抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法

文档序号：1587109 发布日期：2020-02-04 浏览：23次 >En<

阅读说明：本技术 抗癌药吉非替尼及其类似物中间体电还原制备方法 (Electroreduction preparation method of intermediate of anticancer drug gefitinib and analogue thereof ) 是由胡斯登谢雯雪陈伟胡艾希梁梓鹏于 2019-11-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式Ⅰ所示2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法,其制备反应如下：<Image he="107" wi="700" file="DDA0002263322440000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,n选自：1,2或3；X选自：CO2H,CO2Me,CO2Et,CO2Bn,CONH2或CN；Bn为苄基；Y选自：HO,Cl,Br,MsO,TsO或<Image he="98" wi="143" file="DDA0002263322440000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>M选自：CH或N；W选自：CH2,O,S,NH,HOCH,MeN或EtN。本发明的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物Ⅰ的电还原制备方法,其特点是,在隔膜电解槽中,以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物的酸性溶液或无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液作为阴极电解液；相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；阳极电解液为酸性溶液,恒电流或恒电压电解,恒电流的电流密度在20.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间,电解的温度在20℃～80℃之间。(The invention relates to an electroreduction preparation method of a 2-amino-4-methoxybenzoic acid derivative shown in a formula I, which comprises the following preparation reactions: wherein n is selected from: 1, 2 or 3; x is selected from: CO 2 2 H，CO 2 Me，CO 2 Et，CO 2 Bn，CONH 2 Or CN; bn is benzyl; y is selected from: HO, Cl, Br, MsO, TsO or M is selected from: CH or N; w is selected from: CH (CH) 2 O, S, NH, HOCH, Men or EtN. The invention relates to an electroreduction preparation method of a 2-amino-4-methoxybenzoic acid derivative I, which is characterized in that in a diaphragm electrolytic cell, an acidic solution or a mixed solution of inorganic ammonium salt, an organic solvent and water of the 4-methoxy-2-nitrobenzoic acid derivative is used as a catholyte; relative to a reference electrode, a cathodeThe voltage of the electrode is 1.00V-2.50V; the anolyte is acidic solution, and is electrolyzed at constant current or constant voltage, and the current density of the constant current is 20.0mA/cm 2 ～250.0mA/cm 2 The electrolysis temperature is between 20 and 80 ℃.)

技术领域

本发明涉及抗癌药物吉非替尼及其类似物中间体的电还原制备方法，具体是4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)经电还原制备2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的方法。

背景技术

吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，EGFR在某些类型的人类癌细胞中过度表达——例如在肺癌和乳腺癌等实体癌中。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

黎星术，张爱琴等[一种吉非替尼的制备方法.CN 102030716A，2011-04-27]描述了3，4-二甲氧基苯甲酸，经硝化，脱甲基，甲酯化得到中间体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯，后引入烷基侧链等反应得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯经催化氢化制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯：

徐国权等[吉非替尼的合成研究.化学与生物工程，2011(1):20-22.]描述了3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，先转化成3-羟基-4-甲氧基苯腈，再与N-(3-氯丙基)吗啉缩合，经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈的还原选择保险粉(连二亚硫酸钠)作化学还原剂：

滕伟[吉非替尼、埃罗替尼的合成工艺研究，沈阳药科大学硕士论文，2008]描述了3-羟基-4-甲氧基苯甲酸经过氰化，醚化和硝化生成关键中间体4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈，4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈经保险粉还原，再经二步反应得到吉非替尼：

陈任宏等[吉非替尼合成工艺的研究.中国药学杂志，2012，47(13):1084-1087.]描述了藜芦醛经硝化、选择性去甲基化、亲核取代、还原、胺化、关环等反应得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯腈的还原选择保险粉作化学还原剂：

Zheng和吉民等[Novel preparation of gefitinib.J Chem Research，2009，6:388–390；一种吉非替尼的制备方法.WO101148439A1，2008-03-26]描述了以连二亚硫酸钠作还原剂，收率90％。Shih等[Shih Kaeshyang，et al.Synthetic method for 6，7-substituents-4-aniline quinazoline.WO101148439A1，2011-12-01]描述了以10％Pd/C为催化剂，在50psi的压力下催化氢化。虽还原收率高，但有压力高对设备安全要求高。黎星术等[一种吉非替尼的制备方法.CN 102030716A，2011-04-27]描述了以10％Pd/C为催化剂，常压下催化氢化。

孙键等[抗肿瘤药物吉非替尼的合成方法研究.化学研究与应用，2013(8):1180-1184]以异香兰素为原料，通过氰基化、氯丙基化、硝化、还原、重排和吗啉基的引入等反应，制得吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯腈的还原选择保险粉作化学还原剂：

徐建康等[吉非替尼的合成工艺研究.华西药学杂志，2012，27(4):362-364.]描述了藜芦醛，经下述10步反应得到吉非替尼。其中4-甲氧基-5-(3-羟基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯经催化氢化制得2-氨基-4-甲氧基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯：

东南大学学者[Bioorg Med Chem,2010,18(11):3812-3822]描述了抗癌活性化合物的中间体——2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备方法，采用铁粉和乙酸还原4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，收率77％。

朱崇全等[4-(3-氯-4氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法.CN1773738A，2006-02-15]采用3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲基、还原、闭环、氯代、取代及醚化等反应制得吉非替尼。其中5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的还原选择铁粉作金属还原剂：

