阅读说明：本技术 凡德他尼及其类似物中间体电还原制备方法 (Vantanib and analogue intermediate electro-reduction preparation method thereof ) 是由 胡斯登 陈伟 蹇湘鄂 谢雯雪 胡艾希 梁梓鹏 于 2019-11-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式Ⅰ所示2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法,其制备反应如下：<Image he="184" wi="700" file="DDA0002274088600000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,n选自：1,2或3；R选自：氢,甲基,乙基或苄基；Y选自：C<Sub>6</Sub>H<Sub>5</Sub>,HO,Cl,Br,甲磺酰氧基,对甲苯磺酰氧基或<Image he="103" wi="149" file="DDA0002274088600000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>M选自：CH或N；W选自：CH<Sub>2</Sub>,O,S,NH,HOCH,BocN,MeN,EtN,C<Sub>6</Sub>H<Sub>5</Sub>N,4-ClC<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>N或4-HOC<Sub>6</Sub>H<Sub>4</Sub>N。本发明的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物Ⅰ的电还原制备方法,其特点是,在隔膜电解槽中,以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物的酸性溶液作为阴极电解液；相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；阳极电解液为酸性溶液,恒电流或恒电压电解,恒电流的电流密度在25.0mA/cm<Sup>2</Sup>～250.0mA/cm<Sup>2</Sup>之间,电解的温度15℃～80℃。(The invention relates to an electroreduction preparation method of a 2-amino-5-methoxybenzoic acid derivative shown in a formula I, which comprises the following preparation reactions: wherein n is selected from: 1, 2 or 3; r is selected from: hydrogen, methyl, ethyl or benzyl; y is selected from: c 6 H 5 HO, Cl, Br, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or M is selected from: CH or N; w is selected from: CH (CH) 2 ，O，S，NH，HOCH，BocN，MeN，EtN，C 6 H 5 N，4‑ClC 6 H 4 N or 4-HOC 6 H 4 And N is added. The invention relates to an electroreduction preparation method of a 2-amino-5-methoxybenzoic acid derivative I, which is characterized in that in a diaphragm electrolytic cell, an acid solution of a 5-methoxy-2-nitrobenzoic acid derivative is used as a cathode electrolyte; relative to each otherThe voltage of the cathode working electrode on the reference electrode is 1.00V-2.50V; the anolyte is acidic solution, and is electrolyzed at constant current or constant voltage, and the current density of the constant current is 25.0mA/cm 2 ～250.0mA/cm 2 The temperature of electrolysis is 15-80 ℃.)

凡德他尼及其类似物中间体电还原制备方法

技术领域

本发明涉及抗癌药凡德他尼及其类似物中间体的电还原制备方法，具体是5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)经电还原制备2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的方法。

背景技术

凡德他尼(Vandetanib，4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉)，凡德他尼是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。

采用香草酸为原料，经保护和脱保护工艺[Chemical Process.WO.2007/036713A2.2005]制备凡德他尼(Vandetanib)：其中5-甲氧基-4-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯的还原反应选择保险粉[US20100075916A1]还原，收率71％；选择在乙酸乙酯溶剂中，二氯化锡还原[J Med Chem,2002,45(17):3772-3793]，收率95％。

赵玲等[凡德他尼的合成工艺研究.武汉工业学院学报，2012，31(2):35-38.]也描述了采用香草酸甲酯为原料，经类似的工艺制备凡德他尼；其中5-甲氧基-4-苄氧基-2-硝基苯甲酸甲酯的还原采用碳酸钾催化，连二亚硫酸钠(Na₂S₂O₄)作为还原剂，收率93％[CN102603718A,2012-07-25]；选择铁粉-氯化铵[Med.Chem.Commun.,2017,8：1069–1092]还原；选择乙醇溶剂，铁粉还原[CN101835375A,2010-09-15]，收率85％；选择乙醇、冰醋酸和水为混合溶剂，铁粉还原[ChemMedChem,2016,11(20):2327-2338]；选择铁粉-甲酸铵[杭州师范大学学报(自然科学版)，2010,9(4):248-251]还原，收率93.12％；选择甲醇溶剂，锌粉-冰醋酸[Eur Med Chem,2017,125:245-254]还原，回流3h，收率84.7％。

