酶，通过使用几丁质合成酶抑制剂，可以阻断几丁质的生物合成，从而抑制真菌的生长。因此，几丁质合成酶是一种安全，高选择性的抗真菌药的靶标，设计和开发新型结构的几丁质合成酶抑制剂有望开发出新型的高选择性的抗真菌药物。

喹啉酮衍生物表现出多种生物学活性，在药物化学领域引起了极大的关注，其在抗炎，抗癌，抗糖尿病和抗精神病等方面的应用均有报道。目前已经开发了许多合成的喹啉酮抗菌剂已广泛用于治疗各种疾病，越来越多的含此结构的药物被合成，这些药物可用于抗癌、抗肿瘤、抗病毒、消炎、抗菌等方面。这类化合物的研究文章可见：Biomedicine &Pharmacotherapy, 2011:204-209； Journal of Medicinal Chemistry, 2000:177-189；Life Sciences, 1990: 1073-1081。

富马酰胺含有α，β-不饱和酮的片断，它是许多天然化合物的常见骨架，尤其是在植物来源的天然产物中。这些天然的和合成的含α，β-不饱和酮片断的衍生物已经显示出对多种生物活性。这类化合物的研究文章可见：Chemical Reviews, 2017. 7762-7810.Medicinal chemistry, 2015. 388-404. Current clinical pharmacology, 2010. 1-29. Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery, 2015.97-115。

为了寻找新型的几丁质合成酶抑制剂，本发明设计合成了一类N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物，以多氧霉素B和氟康唑为对照，测定了该类化合物对几丁质合成酶的抑制作用，并测定了其在抗真菌，抗细菌方面的活性，拓展了喹啉类化合物的应用研究。

到目前为止，本发明所涉及的新型化合物在抑制几丁质合成酶活性方面还未见报道，所以将其作为几丁质合成酶的抑制剂，开发成新型的抗真菌制剂，为人类的健康做出更大的贡献。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物；本发明的目的之二在于提供一类N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的一类N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物在制备抗细菌/抗真菌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、本发明所述的N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物结构如通式1所示：

其中R为H、-CH₃、-F、-Cl、-OCH₃ 等。

具体地说，通式Ⅰ所示的N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物为下述化合物的任意一种。

上述N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物的合成方法，如Scheme1所示。

具体地说，上述Scheme1 反应条件如下：

a）在反应器中，以二甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，二氯甲烷等作溶剂，优选二氯甲烷；加入苯胺类化合物，顺丁烯二酸酐，投料比按照1：2，优选1:1.2，室温搅拌2~5h, 优选2h，反应完成后，过滤得白色固体；

b) 以二甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，二氯甲烷等作溶剂，优选二氯甲烷，将化合物3a-s与3-氨基-3,4-二氢喹啉-2（1H） - 酮按摩尔比为1：2，优选1:1.2，投入反应瓶；在10~50℃，优选25℃反应；以亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或者三苯基膦，碘为催化剂，反应时间为2-5h，优选3h。

上述N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。所述微生物为病原细菌或病原真菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌；白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌等。

具体实施方式

为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

所有使用的试剂都是商业购买的分析纯或化学纯，如未说明则未经过特殊处理。反应进度通过TLC跟踪监测，在紫外灯254 nm处显色，部分用碘和浓硫酸显色。熔点使用X-4显微熔点仪测定。核磁共振氢谱和碳谱使用Bruker Av-600型傅立叶变换核磁共振仪测定，使用的氘代试剂有CDCl₃，DMSO-d₆和MeOD，内含内标物质TMS。化学位移δ单位为ppm，偶合常数J单位为Hz，s、d、t、q、m分别表示单峰、两重峰、三重峰、四重峰和多重峰。HRMS(ESI)使用Bruker impactⅡ测定。

实施例1:苯胺查尔酮3a的制备：

将顺丁烯二酸酐(2.37g,24.16mmol)溶解于无水二氯甲烷60ml中，加入苯胺（2ml，21.96mmol），将混合物在室温下搅拌2小时，有白色沉淀生成，通过过滤和二氯甲烷洗涤获得纯固体，白色粉末；化合物3b-s的合成方法同实施例1。

