具体实施方式

为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供一种3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法，包括如下步骤：

步骤101：以5-溴-3-甲氧基喹啉和二苯甲酮亚胺为原料，于45℃～120℃进行偶联反应，获得中间化合物。当偶联反应在45℃～120℃下进行时，可以保证甲氧基不会从5-溴-3-甲氧基喹啉掉落，进而降低副反应的发生率。例如：当偶联反应的反应溶剂包括1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种时，在反应体系回流时，偶联反应的温度可以维持在66℃～110℃之间。

上述中间化合物的结构如下所示：

上述中间化合物的合成路线如下所示：

由中间化合物的合成路线可以看出：5-溴-3-甲氧基喹啉和二苯甲酮亚胺的摩尔比理论上1:1即可合成中间化合物。但是考虑到化学反应动力学和过量原料去除难易程度等因素，可以在二苯甲酮亚胺过量的情况下，合成中间化合物。例如：5-溴-3-甲氧基喹啉和二苯甲酮亚胺的摩尔比可以为1:(1.5～3)。

上述偶联反应可以为Buchwald-Hartwig偶联反应，该反应可以以钯催化剂和吸电子的配体构成的催化剂催化偶联反应，同时使用碱性物质辅助反应进行。5-溴-3-甲氧基喹啉与钯催化剂的摩尔比为1:(0.03～0.04)， 5-溴-3-甲氧基喹啉与所述配体的摩尔比为1:(1～1.1)，5-溴-3-甲氧基喹啉与碱性物质的摩尔比为1:(3～4)。

示例性的，钯催化剂包括醋酸钯和/或二氯化钯，配体包括4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和/或三苯基膦。碱性物质可以包括碳酸铯和/或叔丁基醇钠。

在实际应用中，5-溴-3-甲氧基喹啉可以是自己合成的原料，也可以是购买的原料。当5-溴-3-甲氧基喹啉为自己合成的原料时，在以5-溴-3- 甲氧基喹啉和二苯甲酮亚胺为原料，于45℃～120℃的回流条件下发生偶联反应，获得中间化合物前，本发明实施例提供的3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法还包括：在浓硫酸中，利用溴化剂对3-甲氧基喹啉在-5℃～5℃进行溴化，获得5-溴-3-甲氧基喹啉。此处溴化反应的时长为30min～120min，以保证溴化反应完全。3-甲氧基喹啉与溴化剂的摩尔比为1:(0.8～1.1)，溴化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺和/或四丁基三溴化铵。

示例性的，可以将浓硫酸加入反应釜中，并控温至0℃～10℃加入3-甲氧基喹啉，然后在-5℃～5℃加入溴化剂，并保温在-5℃～5℃搅拌反应，直至薄层色谱(TLC)检测达到反应终点，获得第一反应体系。薄层色谱所用的展开剂可以为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(10～20):1。由于反应在-5℃～5℃，因此，同样不会发生甲氧基掉落的副反应。

经实验发现，当3-甲氧基喹啉与溴化剂的摩尔比为1:(0.8～1.1)，到达反应终点的时长为30min～120min。当达到反应终点时，可以将第一反应体系加入冰水中，再用碱性溶液(如氢氧化钠溶液)调节pH值，直到反应釜内析出固体(此时pH值为8～9)，将固体分离出后，用水洗固体，然后采用柱层析洗脱的方式从固体中分离出5-溴-3-甲氧基喹啉。

在此之后，将5-溴-3-甲氧基喹啉加入到反应溶剂中，控温在20℃～30℃，加入二苯甲酮亚胺、碱性物质、配体和钯催化剂，然后在氩气的保护下回流搅拌过夜，获得第二反应体系。当TLC检测到反应终点时，向第二反应体系加入水和乙酸乙酯(体积比2:1)，搅拌至分层。当分层后，水层用乙酸乙酯萃取，合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，柱层析洗脱，得到中间反应物。

步骤102：在碱性条件下，利用盐酸羟胺与中间化合物在25℃～30℃反应，获得3-甲氧基喹啉-5胺，该步骤的合成路线如下：

当在25℃～30℃处理中间化合物时，中间化合物上的甲氧基受到保护，而在碱性条件下，可以使得中间化合物二苯甲酮以肟的形式离去，进而加快反应速度。

示例性的，从化学反应动力学的角度来说，形成碱性条件的物质包括无水乙酸钠和/或碳酸钠和/或碳酸钾。其中，盐酸羟胺与中间化合物的摩尔比为(1.5～2):1，形成碱性条件的物质与盐酸羟胺的摩尔比为 (2.5～3)：2。

为了更为清楚的描述本发明实施例提供的3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法，下面举例描述。

实施例一

本发明实施例提供的3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法包括如下步骤：

第一步，5-溴-3-甲氧基喹啉的合成，合成路线如下：

5-溴-3-甲氧基喹啉的合成方法包括：将200mL质量分数为95％的浓硫酸加入反应釜中，并控温至0℃～3℃(温度在0℃～3℃波动)加入3-甲氧基喹啉(50g，314mmol，1eq)，然后在-5℃加入N-溴代琥珀酰亚胺 (55.9g，314mmol，1eq)，并保温在-5℃搅拌反应，直至薄层色谱 (TLC)检测达到反应终点，获得第一反应体系。薄层色谱所用的展开剂可以为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为 10:1，反应时长为90min-120min。