硝基化合物采用催化氢化方法：催化剂钯较贵；催化剂钯与还原产物氨基化合物中间体形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和抗癌药物产品中重金属超标。无机还原剂保险粉、Fe/HOAc、Fe/HCl和二氯化锡对环境污染大；FeCl₃/C-水合肼、水合肼等还原对环境污染严重。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供抗癌药物吉非替尼及其类似物中间体——2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的是提供了2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其特征在于4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)经电还原制得2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)，制备反应如下：

其中，n选自：1，2或3；X选自：CO₂H，CO₂Me，CO₂Et，CO₂Bn，CONH₂或CN；Bn为苄基；

Y选自：HO，Cl，Br，MsO，TsO或

Ms是甲基磺酰基；Ts是对甲苯磺酰基；W选自：CH₂，O，S，NH，HOCH，MeN或EtN；M选自：CH或N。

进一步，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自式Ⅱ所示的化合物：

其中，n选自：1，2或3；R选自：氢，甲基，乙基或苄基；Y选自：HO，Cl，Br，MsO或TsO。

进一步，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自式Ⅲ所示的化合物：

其中，n选自：1，2或3；R选自：氢，甲基，乙基或苄基；W选自：CH₂，O，S，NH，HOCH，MeN或EtN；M选自：CH或N。

进一步，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的优选下列化合物：

进一步，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的优选下列化合物：

进一步，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中4-甲氧基-2-氨基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的优选下列化合物：

进一步，2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的优选下列化合物：

为了实现上述目的，本发明的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)电还原制备方法为：

在隔膜电解槽中，以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的酸性溶液为阴极电解液，或4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。

4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：

分步反应式为：

分步反应式中，结构式(1)为原料，结构式(2)～(5)为中间产物或副产物；结构式I为目标产物——2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物。

阳极在酸性条件下的反应式为：

6H₂O→12H⁺+3O₂+12e^-

总反应式为：

相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在20.0mA/cm²～250.0mA/cm²之间；电解温度在20℃～80℃之间。

电解完全后，得到含有I所示的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。

在上述电极工作电压和电流密度范围内，结构式I为主产物——2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物，主产物的选择性最高，结构式(2)～(5)中间产物或副产物产率最低。

优选的，所述隔膜电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。

所述隔膜电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。

所述隔膜电解槽的阳极为：DSA电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。

所述隔膜电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。

所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇、乙腈中的任意一种或几种。

优选的，所述阴极电解液中4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的浓度在2.0g/L～16.0g/L之间。阴极电解液中，4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)浓度过高，溶解不好，不利于还原反应进行；浓度过低，则降低设备利用率和还原反应效率。酸的浓度在该所述范围内，既能保证4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的溶解，还能提供电解液良好导电性和足够的质子、电子生成，并且电还原产物的后处理比较便利。

酸性水溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。

优选的，所述的阴极电解液为含4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。

优选的，所述的阴极电解液为含4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；所述阴极电解液中的无机铵盐为：氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵；铵离子具有良好导电性。

优选的，所述的阳极电解液为磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液，酸性溶液利于质子的供给迁移。

优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。

有益技术效果：

本发明涉及抗癌药物吉非替尼及其类似物中间体2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，本发明的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法，具有如下优势：

(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。

(2)在电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。

(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。

(4)部分4-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的电还原中不需要使用有机溶剂。

电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。

附图说明

附图1隔膜电解槽的结构示意图

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

安装分离式电解槽(图1)。阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.45g 4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯完全溶解于60mL甲醇中，再加入60mL 0.5mol/L盐酸溶液，或6.0g氯化铵和60mL水配置的溶液，阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸溶液。阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm²，控制阳极阴极两端的电流0.3A，恒电流电解，恒电流的电流密度为75mA/cm²，阴极与参比间的电压在1.1～1.4V间；在40℃水浴下搅拌电还原反应4h，阴极溶液取出，用10％NaOH溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂脱溶，干燥得0.38g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点97～99℃，收率93.8％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.36(s，1H，C₆H₂ 6-H)，6.15(s，1H，C₆H₂ 3-H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H，OCH₂)，3.85(s，3H，COOCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H，ClCH₂)，2.21～2.27(m，2H，CH₂)。¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δ：7.17(s，1H，C₆H₂6-H)，6.50(s，1H，NH₂)，6.37(s，1H，C₆H₂ 3-H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H，OCH₂)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H，ClCH₂)，3.75(s，3H，COOCH₃)，3.74(s，3H，OCH₃)，2.07～2.13(m，2H，CH₂)。

实施例2(对照实验)

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

按文献[Bioorg Med Chem,2010,18(11):3812-3822]方法，采用铁粉和乙酸还原4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点：96～98℃，收率77％。

实施例3

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

图1所示隔膜式电解槽，阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.50g 4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和120mL 0.5mol/L盐酸溶液，搅拌使其完全溶解，阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比间恒电压2.0V，阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm²，电流密度在60mA/cm²；40℃水浴下搅拌电还原反应3.0h，阴极溶液取出，用10％NaOH溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂脱溶，干燥得0.45g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点90～92℃，收率98.3％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.97～2.02(m，2H，CH₂)，2.48(t，J＝4.6Hz，4H，CH₂NCH₂)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，NCH₂)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H，CH₂OCH₂)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.85(s，3H，COOCH₃)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，5.60(s，2H，NH₂)，6.14(s，1H，C₆H₂ 3-H)，7.34(s，1H，C₆H₂ 6-H)。

实施例4(对照实验)

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

按文献[Novel preparation of gefitinib.J Chem Res,2009:388～390]方法制备，采用连二亚硫酸钠(保险粉)还原4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点89～90℃，收率90％。

实施例5

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸乙酯电还原制备