阅读说明：本技术 碘代三氟甲氧基化合物的合成方法 (Method for synthesizing iodo-trifluoromethoxyl compound ) 是由 汤平平 黄庆云 于 2019-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明实施例提供了三氟甲氧基化合物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤：(1)制备预反应体系,所述预反应体系中包含氟盐、碘化剂、式(Ⅱ)化合物及溶剂；(2)向所述预反应体系中加入式(Ⅲ)化合物,以使式(Ⅲ)化合物和式(Ⅱ)化合物发生反应,从而得到式(Ⅰ)化合物。本发明提供的碘代三氟甲氧基化合物的合成方法,可以构建同时具有碘代和三氟甲氧基的官能团化合物。<Image he="143" wi="700" file="DDA0002239569180000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The embodiment of the invention provides a method for synthesizing a trifluoromethoxy compound, which is characterized by comprising the following steps of: (1) preparing a pre-reaction system, wherein the pre-reaction system comprises villiaumite, an iodizing agent, a compound shown in a formula (II) and a solvent; (2) adding a compound of formula (III) to the pre-reaction system to react the compound of formula (III) with a compound of formula (II) to obtain a compound of formula (I). The synthesis method of the iodo-trifluoromethoxy compound provided by the invention can construct a functional group compound simultaneously having iodo and trifluoromethoxy.)

碘代三氟甲氧基化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机化学领域，特别涉及碘代三氟甲氧基化合物的合成方法。

背景技术

近30年来，含氟药物迅速发展，现已占市场小分子药物的36％，药物分子的定向氟化已经成为药物设计中最重要的一部分，同时在农药分子中含氟分子的比重也逐年升高。此外，在材料的相关领域中，由于含氟材料独特的稳定性和物理性质，使其在军用尖端材料中已占近一半左右。含氟化合物已经广泛应用于药物化学、农药、有机合成、材料和PET等领域。但由于氟化物的特殊性质，如何构建此类化合物成为了合成和药物化学研究的主题。近年来发展了许多温和简便的构建小分子含氟化合物的方法，其中将氟元素或含氟官能团(OCF₃等)引入分子骨架已成为改进材料和研发新药的重要策略。而由于三氟甲氧基(OCF₃)具有较强吸电性和极高亲脂性的特点，该类化合物的合成受到了氟化学家的关注。

碘代化合物在有机合成中有着重要的作用，由于碘原子具有较强的活性，可以发生多种类型的有机反应，包括S_N2亲核取代反应、自由基类型的反应以及金属催化的偶联反应等等，是有机合成中一种重要的中间体。将碘代反应和三氟甲氧基化反应结合，在丰富氟代化合物合成方法的同时，可以从该类型产物出发，进一步合成结构更加复杂、更具有应用价值的其它氟代化合物。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种碘代三氟甲氧基化合物的合成方法，以实现构建具有碘代和三氟甲氧基的官能团化合物。具体技术方案如下：

1、三氟甲氧基化合物的合成方法，其包括以下步骤：

(1)制备预反应体系，所述预反应体系中包含氟盐、碘化剂、式(Ⅱ)化合物及溶剂；

(2)向所述预反应体系中加入式(Ⅲ)化合物，以使式(Ⅲ)化合物和式(Ⅱ)化合物发生反应，从而得到式(Ⅰ)化合物；

其中，R₁、R₂、R₃及R₄各自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C_1-13烷基、C_2-13烯基、C_2-13炔基、C_5-12环烷基、C_5-12环烯基、C_6-14芳基、C_6-14杂芳基或Z基，所述C_1-13烷基、C_2-13烯基、C_2-13炔基、C_5-12环烷基、C_5-12环烯基、C_6-14芳基、C_6-14杂芳基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、羰基、苯基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷氧基羰基、苄基氧基、

