一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法
阅读说明：本技术 一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法 (Preparation method of pefloxacin aldehyde-shrinkage 4-aryl thiosemicarbazide derivative ) 是由 颜国华 高鹏 马霄 王丽君 崔美英 于 2021-10-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法,该方法以式2化合物为起始原料,经还原、氧化、与4-芳基氨基硫脲类衍生物缩合、取代等步骤得到式1培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物。本发明提供了一种新的培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物制备方法,该方法的反应条件温和、合成方法经济,并且产品收率高适合商业化生产。(The invention relates to a preparation method of pefloxacin aldehyde 4-aryl thiosemicarbazide derivatives, which takes a compound shown in a formula 2 as a starting material, and obtains the pefloxacin aldehyde 4-aryl thiosemicarbazide derivatives shown in the formula 1 through the steps of reduction, oxidation, condensation with the 4-aryl thiosemicarbazide derivatives, substitution and the like. The invention provides a preparation method of a novel pefloxacin aldehyde-shrinkage 4-aryl thiosemicarbazide derivative, which has the advantages of mild reaction conditions, economic synthesis method and high product yield and is suitable for commercial production.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物的制备方法。
背景技术
新药创新起源于先导物的发现，而基于优势药效团骨架的拼合构建先导物分子是最经济和有效的策略。由醛或酮与氨基硫脲类构建的缩氨基硫脲类衍生物因其与大分子或金属离子易产生配合物或螯合作用而表现出广泛的药理活性备受关注。然而，构建缩氨基硫脲分子的醛或酮多为常见的苯类或杂环芳香类的醛和酮，而对喹啉醛，尤其是氟喹啉酮醛类形成的缩氨基硫脲类目前尚未见报道。另一方面，喹啉优势药效团骨架不仅是重要天然产物生物碱，如奎宁和喜树碱类的重要结构单元，也是抗菌氟喹诺酮类药物的药效团骨架。同时，氟喹诺酮类药物因有亲水性的哌嗪基存在而增大其水溶性，提高生物利用度。尤其是氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。为此，将氟喹诺酮C-3羧基转化为甲酰基形成相应的氟喹诺酮C-3醛，然后与氨基硫脲类缩合，进而实现喹啉骨架与缩氨基硫脲药效团间的拼合，以期达到不同结构药效团间的活性叠加，从中发现具有抗肿瘤活性的氟喹诺酮候选化合物。
本机构发现了一系列培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物并进行了持续研究，如下述式1化合物：
之前的合成路线制备成本高，急需开发一种新的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种式1化合物培氟沙星醛缩4-芳基氨基硫脲类衍生物合成方法，具体包括以下步骤：
(1)式2化合物经还原得到式3化合物，式3化合物氧化得到式4化合物，
(2)式4化合物经与式5化合物反应得到式6化合物，
(3)式6化合物经与式7化合物反应得到式1化合物，
其中，Ar选自苯环、取代苯环、吡啶环、呋喃环或噻吩环，R选自C1-C6烷基。
优选的，R选自甲基、乙基或异丙基。
优选的，步骤(1)所用的还原剂是硼烷二甲硫醚络合物；还原剂的用量可为式2化合物摩尔量的1.0-1.1倍，优选1.05倍。
优选的，步骤(1)所用的氧化剂是氯铬酸吡啶盐；氧化剂的用量可为式2化合物摩尔量的1.2-1.3倍，优选1.25倍。
优选的，步骤(1)还原反应所用的反应溶剂选自四氢呋喃，反应温度选自0-20℃。
优选的，步骤(1)还原反应不经过后处理，直接加入氧化剂进行氧化反应。
式5化合物4-芳氨基硫脲类衍生物合成，可经下述步骤获得：将芳香胺类化合物与二硫化碳缩合为芳氨基二硫代甲酸铵，再与氯乙酸钠缩合得到S-羧甲基芳氨基二硫代甲酸酯钠盐，接着与水合肼发生取代反应，经后处理可得式5所示的4-芳氨基硫脲类衍生物。
与现有技术相比，本发明的制备方法的反应条件温和，合成方法经济，并且产品纯度和收率高适合商业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
将式21化合物29.77g加入到四氢呋喃600ml中，搅拌溶解，通入氮气保护，降温至约10℃，控温在0-20℃滴加硼烷二甲硫醚络合物7.97g，保温反应8-9小时。反应完毕，缓慢加入水10ml，减压浓缩回收反应溶剂，残余物即为式3化合物。取少量式3化合物，进行质谱分析，MS:ESI,m/z:256.05(100.0％),258.04(32.1％),M+H+。
实施例2
将式21化合物29.77g加入到四氢呋喃600ml中，搅拌溶解，通入氮气保护，降温至约10℃，控温在0-20℃滴加硼烷二甲硫醚络合物7.97g，保温反应8-9小时。反应完毕，加入氯铬酸吡啶盐26.95g，搅拌反应5-6小时，反应完毕，减压回收溶剂，剩余物中加入水100ml，用二氯甲烷100ml萃取两次，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干得式4化合物粗品，式4化合物粗品用异丙醇重结晶纯化得式4化合物22.58g。1HNMR(400MHz,d6DMSO):1.46(t,3H),4.52(q,2H),8.94(s,1H),7.02(d,1H),7.34(d,1H),10.4(d,1H)。MS:ESI,m/z,254.03(100.0％),256.03(32.1％),M+H+。
实施例3
将式4化合物(25.37g)加入无水乙醇(500ml)，加入式51所示的4-(4-甲基苯基)氨基硫脲(18.13g)，回流反应6小时，减压蒸馏除去溶剂，剩余固体用DMF-乙醇(V:V＝4:3)混合溶剂重结晶得式61化合物35.14g。
MS:ESI,m/z,417.09,M+H+；HNMR(400MHz,DMSOd6)：11.73(s,1H,CH＝N),9.82(s,1H,NH),8.91(s,1H,2-H),8.45(s,1H,NH),7.81～7.03(m,6H,Ph-H、5-H and8-H),4.56(q,2H,1-NCH2),2.26(s,3H,),1.41(t,3H)。
实施例4
将式61化合物41.69g加入到DMSO 500ml中，加入N-甲基哌嗪20.0g，加热至30-35℃反应1小时，反应完毕，将反应液冲入5L水中，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，然后用DMF-乙醇(V:V＝5:3)混合溶剂重结晶，得淡黄色结晶物式11化合物42.78g。液相检测，面积归一化纯度99.1％。
MS:ESI,m/z,481.21,M+H+；HNMR(400MHz,DMSOd6)：11.72(s,1H,CH＝N),9.81(s,1H,NH),8.93(s,1H,2-H),8.46(s,1H,NH),7.86～7.07(m,6H,Ph-H、5-H and8-H),4.57(q,2H,1-NCH2),3.27(t,4H，piperazine-H)，2.54(t,4H，piperazine-H)，2.21(s,3H,)，2.27(s,3H,)，1.42(t,3H)。
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