实施例2: N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-（邻甲苯基）富马酰胺）（1a）的合成

在50 mL 圆底烧瓶中加入CH₂Cl₂ (30 mL) ,冰水浴下加入亚磷酸三乙酯(0.44ml,2.5 mmol)，I₂ (0.636g, 2.5 mmol)，碘单质完全溶解后加入酸（0.510g，2.5mmol）,三乙胺（1.74ml，12.5mmol），搅拌20 min后，滴加化合物胺(0.487g, 3.0mmol)，撤去冰水浴，室温反应3h，TLC点板检测反应，待反应完成后，旋转蒸发除去溶剂，加入50ml乙酸乙酯，用1MHCl 洗（30ml×3），然后用饱和碳酸氢钠溶液洗（30ml×3），用无水硫酸钠除水，旋转蒸发除去溶剂，得白色固体，用甲醇/乙酸乙酯进行重结晶，得到纯净目标化合物，产率80%。1a的物理常数及光谱数据如下所示：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H CONH), 10.41(s, 1H CONH), 9.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H CONH), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H),7.24 -7.14 (m, 4H Ar-H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H Ar-H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz,1H Ar-H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H), 6.41 (s, 2H CH=CH), 4.62-4.51 (m,6.9 Hz, 1H quinoline-CH), 3.16-3.07 (m,1H ), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 3HAr-CH₃).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.58, 165.13, 163.72, 137.90, 136.49,134.80, 131.39, 130.79, 130.40, 128.62, 128.09, 126.41, 125.51,124.62,122.79, 122.67, 115.64, 48.66, 31.61, 18.40. HRMS (ESI): calcd for C₂₀H₂₀N₃O₃[M+H]⁺，350.1499，found，350.1499. C₂₀H₁₉N₃NaO₃ [M+Na]⁺, 372.1319, found, 372.1317 。

实施例3: N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-（间甲苯基）富马酰胺（1b）的合成

化合物1b的合成方法同上，1b的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.01 (s, 1H CONH ), 10.41 (s, 1H CONH ),9.12 (s, 1H CONH ), 7.47-7.38 (m, 2H Ar-H ), 7.25-7.14 (m, 3H Ar-H), 6.95 (t,J=7.4 Hz, 1H Ar-H ), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H Ar-H ), 6.37 (s, 2H CH=CH), 4.62- 4.50 (m, 1H quinoline-CH ), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.28 (s,3H Ar-CH₃ ).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.64, 165.06, 163.79, 139.16,138.42, 137.90, 134.30,130.42, 129.07, 128.63, 128.07, 124.76,122.79, 122.70,120.34, 117.09, 115.63, 48.63, 31.66, 21.64. HRMS (ESI): calcd for C₂₀H₁₉N₃NaO₃[M+Na]⁺, 372.1319, found, 372.1318。

实施例4: N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-（对甲苯基）富马酰胺（1c）的合成

化合物1c的合成方法同上，1c的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H CONH ), 10.40 (s, 1H CONH), 9.16(s, 1H CONH), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H Ar-H ), 7.24 - 7.17 (m, 2H Ar-H), 7.12(d, J = 8.1 Hz, 2H Ar-H ), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H Ar-H), 6.89 (d, J = 7.8Hz, 1H Ar-H), 6.37 (s, 2H CH=CH), 4.59-4.50 (m, 1H quinoline-CH), 3.17-3.08(m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H ), 2.26 (s, 3H Ar-CH₃).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆) δ168.65, 165.08, 163.59, 137.90, 136.70, 134.11, 133.04, 130.62, 129.61,128.62 ,128.06, 122.78, 122.71, 119.88, 115.63, 48.66, 31.65, 20.95. HRMS(ESI): calcd for C₂₀H₁₉N₃NaO₃ [M+Na]⁺, 372.1319, found, 372.1317。

实施例5: N¹-（2-甲氧基苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1d）的合成

化合物1d的合成方法同上，1d的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H CONH), 10.42 (s, 1H CONH), 9.21(d, J = 6.8 Hz, 1H CONH ), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H Ar-H ), 7.24-7.16 (m, 2HAr-H), 7.13 - 7.06 (m, 1H Ar-H ), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H Ar-H ), 6.99-6.86(m, 3H Ar-H), 6.40 (s, 2H CH=CH ), 4.63 - 4.52 (m, 1H quinoline-CH ), 3.81(s, 3H Ar-OCH₃), 3.17-3.09 (m, 1H ), 2.99-2.88 (m, 1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 168.59, 165.2, 163.30, 150.11, 137.92, 134.59, 130.93, 128.60, 128.08,127.63, 125.13, 122.79, 122.69, 122.08, 120.73, 115.64, 111.72, 56.24, 48.62,31.59. HRMS (ESI): calcd for C₂₀H₂₀N₃O₄[M+H]⁺，366.1448，found，366.1449.C₂₀H₁₉N₃NaO₄ [M+Na]+, 388.1268, found, 388.1267。