当达到反应终点时，将第一反应体系加入冰水中，再用质量分数为5％的氢氧化钠水溶液调节pH值，直到反应釜内析出固体(此时pH值为8)，将固体分离出后，用水洗固体，然后采用柱层析洗脱的方式从固体分离出纯度为98％的5-溴-3-甲氧基喹啉30g，收率40％，柱层析所使用的洗脱剂为体积比50:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

第二步，中间化合物的合成，合成路线如下：

中间化合物的合成方法包括：将5-溴-3-甲氧基喹啉(30g，126mmol，1eq)加入到600ml的1,4-二氧六环中，控温在20℃，加入二苯甲酮亚胺 (57g，315mmol，2.5eq)、碳酸铯(143.7g，441mmol，3.5eq)、4,5- 双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(72.9g，126mmol，1eq)和醋酸钯 (1.13g，5mmol，0.04eq)，然后在氩气的保护下回流(103℃)搅拌过夜，获得第二反应体系。当TLC检测到反应终点，向第二反应体系加入 1.4L水和700ml乙酸乙酯(体积比2:1)，搅拌10min至分层。当分层后，水层用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯的用量为700ml；合并所有有机层(乙酸乙酯萃取物)，再用500ml饱和食盐水洗涤，200g硫酸钠干燥，柱层析脱(洗脱剂是体积比为30:1的石油醚：乙酸乙酯)，得到纯度为97％的中间反应物20g，收率47％，中间反应物的质谱为m/z(EI):338.9 (M+H)⁺。

第三步，3-甲氧基喹啉-5胺的合成，合成路线如下：

3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法包括：将中间化合物(20g，59.9mmol， 1eq)溶于200ml甲醇中，向其中加入无水乙酸钠(14.5g，177.3mmol， 3eq)和盐酸羟胺(8.2g，118.2mmol，2eq)，接着在25℃进行反应，在TLC 检测达到反应终点时，反应时长为1h，获得第三反应体系，将第三反应体系倒入600ml冰水中，获得冰水混合体系，在10℃下，用碳酸氢钠调节冰水混合体系的pH至8，按照每次500ml的乙酸乙酯萃取三次冰水混合体系，合并所有有机层，再用500ml的饱和食盐水洗涤，100g无水硫酸钠干燥；柱层洗剂(洗脱剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯)，得固体化合物3-甲氧基喹啉-5胺的8.7g，收率83.5％，纯度98％，质谱：m/z (EI):175.1(M+H)⁺，¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.41–7.33(m,2H,Ar-H),6.85(d, J＝7.4Hz,1H,Ar-H),4.16–4.02(m,2H,NH₂),3.97(s,3H,OCH₃)。从3-甲氧基喹啉-5胺的核磁和质谱数据可以看出，本发明实施例提供的合成方法可以有效合成3-甲氧基喹啉-5胺。

实施例二

本发明实施例提供的3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法包括如下步骤：

第一步，5-溴-3-甲氧基喹啉的合成，合成路线如下：

5-溴-3-甲氧基喹啉的合成方法包括：将200mL质量分数为75％的浓硫酸加入反应釜中，并控温至5℃～10℃(温度在0℃～3℃波动)加入3-甲氧基喹啉(50g，314mmol，1eq)，然后在0℃加入四丁基三溴化铵 (166.54g，345.4mmol，1.1eq)，并保温在0℃搅拌反应，直至薄层色谱 (TLC)检测达到反应终点，获得第一反应体系。薄层色谱所用的展开剂可以为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为 10:1，反应时长为100min。

当达到反应终点时，将第一反应体系加入冰水中，再用质量分数为7％的氢氧化钠水溶液调节pH值，直到反应釜内析出固体(此时pH值为9)，将固体分离后，用水洗固体，然后采用柱层析洗脱方式从固体分离出纯度为97.5％的5-溴-3-甲氧基喹啉29.3g，柱层析所使用的洗脱剂为体积比 50:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

第二步，中间化合物的合成，合成路线如下：

中间化合物的合成方法包括：将5-溴-3-甲氧基喹啉(30g，126mmol， 1eq)加入到500ml的四氢呋喃中，控温在30℃，加入二苯甲酮亚胺(34.2g，189mmol，1.5eq)、叔丁基醇钠(12.1g，123mmol，1.0eq)、三苯基膦(36.4g，138.6mmol，1.1eq)和二氯化钯(0.67g，3.78mmol， 0.03eq)，然后在氩气的保护发下回流(66℃)搅拌过夜，获得第二反应体系。当TLC检测到反应终点，向第二反应体系加入1.6L水和800ml乙酸乙酯(体积比2:1)，搅拌10min至分层，当分层后，水层用乙酸乙酯萃取 3次，每次乙酸乙酯的用量为800ml；合并所有有机层(乙酸乙酯萃取物)，再用450ml饱和食盐水洗涤，180g硫酸钠干燥，柱层析洗脱(洗脱剂是体积比为30:1的石油醚：乙酸乙酯)，得到纯度为95％的中间反应物12g。