刘宇等[抗癌药凡德他尼的合成.中国抗生素杂志，2011，36(12):917-920]描述了凡德他尼的合成路线：选择了以4-羟甲基哌啶甲酸叔丁酯，经甲磺酰化，与香草酸甲酯醚化、再N-甲基化、硝基化、还原、环合、酰氯化和胺化反应制得凡德他尼。其中，5-甲氧基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯的还原选择催化氢化：

北京师范大学学者[Euro J Med Chem 2017，138：669～688]描述了抗癌活性化合物的中间体——2-氨基-5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备方法：采用铁粉在乙酸中于80℃还原5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，收率82％。

Telliez等[ChemMedChem 2007，2：318–332]描述了抗癌活性化合物的中间体——2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯的制备方法：采用二氯化锡还原5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，收率40％。

硝基化合物采用催化氢化方法：催化剂钯较贵；催化剂钯与还原产物氨基化合物中间体形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和抗癌药物产品中重金属超标。无机还原剂保险粉、铁粉/氯化铵、铁粉/乙醇、铁粉/甲酸铵、Fe/HOAc、Fe/HCl、锌粉/冰醋酸和二氯化锡对环境污染大；FeCl₃/C-水合肼和水合肼等还原对环境污染严重。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供抗癌药物凡德他尼及其类似物中间体2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法；以克服经典还原反应存在的问题。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的是提供了凡德他尼及其类似物中间体——2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其特征在5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)经电还原方法制得2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)；它的制备反应如下：

其中，n选自：1，2或3；R选自：氢，甲基，乙基或苄基；

Y选自：C₆H₅，HO，Cl，Br，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或M选自：CH或N；W选自：CH₂，O，S，NH，HOCH，BocN，MeN，EtN，C₆H₅N，4-ClC₆H₄N或4-HOC₆H₄N。

进一步，2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自式Ⅱ所示的化合物：

其中，n选自：1，2或3；R选自：氢，甲基，乙基或苄基；Y选自：C₆H₅，HO，Cl，Br，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

进一步，2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自式Ⅲ所示的化合物：

其中，n选自：1，2或3；R选自：氢，甲基，乙基或苄基；M选自：CH或N；W选自：CH₂，O，S，NH，HOCH，BocN，MeN，EtN，C₆H₅N，4-ClC₆H₄N或4-HOC₆H₄N。

进一步，2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自下列化合物：

进一步，2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)的电还原制备方法，其中2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物(Ⅰ)选自下列化合物：

为了实现上述目的，本发明的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法为：

在隔膜电解槽中，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的酸性溶液为阴极电解液，或5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的酸性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。

相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm²～250.0mA/cm²之间；电解温度在15℃～80℃之间。

5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：

分步反应式为：

分步反应式中，结构式(1)为原料，结构式(2)～(5)为中间产物或副产物；结构式I为主产物——2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物。

阳极在酸性条件下的反应式为：

6H₂O→12H⁺+3O₂+12e^-

总反应式为：

电解完全后，得到含有I所示的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的阴极电解产物。

优选的，所述隔膜电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极。

所述隔膜电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。

所述隔膜电解槽的阳极为：DSA电极、铂网电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。

所述隔膜电解槽的隔膜为：HF-101强酸型阳离子交换膜。

所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C1～C5直链醇、C2～C5支链醇或乙腈中的任意一种或几种。

优选的，所述阴极电解液中5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的浓度在3.0g/L～15.0g/L之间。

酸性水溶液作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。

优选的，所述阴极电解液中的酸性溶液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液；酸性溶液利于质子的供给和迁移。

优选的，所述的阳极电解液选自：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液，酸性溶液利于质子的供给和迁移。

优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。

有益技术效果：

本发明涉及抗癌药物凡德他尼及其类似物中间体Ⅰ的电还原制备方法，本发明的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法，具有如下优势：