实施例6: N¹-（4-甲氧基苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1e）

化合物1e的合成方法同上，1e的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H CONH), 10.40 (s, 1HCONH ), 9.21(d, J = 7.3 Hz, 1H CONH ), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H Ar-H), 7.25-7.15 (m, 2HAr-H ), 6.99 - 6.85 (m, 4H Ar-H), 6.42 - 6.31 (m, 2H CH=CH ), 4.59-4.50 (m,1Hquinoline-CH), 3.72 (s, 3H Ar-OCH₃), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H ).¹³CNMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.66, 165.09, 163.34, 155.98, 137.91, 133.98,132.31, 130.72, 128.62, 128.06, 122.78, 122.72, 121.43, 115.63, 114.39,55.65, 48.66, 31.65. HRMS (ESI): calcd for C₂₀H₁₉N₃NaO₄ [M+Na]⁺, 388.1268,found, 388.1269。

实施例7: N¹-（2-硝基苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1f）的合成

化合物1f的合成方法同上，1f的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H CONH), 10.42 (s, 1H CONH), 8.98(d, J = 7.7 Hz, 1H CONH ), 7.98 (dd, J = 6.6, 5.6 Hz, 1H Ar-H), 7.78 (d, J =8.0 Hz, 1H Ar-H), 7.75-7.70 (m, 1H Ar-H), 7.42-7.36 (m, 1H Ar-H ), 7.25-7.15(m, 2H Ar-H ), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H Ar-H ), 6.89 (d, J J =7.8 Hz, 1H Ar-H), 6.50- 6.41 (m, 2H CH=CH ), 4.59-4.48 (m, 1H quinoline-CH ), 3.15-3.05 (m,1H), 2.97-2.86 (m, 1H ).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.59, 164.74, 164.52,142.50, 137.88, 134.56, 133.39, 131.50, 130.92, 128.59, 128.07, 125.85,125.80, 125.40, 122.80, 122.67, 115.64, 48.62, 31.60。

实施例8: N¹-（3-硝基苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1g）的合成

化合物1g的合成方法同上，1g的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H CONH), 10.42 (s, 1H CONH), 8.98(d, J = 7.6 Hz, 1H CONH ), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H Ar-H), 7.80-7.69 (m, 2HAr-H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H Ar-H ), 7.24-7.13 (m, 2H Ar-H), 6.95 (t, J =7.4 Hz, 1H Ar-H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H ), 6.51- 6.41 (m, 2H CH=CH),4.58-4.48 (m, 1H quinoline-CH ), 3.15-3.07 (m,1H ), 2.96-2.85 (m, 1H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆) δ168.59, 164.73, 164.52, 142.51, 137.87, 134.56, 133.39,131.50, 130.91, 128.59, 128.08, 125.86, 125.81, 125.40, 122.80, 122.67,115.64, 48.62, 31.60. HRMS (ESI): calcd for C₂₀H₁₉N₃NaO₃ [M+Na]⁺, 403.1013,found, 403.1014。

实施例9: N¹-（4-硝基苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1h）的合成

化合物1h的合成方法同上，1h的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.14 (m,2H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52-6.41 (m, 2H),4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H).¹³C NMR (101 MHz,DMSO) δ 168.65, 167.02, 165.43, 164.66, 145.61, 142.72, 137.87, 133.83,132.73, 130.13, 128.62, 128.07, 125.49, 125.46, 122.79, 122.67, 119.47,119.42, 48.58, 31.68。

实施例10: N¹-（2-氯苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1i）的合成

化合物1i的合成方法同上，1i的物理常数及光谱数据如下所示：¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ 11.27 (s, 1H CONH), 10.44 (s, 1H CONH), 9.24 (d, J = 7.1 Hz, 1HCONH ), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H Ar-H ), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H ), 7.38-7.32 (m, 1H Ar-H ), 7.23 - 7.14 (m, 3H Ar-H ), 6.98- 6.87 (m, 2H Ar-H ),6.54-6.38 (m, 2H CH=CH), 4.63-4.49 (m, 1H quinoline-CH ), 3.15-3.07 (m, 1H ),3.00-2.89 (m, 1H ). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ168.59, 164.73, 164.52,142.51, 137.87, 134.56, 133.39, 131.50, 130.91, 128.59, 128.08, 125.86,125.81, 125.40, 122.80, 122.67, 115.64, 48.62, 31.60. HRMS (ESI): calcd forC₁₉H₁₆ClN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 392.0772, found, 392.0772。