第三步，3-甲氧基喹啉-5胺的合成，合成路线如下：

3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法包括：将中间化合物(20g，59.9mmol， 1eq)溶于200ml甲醇中，向其中加入碳酸钠(15.87g，149.75mmol，2.5eq)和盐酸羟胺(6.24g，89.85mmol，1.5eq)，接着在30℃反应，在TLC 检测达到反应终点时，反应时长为1.2h，获得第三反应体系，将第三反应体系倒入550ml冰水中，获得冰水混合体系，在16℃下，用碳酸氢钠调节冰水混合体系的pH至8，用按照每次500ml的乙酸乙酯萃取三次冰水混合体系，合并所有有机层，再用500ml的饱和食盐水洗涤，100g无水硫酸钠干燥；柱层析洗脱(洗脱剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯)，得固体化合物3-甲氧基喹啉-5胺的7.1g。

实施例三

本发明实施例提供的3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法包括如下步骤：

第一步，5-溴-3-甲氧基喹啉的合成，合成路线如下：

5-溴-3-甲氧基喹啉的合成方法包括：将200mL质量分数为90％的浓硫酸加入反应釜中，并控温至5℃～10℃(温度在0℃～3℃波动)加入3-甲氧基喹啉(50g，314mmol，1eq)，然后在5℃加入N-溴代琥珀酰亚胺 (27.94g，157mmol，0.5eq)和四丁基三溴化铵(75.70g，157mmol， 0.5eq)，并保温在5℃搅拌反应，直至薄层色谱(TLC)检测达到反应终点，获得第一反应体系。薄层色谱所用的展开剂可以为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1，反应时长为120min。

当达到反应终点时，将第一反应体系加入冰水中，再用质量分数为10％的氢氧化钠水溶液调节pH值，直到反应釜内析出固体(此时pH值为8.5)，将固体分离出来，并水洗固体，然后采用柱层析洗脱方式从固体分离出纯度为97.5％的5-溴-3-甲氧基喹啉25g，柱层析所使用的洗脱剂为体积比 50:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。

第二步，中间化合物的合成，合成路线如下：

中间化合物的合成方法包括：将5-溴-3-甲氧基喹啉(30g，126mmol，1eq)加入到600ml甲苯中，控温在26℃，加入二苯甲酮亚胺(68.5g，378mmol， 3eq)、碳酸铯(143.7g，441mmol，3.5eq)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(72.9g，126mmol，1eq)和醋酸钯(1.13g，5mmol，0.04eq)，然后在氩气的保护发下回流(111℃)搅拌过夜，获得第二反应体系。当 TLC检测到反应终点，向第二反应体系加入1.6L水和800ml乙酸乙酯(体积比2:1)，搅拌10min至分层，当分层后，水层用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯的用量为800ml；合并所有有机层(乙酸乙酯萃取物)，再用 450ml饱和食盐水洗涤，180g硫酸钠干燥，柱层析洗脱(洗脱剂是体积比为30:1的石油醚：乙酸乙酯)，得到纯度为97％的中间反应物17.6g。

第三步，3-甲氧基喹啉-5胺的合成，合成路线如下：

3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法包括：将中间化合物(20g，59.9mmol， 1eq)溶于200ml甲醇中，向其中加入碳酸钾(20.70g，149.75mmol， 2.5eq)和盐酸羟胺(7.49g，107.82mmol，1.8eq)，接着在26℃反应，在 TLC检测达到反应终点时，反应时长为0.9h，获得第三反应体系，将第三反应体系倒入550ml冰水中，获得冰水混合体系，在10℃下，用碳酸氢钠调节冰水混合体系的pH至8，用按照每次500ml的乙酸乙酯萃取三次冰水混合体系，合并所有有机层，再用500ml的饱和食盐水洗涤，100g无水硫酸钠干燥；柱层析洗脱(洗脱剂是体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯)，得固体化合物3-甲氧基喹啉-5胺7.3g。

本申请首次提出了3-甲氧基喹啉-5胺的制备方法，有望促进该化合物在医疗领域产生进一步的经济效益。并且，本发明采用5-溴-3-甲氧基喹啉作为原料，在优良卤-胺转化试剂二苯甲酮亚胺的作用下，形成N-C 键，历经Buchwald-Hartwig交叉偶联反应，一步制备得到3-甲氧基喹啉-5 胺。实施例提供的3-甲氧基喹啉-5胺的合成方法中，通过控制反应温度，使得在偶联反应过程中，确保反应底物结构式中的C-O键不会断裂，从而降低了副反应发生几率，进而有效提高合成3-甲氧基喹啉-5胺的收率。另外，通过限定处理中间化合物的pH值，使得中间化合物处在合适的碱性条件下，可以加快中间产物二苯甲酮以肟的形式离去，进而加快反应速度。整个合成过程步骤简短，操作简便，有利于工业化推广。

在上述实施方式的描述中，具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。