所述C_5-12环烷基、C_5-12环烯基、C_6-14芳基、C_6-14杂芳基的成环碳原子可任选地被氧化为C(O)；

所述Z基为且R₁、R₂、R₃及R₄中最多只有一个为所述C_5-12环烷基、C_5-12环烯基、C_6-14芳基、C_6-14杂芳基或Z基；

或者，在R₁、R₂、R₃及R₄中：

R₁、R₂中之一、R₃、R₄中之一与式(Ⅰ)中其各自相连的碳原子共同组成C_5-8单环或双环；R₁、R₂、R₃、R₄中其余各基团自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C_1-13烷基、C_2-13烯基、C_2-13炔基，所述C_5-8单环或双环、C_1-13烷基、C_2-13烯基、C_2-13炔基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、羰基、苯基、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷氧基羰基、苄基氧基；

R₅代表H、C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基、巯基、氨基、C_1-6烷基氧基；所述C_1-6烷基和C_1-6烷基氧基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基。

在本发明的一些实施方式中，R₁、R₂、R₃及R₄各自分别代表H、C_1-13烷基、C_5-12环烯基、C_6-10芳基、C_6-10杂芳基或Z基，所述C_1-13烷基、C_5-12环烯基、C_6-10芳基、C_6-10杂芳基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、苯基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基、苄基氧基、

所述C_5-12环烯基、C_6-14杂芳基的成环碳原子可任选地被氧化为C(O)；

所述Z基为

且R₁、R₂、R₃及R₄中最多只有一个为所述C_5-12环烯基、C_6-14芳基、C_6-14杂芳基或Z基；

或者，在R₁、R₂、R₃及R₄中：

R₁、R₂中之一、R₃、R₄中之一与式(Ⅰ)中其各自相连的碳原子共同组成C_5-8单环；

R₁、R₂、R₃、R₄中其余各基团自分别代表H、卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基，所述C_5-8单环、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基未被取代或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基；

R₅代表H、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基；所述C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基未被取代或任选地被一个或多个卤素取代。

本发明的发明人在实验过程中，意外地发现，式(Ⅲ)化合物和式(Ⅱ)化合物的加入顺序会影响式(Ⅰ)化合物的生成产率；具体而言，先将式(Ⅱ)化合物与溶剂等其它反应物分混合后再加入式(Ⅲ)化合物，反应所得到的式(Ⅰ)化合物的生成产率较高；相反，先将式(Ⅲ)化合物与溶剂等其它反应物分混合并避光搅拌一段时间后再加入式(Ⅱ)化合物，反应所得到的式(Ⅰ)化合物的生成产率较低。

在本发明的一些实施方式中，R₁、R₂、R₃及R₄中至少一个代表H。

在本发明的一些实施方式中，所述式(Ⅱ)化合物选自以下化合物：

在本发明的一些实施方式中，所述式(Ⅲ)化合物选自以下化合物：

在本发明的一些实施方式中，式(Ⅲ)化合物相对式(Ⅱ)化合物摩尔过量，优选地，式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为3～5：1。

在本发明的一些实施方式中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、乙腈中的一种或至少两种；优选地，所述溶剂为乙腈与二氯甲烷的混合物，更优选地，乙腈与二氯甲烷的体积比为(1:2)～(2:1)。

在本发明的一些实施方式中，所述氟盐选自LiF、NaF、KF、CsF、ZnF₂、MgF₂、CaF₂、NMe₄F中的一种或至少两种；优选地，氟盐与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(0.5～1)：1。

在本发明的一些实施方式中，所述碘化剂选自N-碘代丁二酰亚胺、N-碘代邻苯二甲酰亚胺、二碘海因、碘单质中的一种或至少两种；优选地，碘化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(1～5)：1，优选为(3～5)：1。

各碘化剂的结构式如下：

在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述预反应体系还包含手性催化剂；优选地，所述手性催化剂选自氢化奎尼定1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚、氢化奎尼定(蒽醌-1,4-二基)二醚或氢化奎宁-2,5-二苯基-4,6-嘧啶二甲醚中的一种或至少两种；更优选地，手性催化剂与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为(0.05～0.2)：1，优选为(0.1～0.15)：1。各手性催化剂均市售可得，手性催化剂的分子式如表1所示。