实施例11: N¹-（4-氯苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1j）的合成

化合物1j的合成方法同上，1j的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57 (s, 1H CONH), 10.43 (s, 1H CONH), 9.21(s, 1H CONH), 8.15-8.05 (m, 1H Ar-H), 7.27- 7.13 (m, 5H Ar-H ), 6.96 (t, J =7.4 Hz, 1H Ar-H ), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H), 6.50-6.36 (m, 2H CH=CH ),4.62-4.53 (m, 1H quinoline-CH), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H ).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d₆) δ168.66, 164.90, 164.27, 138.26, 137.89, 135.23, 133.94,130.31, 129.38, 129.13, 128.87, 128.62, 128.07, 127.51, 122.79, 122.69,121.39, 115.63, 48.62, 31.67. HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₇ClN₃O₃[M+H]⁺，370.0953，found，370.0950. C₁₉H₁₆ClN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 392.0772, found, 392.0770。

实施例12: N¹-（2-溴苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1k）的合成

化合物1k的合成方法同上，1k的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H CONH ), 10.42 (s, 1H CONH ),9.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H CONH ), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H Ar-H), 7.66 (d, J =7.9 Hz, 1H Ar-H ), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H Ar-H), 7.26-7.10 (m, 3H Ar-H),7.00- 6.84 (m, 2H Ar-H), 6.53-6.38 (m, 2H CH=CH ), 4.62 - 4.51 (m, 1Hquinoline-CH), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.00-2.85 (t, J = 14.6 Hz).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆) δ168.54, 165.05, 164.02, 163.79, 137.89, 136.46, 134.06, 133.15,131.20, 128.61, 128.42, 128.08, 127.40, 126.93, 122.79, 122.65, 115.64,48.65, 31.58. HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₆BrN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 436.0267, found,436.0263.

实施例13: N¹-（3-溴苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1l）的合成

化合物1l的合成方法同上，1l的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H CONH ), 10.41 (s, 1H CONH ),8.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H CONH ), 7.98 (s, 1H Ar-H ), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 1HAr-H ), 7.34-7.15 (m, 4H Ar-H ), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H Ar-H ), 6.89 (d, J =7.8 Hz, 1H Ar-H ), 6.47- 6.36 (m, 2H CH=CH ), 4.62-4.48(m, 1H quinoline-CH),3.16-3.07 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H).¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ168.62,164.85, 164.52, 140.89, 137.91, 133.89, 131.20, 130.34, 128.61, 128.06,126.56, 122.79, 122.69, 122.21, 122.01, 118.68, 115.65, 48.66, 31.72. HRMS(ESI): calcd for C₁₉H₁₇BrN₃O₃ [M+H]⁺,414.0448, found, 414.0451.C₁₉H₁₆BrN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 436.0267, found, 436.0265。

实施例14: N¹-（4-溴苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1m）的合成

化合物1m的合成方法同上，1m的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.04 (s, 1H CONH), 10.41 (s, 1H CONH ), 9.01(d, J = 7.5 Hz, 1H CONH), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H Ar-H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz,2H Ar-H), 7.25-7.13 (m, 2H Ar-H ), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H Ar-H), 6.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H Ar-H ), 6.46- 6.35 (m, 2H CH=CH), 4.59-4.48 (m, 1H quinoline-CH ),3.16-3.06 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H ). ¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ168.60,164.95, 164.19, 138.65, 137.91, 133.89, 132.03, 130.51, 128.61, 128.05,122.78, 122.69, 121.83, 115.65, 115.59, 48.68, 31.69.

HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₇BrN₃O₃ [M+H]⁺,414.0448, found, 414.0443.C₁₉H₁₆BrN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 436.0267, found, 436.0265。

实施例15: N¹-（2-氟苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺（1n）的合成

化合物1n的合成方法同上，1n的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.04 (s, 1H CONH ), 10.41 (s, 1H CONH ),9.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H CONH ), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H Ar-H), 7.37 (d, J =8.8 Hz, 2H Ar-H), 7.24-7.15 (m, 2H Ar-H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H Ar-H ),6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H ), 6.45 -6.34 (m, 2H CH=CH ), 4.59-4.49 (m, 1Hquinoline-CH), 3.16-3.07 (m, 1H ), 2.96-2.87 (m, 1H ).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ168.49, 165.28, 163.67, 137.88, 134.53, 130.94, 128.63, 128.09, 124.86,124.83, 123.87, 122.80, 122.62, 115.94 ,115.75 ,115.64 ,48.67, 31.54. HRMS(ESI): calcd for C₁₉H₁₆FN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 376.1068, found, 376.1067.

实施例16: N¹-（4-氟苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺(1o)的合成

化合物1o的合成方法同上，1o的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H CONH), 10.41 (s, 1H CONH), 9.06(d, J = 7.5 Hz, 1H CONH), 7.64 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H Ar-H ), 7.24 - 7.13(m, 4H Ar-H ), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H Ar-H ), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H),6.43- 6.34 (m, 2H CH=CH ), 4.59-4.48 (m, 1H quinoline-CH ), 3.16-3.07 (m, 1H ),2.97-2.85 (m, 1H ).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ168.66, 164.94, 163.99, 137.90,135.69, 133.90, 130.42, 128.62, 128.06, 122.78, 122.71, 121.68, 121.61,115.91, 115.69, 115.63, 48.62, 31.67. HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₆FN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 376.1068, found, 376.1069。

实施例17: N¹-（3,4-二氟苯基）-N⁴-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺(1p)的合成

化合物1p的合成方法同上，1p的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.01 (s, 1H CONH ), 10.40 (s, 1H CONH ),9.03 (s, 1H CONH ), 7.85-7.77 (m, 1H Ar-H ), 7.44-7.35 (m, 1H Ar-H ), 7.30(d, J = 8.9 Hz, 1H Ar-H ), 7.23-7.15 (m, 2H Ar-H), 6.98-6.92 (m, 1H Ar-H),6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H Ar-H ), 6.44- 6.36 (m, 2H CH=CH ), 4.57-4.45 (m, 1Hquinoline-CH ), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.97-2.84 (t, J = 14.6 Hz, 1H ).¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.68, 164.76, 164.61, 137.89, 136.52, 133.88, 130.19,128.62, 128.06, 122.78, 122.70, 118.00, 117.83, 116.18, 115.62, 108.91,108.70, 48.58, 31.69. HRMS (ESI): calcd for C₁₉H₁₅F₂N₃NaO₃ [M+Na]⁺, 394.0974,found, 394.0972。

实施例18: N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺(1q)的合成

化合物1q的合成方法同上，1q的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H CONH), 10.42 (s, 1H CONH ), 9.15(d, J = 6.1 Hz, 1H CONH ), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H Ar-H ), 7.31 (t, J = 7.7Hz, 2H Ar-H ), 7.24-7.15 (m, 2H Ar-H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H Ar-H), 6.99-6.86 (m, 2H Ar-H), 6.45-6.34 (m, 2H CH=CH), 4.60- 4.49 (m, 1H quinoline-CH ),3.16-3.07 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H ).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ168.65,165.05, 163.95, 139.27, 137.92, 133.98, 129.20, 128.61, 128.05, 124.02,122.77, 122.72, 119.89, 115.64, 48.63, 31.65. HRMS (ESI): calcd forC₁₉H₁₇N₃NaO₃ [M+Na]⁺, 358.1162, found, 358.1163。

实施例19: N¹-（萘-1-基）-N⁴-（2-氧代1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺(1r)的合成

化合物1r的合成方法同上，1r的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.38 (s, 1H CONH), 10.43 (s, 1H CONH ), 9.23(d, J = 7.5 Hz, 1H CONH ), 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H Ar-H ), 7.98-7.91 (m, 1HAr-H ), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H Ar-H ), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H Ar-H), 7.59-7.46 (m, 3H Ar-H ), 7.26-7.13 (m, 2H Ar-H ), 7.00- 6.83 (m, 2H Ar-H ), 6.60-6.43 (m, 2H CH=CH ), 4.68-4.56 (m, 1H quinoline -CH ), 3.19-3.09 (m, 1H),3.01-2.88 (m, 1H ).¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 168.60, 165.25, 164.46,137.91, 134.83, 134.16, 133.67, 130.36, 128.61,128.09, 127.90, 126.49,126.46, 126.05, 125.75, 123.13, 122.80, 122.67, 121.47, 115.64, 48.67, 31.63.