(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。

(2)在电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。

(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。

(4)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸衍生物(A)的电还原中可以不需要使用有机溶剂。

电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。

附图说明

附图1隔膜电解槽的结构示意图

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

2-氨基-5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

安装隔膜式电解槽(图1)，用HF-101强酸型阳离子交换膜分隔。0.61g 5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯加入隔膜式电解槽的阴极(Cu)电解槽中，加入30ml乙腈，再加入1mol/L的盐酸水溶液30ml；在阳极(DSA)电解槽中加入0.25mol/L的硫酸水溶液60ml，在40℃恒温水浴锅中搅拌；通电还原：参比电极相对于工作电极电压为2.0V，电源电压25V，电流0.65A，阴极电极(黄铜2cm×2cm)，阳极电极(铂网1cm×1cm)电解还原3.0h。反应毕，碳酸钾中和，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸回收溶剂，重结晶烘干得0.52g 2-氨基-5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(淡黄色固体)，收率94.6％，熔点96～98℃，¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.15(s，1H，C₆H₂ 6-H)，6.46(s，2H，NH₂)，6.41(s，1H，C₆H₂ 3-H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H，OCH₂)，3.80(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂Cl)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.67(s，3H，COOCH₃)，2.24～2.18(m，2H，CH₂)。

实施例2(对照实验)

2-氨基-5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

按[Euro J Med Chem 2017，138：669～688]方法制备，采用铁粉在乙酸中于80℃还原5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-5-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯，收率82％，熔点97～99℃。

实施例3

2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

安装隔膜式电解槽(图1)，用HF-101强酸型阳离子交换膜分隔。阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.36g 5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和60mL0.5mol/L盐酸溶液，搅拌溶解，在阳极(DSA)电解槽中加入60mL 0.25mol/L硫酸溶液；阴极选用饱和甘汞电极作参比电极，恒电流电解，恒电流的电流密度为200mA/cm²，阴极与参比间的电压在1.2～1.6V间；40℃搅拌4.0h，反应毕，阴极电解液用10％NaOH溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂脱溶，重结晶干燥得0.31g 2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯(淡棕色固体)，收率94.2％，熔点94～96℃，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ:7.30(s，1H，C₆H₂ 6-H)，6.17(s，1H，C₆H₂ 3-H)，5.55(s，2H，NH₂)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H，OCH₂)，3.85(s，3H，OCH₃)，3.81(s，3H，COOCH₃)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H，CH₂OCH₂)，2.52(t，J＝7.1Hz，2H，NCH₂)，2.46(br，4H，CH₂NCH₂)，2.01～2.08(m，2H，CH₂)。

实施例4(对照实验)

2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

按文献[ChemMedChem 2007，2,318–332]方法制备，采用二氯化锡还原1g 5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到0.37g 2-氨基-5-甲氧基-4-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点147–151℃，收率40％。

实施例5

2-氨基-5-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯电还原制备

安装隔膜式电解槽(图1)，用HF-101强酸型阳离子交换膜分隔。阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.32g 5-甲氧基-4-苄氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，30mL乙醇，搅拌溶解，再加入30mL去离子水，4mL盐酸；在阳极(Pt网)电解槽中加入60mL去离子水和1.25mL硫酸，选用饱和甘汞电极作为参比电极，恒电流0.8A，阴极电极(黄铜2cm×2cm)，阳极电极(铂网1cm×1cm)，25℃搅拌电解2.0h；阴极电解液用氢氧化钾溶液调至弱碱性，用二氯甲烷萃取四次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸回收溶剂，重结晶得到0.28g 4-苄氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸苄酯(红褐色固体)，收率97.6％；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.35～7.46(m，5H，C₆H₅)，7.35(s，1H，C₆H₂ 6-H)，6.47(s，1H，C₆H₂ 3-H)，7.45(s，2H，NH₂)，5.05(s，2H，OCH₂)，3.75(s，3H，OCH₃)，3.65(s，3H，COOCH₃)。

实施例6(对照实验)

2-氨基-5-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯的制备

按文献[CN102603718A,2012-07-25]方法制备：选择碳酸钾作碱性催化剂，乙醇作为溶剂，连二亚硫酸钠作为还原剂，制备2-氨基-5-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸甲酯，收率93％。

本发明的2-氨基-5-甲氧基苯甲酸衍生物的电还原制备方法，在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又对环境基本无污染，适于大规模推广应用。

在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。