表2各手性催化剂的分子式

在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，所述预反应体系还包含银盐；优选地，所述银盐选自氟化银、碳酸银、三氟甲烷磺酸银、氧化银、四氟硼酸银、硝酸银、硫酸银、苯甲酸银中的一种或至少两种；更优选地，银盐与式(Ⅱ)化合物的摩尔比(0.2～1.5)：1，优选为(1.0～1.5)：1。

在本发明的一些实施方式中，步骤(2)中，反应温度为30～-20℃，优选为0～-20℃，更优选为-10℃；反应时间为8～20小时；优选地，步骤(2)中待预反应体系的温度为至30～-20℃，优选为0～-20℃，更优选为-10℃时，向所述预反应体系中加入式(Ⅲ)化合物。

本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本文中，术语“C_1-13烷基”是指含有1-13个碳原子的直链或支链的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和正十一烷基。“C_1-6烷基”、“C_1-4烷基”分别是指含有1-6个碳原子、1-4个碳原子的上述实例。

本文中，术语“C_2-13烯基”是指含有2-13个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基，包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和3-十二烯。“C_2-6烯基”是指含有2-6个碳原子的上述实例。

本文中，术语“C_2-13炔基”是指含有2-13个碳原子，且具有一个或多个碳碳三键的直链或支链的烃基，还可以任选地包括一个或多个碳碳双键，包括但不限于乙炔基、丙炔基和3-十二炔。“C_2-6炔基”是指含有2-6个碳原子的上述实例。

本文中，术语“C_5-12环烷基”是指含有5-12个碳原子的饱和环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有一个或两个环，包括但不限于环戊基、环已基、和环辛基。

本文中，术语“C_5-12环烯基”是指含有5-12个碳原子，且具有一个或多个碳碳双键的非芳族不饱和环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有一个或两个环，包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环已烯基和环辛烯基。

本文中，术语“C_6-14芳基”是指由一个环或多个稠环组成的含有6-14个环碳原子的环碳烃基，其中至少一个环是芳族环，包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚基。

本文所用的术语“C_6-14杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，单杂芳基的代表性实例包括但不仅限于：呋喃基、咪唑基、异恶唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并吡啶基等。

本文中，术语“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。

本文中，术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。

在本发明中，基团结构式中的

表示该基团与分子其它部分的连接点。

缩写

本文中所涉及的缩写如下所示，对于文中涉及但未列出的缩写，其具有本领域的通常含义。

NIS N-碘代丁二酰亚胺

Ac₂O 乙酸酐

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

EtOAc 乙酸乙酯

Et₃N 三乙胺

Me 甲基

MeCN 乙腈

Ph 苯基

Phth 邻苯二甲酰基

Bn 苄基

t-Bu 叔丁基

Boc 叔丁氧基羰基

THF 四氢呋喃

Tol 甲苯

本发明实施例提供了一种碘代三氟甲氧基化合物的合成方法，可以构建同时具有碘代和三氟甲氧基的官能团化合物。该方法操作简单，反应条件温和，且产率较高。而且该方法底物适用范围较广，芳环中有拉电子基团、给电子基团，包括邻位或者间位取代基的烯烃底物，以及脂肪族烯烃底物，都能以较高的收率得到相应的产物。同时，该方法能够很好的适用于复杂天然产物分子后期的双键双官能团化反应，制备相应的三氟甲氧基产物，为生物活性研究提供丰富的底物多样性。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