HRMS (ESI): calcd for C₂₃H₁₉FN₃NaO₃ [M+Na]⁺, 408.1319, found, 408.1313。

实施例20:

N¹-（3,5-二甲基苯基）-N⁴-（2-氧-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）富马酰胺(1s)的合成

化合物1s的合成方法同上，1s的物理常数及光谱数据如下所示：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (s, 1H CONH), 10.41 (s, 1H CONH ), 9.14(d, J = 7.7 Hz, 1H CONH ), 7.27-7.16 (m, 4H Ar-H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1HAr-H ), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H Ar-H ), 6.72 (s, 1H Ar-H ), 6.36 (s, 2H CH=CH ),4.61-4.52 (m, 1H quinoline -CH ), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H)), 2.23(s, 6H Ar-CH₃).¹³C NMR (151 MHz, DMSO-d₆) δ168.60, 165.16, 139.02, 138.22,137.90, 134.38, 130.58, 128.62, 128.07, 125.67, 122.80, 122.69, 117.69,115.66, 48.69, 40.57, 40.45, 40.31, 40.17, 40.04, 39.90, 39.76, 39.62, 31.67,21.52.HRMS (ESI): calcd for C₂₁H₂₁N₃NaO₃ [M+Na]⁺, 386.1475, found, 386.1475。

实施例21: N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物几丁质酶抑制活性实验

几丁质合成酶来源于啤酒酵母细胞膜，酶与底物在微孔板上一起孵化反应，产生的几丁质与板上包被的WGA结合在一起而被固定，然后加入WGA-HRP，WGA-HRP可与固定在板上的几丁质结合，将多余的试剂用蒸馏水洗掉，然后使用TMB底物溶液检测HRP的活性，使用2M的硫酸终止反应后在450 nm处检测其OD。测试化合物浓度为300μg/ml时的几丁质合成酶抑制率，结果如说明书附图1所示。从附图1可以看出：大多数化合物对几丁质合成酶有一定的抑制作用，化合物1b、1d在浓度为300μg/ml时，其抑制率分别为78.3%和82.3%，与多抗霉素B作用效果相当，大多数化合物抑制效果均大于40%。

实施例22: N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物抗微生物活性实验

本发明的化合物用DMSO溶解后，用高压灭菌的蒸馏水制成溶液备用，将96孔板，西林瓶，枪头等物品高压灭菌，用移液枪移取稀释好的菌液溶液100uL到96孔板中，，用氧氟沙星，链霉素；氟康唑，多氧霉素 B作为参比对照。细菌，真菌在37度培养24小时,观察现象。结果如下：

N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物抗细菌的MIC值（ug/mL）

N¹-（2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基）-N⁴-苯基富马酰胺类化合物抗真菌的MIC值（ug/mL）

上述实验以链霉素，诺氟沙星；氟康唑，多氧霉素B为对照药，属抗生素药物，是公认的抗微生物活性很强的抗生素，但它目前已出现微生物耐药现象。本发明新化合物无耐药性，上述活性数据结果表明，本发明新化合物具有较明显的抑菌作用，这些化合物对白色念珠菌（ATCC 90023）和白色念珠菌（ATCC 76615）的抗真菌活性均高于其他真菌菌株。与MIC为4ug / ml的多毒素B相比，该化合物对白色念珠菌（ATCC 90023）具有更优异的抗真菌活性。抗烟曲霉的化合物2n，2o（GIMCC 3.19）的MIC分别为1ug / ml，1ug / ml，与氟康唑相比具有更优异的抗真菌活性。化合物2a，2o对白色念珠菌（ATCC 76615）表现出最强的抗真菌活性，MIC为1ug / ml，与氟康唑相似。与对照药物相比，化合物2c，2f，2g和2r，2s对C.neofonmans（ATCC 32719）具有相似的效力。抗白色念珠菌的化合物2b，2d，2e和2l，2s（ATCC 90023）的MIC为1ug / ml，等于氟康唑的值。以上所有化合物对黄曲霉（ATCC16870）表现出中等活性。

附图说明：说明书附图中图1为化合物在300 ug / mL时对几丁质合成酶的抑制率。