式(Ⅱ)化合物的合成实施例

泰妙菌素二乙酯的制备

取100mL反应瓶，向其中加入泰妙菌素(700mg,1.85mmol,1.00equiv)和DMAP(4-dimethylaminepyridine)(22.0mg,0.185mmol,0.1equiv)，用干燥的CH₂Cl₂(20.0mL)溶解，之后加入Et₃N(1.50mL,11.1mmol,6.00equiv)及Ac₂O(0.700mL,7.40mmol,4.00equiv)，室温下反应4h。反应完全后，用饱和NaHCO₃(20.0mL)淬灭，CH₂Cl₂(25.0mL*3)萃取，合并有机相，无水MgSO₄干燥，抽滤除去固体，浓缩，用n-hexanes/EtOAc 4:1(v/v)柱层析，得到429mg的产物，产率54％。

R_f＝0.2(n-hexane:EtOAc＝4:1).NMR Spectroscopy:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.28(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.27(d,J＝11.2Hz,1H),5.19(d,J＝17.6Hz,1H),4.88(d,J＝6.6Hz,1H),4.56–4.38(m,2H),2.52–2.41(m,1H),2.28–2.35(m,1H),2.24–2.06(m,9H),1.86–1.94(m,1H),1.64–1.74(m,2H),1.50–1.53(m,1H),1.44(s,3H),1.31–1.41(m,3H),1.13(td,J＝13.9,4.2Hz,1H),1.01(s,3H),0.80(d,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ217.2,170.6,170.3,166.6,139.4,116.7,76.7,70.0,61.5,58.6,45.4,44.7,43.2,42.1,36.7,36.3,34.6,30.4,27.8,26.9,25.1,20.9,20.6,16.4,14.9,11.9.Mass Spectrometry:HRMS-ESI(m/z):Calcd for C₂₆H₃₈NaO₇[M+Na]⁺,485.2510.Found,485.2513.

除上述泰妙菌素二乙酯外，以下实施例中所采用的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物均可以采用现有技术来制备，或者通过商业途径获得。

式(Ⅰ)化合物的合成实施例

实施例1 1-(2-碘-1-(三氟甲氧基)乙基)-4-氟代苯(式Ⅰ-1)的合成

在手套箱内，向4.0mL的密封管中加入AgF(21.3mg,0.168mmol,1.00equiv)，(DHQD)₂PHAL(13.1mg,0.0168mmol,0.100equiv)，CsF(12.8mg,0.0840mmol,0.500equiv)及NIS(113mg,0.504mmol,3.00equiv)，然后加入溶剂CH₃CN(0.800mL)和CH₂Cl₂(0.800mL)溶解。转出手套箱后，加入底物4-氟苯乙烯(式Ⅱ-1，20.0μL,0.168mmol,1.00equiv)，将反应体系置于-10℃的低温反应器中，搅拌5min后缓慢加入氟化试剂TFMS(式Ⅲ-1，130μL,0.840mmol,5.00equiv)，-10℃下反应过夜(12小时)。反应完全后，用饱和Na₂S₂O₃(3.00mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水MgSO₄干燥，抽滤，浓缩，用正己烷柱层析得到51mg的油状产物，产率90％。

NMR Spectroscopy:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.30(m,2H),7.13–7.06(m,2H),5.21(t,J＝6.4Hz,1H),3.50(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),3.41(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ163.2(d,J＝249.6Hz),133.3(d,J＝3.1Hz),128.3(d,J＝8.5Hz),121.4(q,J＝257.3Hz),116.0(d,J＝21.8Hz).,79.5(q,J＝2.3Hz),6.5.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-58.29(s,3F),-111.62–-111.69(m,1F).Mass Spectrometry:HRMS-CI(m/z):Calcd for C₉H₇F₄O[M-I]⁺,207.0428.Found,207.0429.

实施例2-28

参照实施例1的合成过程，采用表2中的式(Ⅱ)化合物和氟化试剂TFMS(式Ⅲ-1)，合成一系列式(Ⅰ)化合物，如表2所示。

实施例28-35

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例28-35与实施例1不同之处在于：实施例28-35中，AgF的加入量为0.0672mmol(0.4equiv)，CsF的加入量为0.168mmol(1.0equiv)，氟化试剂TFMS的加入量为0.504mmol(3.0equiv)；反应温度为0℃；采用下表3中的溶剂；式Ⅰ-1化合物的产率见表3。

表3不同溶剂的影响

注：表3中的CH₃CN/CH₂Cl₂比例为体积比。

实施例36-43

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例36-43与实施例1不同之处在于：实施例36-43中，AgF的加入量为0.0672mmol(0.4equiv)，氟化试剂TFMS的加入量为0.504mmol(3.0equiv)；反应温度为0℃；并采用下表4中的氟盐及其当量；式Ⅰ-1化合物的产率见表4。

表4不同氟盐及其当量的影响

注：表4中的eq即equiv，表示当量。

实施例44-51

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例44-51与实施例1不同之处在于：实施例44-51中，AgF的加入量为0.0672mmol(0.4equiv)；反应温度为0℃；并采用下表5中式(Ⅲ)化合物及其当量；式Ⅰ-1化合物的产率见表5。

表5不同式(Ⅲ)化合物及其当量的影响

实施例52-55

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例52-55与实施例1不同之处在于：实施例52-55中，AgF的加入量为0.0672mmol(0.4equiv)；并采用下表6中的反应温度；式Ⅰ-1化合物的产率见表6。

表6不同反应温度的影响

实施例56-59

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例56-59与实施例1不同之处在于：实施例56-59中，AgF的加入量为0.0672mmol(0.4equiv)；并采用下表7中的NIS当量；式Ⅰ-1化合物的产率见表7。

表7不同NIS当量的影响

实施例60-64

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例60-64与实施例1不同之处在于：实施例60-64中，AgF的加入量为0.0672mmol(0.4equiv)；并采用下表8中的(DHQD)₂PHAL当量；式Ⅰ-1化合物的产率见表8。

表8不同(DHQD)₂PHAL当量的影响

实施例65-69

参照实施例1的合成方法合成式Ⅰ-1的化合物，实施例65-69与实施例1不同之处在于：实施例65-69采用下表9中的AgF当量；式Ⅰ-1化合物的产率见表9。

表9不同AgF当量的影响

对比例1 1-(2-碘-1-(三氟甲氧基)乙基)-4-氟代苯(式Ⅰ-1)的合成

在手套箱内，向4.0mL的密封管中加入AgF(21.3mg,0.168mmol,1.00equiv)，(DHQD)₂PHAL(13.1mg,0.0168mmol,0.100equiv)，CsF(12.8mg,0.0840mmol,0.500equiv)及NIS(113mg,0.504mmol,3.00equiv)，然后加入溶剂CH₃CN(0.800mL)和CH₂Cl₂(0.800mL)溶解。转出手套箱后，缓慢加入氟化试剂TFMS(式Ⅲ-1，130μL,0.840mmol,5.00equiv)，然后避光下搅拌30分钟。之后，将反应体系置于-10℃的低温反应器中，搅拌5min后加入底物4-氟苯乙烯(式Ⅱ-1，20.0μL,0.168mmol,1.00equiv)，在-10℃下反应过夜。反应完全后，用饱和Na₂S₂O₃(3.00mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水MgSO₄干燥，抽滤，浓缩，用正己烷柱层析得到38mg的油状产物，产率68％。

按照对比例1的合成方法，采用下表10中的式(Ⅱ)化合物合成式(Ⅰ)化合物；所得式(Ⅰ)化合物的产率见表10。

表10不同合成方法中式(Ⅰ)化合物的产率

由表10可以看出，采用实施例1的方法，先将式(Ⅱ)化合物与溶剂等其它反应物分混合后再加入式(Ⅲ)化合物，反应所得到的式(Ⅰ)化合物的生成产率较高；相反，采用对比例1的方法，先将式(Ⅲ)化合物与溶剂等其它反应物分混合并搅拌一段时间后再加入式(Ⅱ)化合物，反应所得到的式(Ⅰ)化合物的生成产率较低。

以上对本发明所提供的三氟甲氧基化合物的合成方法进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。