阅读说明：本技术 一种吉非替尼中间体的电还原制备方法 (Electric reduction preparation method of gefitinib intermediate ) 是由 胡斯登 梁梓鹏 谢雯雪 何湘宁 于 2019-10-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吉非替尼中间体的电还原制备方法,包括在隔膜电解槽中,以4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的酸性水溶液作为阴极电解液；酸性水溶液作为阳极电解液；相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.00V～2.50V,阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm<Sup>2</Sup>～250.0mA/cm<Sup>2</Sup>之间,电解槽的工作温度在25℃～80℃之间进行电解,制备得到吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯。本发明在电还原过程中,不使用还原剂、有机溶剂,通过改变电极电位,就可以控制转化率和选择性,从而获得高纯度和高收率中间体。(The invention discloses an electroreduction preparation method of a gefitinib intermediate, which comprises the steps of taking an acidic aqueous solution of 4-methoxy-5- (3-morpholinylpropoxy) -2-nitrobenzoic acid methyl ester as a cathode electrolyte in a diaphragm electrolytic cell; an acidic aqueous solution is used as an anolyte; relative to a reference electrode, the voltage of the cathode working electrode is 1.00V-2.50V, and the current density of the cathode working electrode is 25.0mA/cm 2 ～250.0mA/cm 2 And electrolyzing at the working temperature of 25-80 ℃ in an electrolytic bath to prepare the gefitinib intermediate 2-amino-4-methoxyl-5- (3-morpholinyl propoxy) methyl benzoate. In the process of the electroreduction, the invention can control the conversion rate and the selectivity by changing the electrode potential without using a reducing agent and an organic solvent, thereby obtaining the intermediate with high purity and high yield.)

一种吉非替尼中间体的电还原制备方法

技术领域

本发明涉及一种电还原反应，具体是电还原反应制备吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯的方法。

背景技术

吉非替尼(gefitinib)是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，EGFR在某些类型的人类癌细胞中过度表达——例如在肺癌和乳腺癌等实体癌中。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

对吉非替尼合成的有关文献进行总结，发现大多以藜芦醛，3,4-二甲氧基苯甲酸，异香草醛，异香草酸及其衍生物为原料，经过吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，如式I所示，合成吉非替尼。

Zheng和吉民等[Zheng Y,Li M,Zhang S,et al.Novel preparation ofgefitinib.J Chem Research,2009,6:388–390；吉民，郑友广，李铭东等.一种吉非替尼的制备方法.WO101148439A1,2008-03-26]描述了以连二亚硫酸钠作还原剂，合成吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，收率90％。

Shih等[Shih Kaeshyang,et al.Synthetic method for 6,7-substituents-4-aniline quinazoline.WO101148439A1,2011-12-01]描述了以10％Pd/C为催化剂，在50psi的压力下催化氢化，合成吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，虽还原收率高，但反应压力高、对设备安全要求高。

黎星术等[黎星术，张爱琴，黄玲等.一种吉非替尼的制备方法.CN102030716A，2011-04-27]描述了以10％Pd/C为催化剂，常压下催化氢化，合成吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，其反应如下：

采用催化氢化方法：催化剂钯较贵，催化剂钯与吉非替尼中间体形成难以分离的络合物，影响了吉非替尼中间体的纯度和吉非替尼产品中重金属超标；无机还原剂保险粉对环境污染大。

发明内容

为解决吉非替尼中间体催化氢化制备方法的缺点，本发明提供了电还原制备方法，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，吉非替尼中间体的收率和纯度均得到了提高。

一种吉非替尼中间体的电还原制备方法，反应式为：

所述的吉非替尼中间体的电还原制备方法，包括，在隔膜电解槽中，以4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的酸性水溶液作为阴极电解液，酸性水溶液为阳极电解液，通过电解得到还原产物2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，即吉非替尼中间体I。

所述的隔膜电解槽，参比电极为饱和氯化钾甘汞电极，阴极为黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。阳极为DSA电极或钛基铂电极，隔膜为强酸型阳离子交换膜。

优选的，所述的DSA电极为金属氧化物阳极，包括钛、锰、钴、贵金属钌或铱的氧化物，基体为钛。

所述阴极电解液中，4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯浓度在4.0g/L～16.0g/L之间；所述阴极电解液中，酸性水溶液选择：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液，酸浓度在0.15mol/L～1.00mol/L之间。

阴极电解液中，4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯浓度过高，不利于还原反应进行；浓度过低，则降低设备利用率和还原反应效率。酸的浓度在该所述范围内，既能保证4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的溶解，还能提供电解液良好导电性和足够的质子、电子生成，并且电还原产物的后处理比较便利。

所述阳极电解液中，酸性水溶液选择：磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液，酸浓度在0.15mol/L～1.00mol/L之间。酸的浓度在该所述范围内，能提供电解液良好导电性和足够的质子、电子生成。

在酸性条件下，阴极反应式为：

阴极反应中，可能出现的吉非替尼中间体及副产物：

反应式中，结构式(1)为原料，结构式(2)～(5)为副产物；结构式I为主产物中间体——2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯。

阳极：酸性条件下

6H₂O→12H⁺+30₂+12e^-

总反应：

优选的，所述的阴极，电极工作电压相对于参比电极为1.00V～2.50V。

优选的，所述的阴极，电极电流密度为25.0mA/cm²～250.0mA/cm²。

在上述电极工作电压和电流密度范围内，结构式I为主产物——2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，主产物的选择性最高，结构式(2)～(5)副产物产率最低。

所述隔膜电解槽，电还原反应温度在25℃～80℃之间。该温度范围内，反应温和，转化率和选择性容易控制。

所述隔膜电解槽中，阴极电解液和阳极电解液的液面处于同一水平。

本发明的电解还原的反应终点采用薄层层析法(TLC)判断；经薄层层析后，当原料点基本消失时，停止电解；展开剂为V_石油醚：V_乙酸乙酯＝4:1，紫外灯显色。

本发明的有益技术效果为：

(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。

(2)在电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体。

(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。

(4)4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的电还原中不需要使用有机溶剂，后续处理简单，污染少。

附图说明

图1为隔膜电解槽的结构示意图。

具体实施方式

以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

实施例1

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

图1所示隔膜式电解槽，阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.71g4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和120mL 0.2mol/L磷酸溶液，搅拌使其完全溶解，阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.30mol/L盐酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比间恒电压2.0V，阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm²，电流密度在70mA/cm²。在30℃水浴下搅拌反应4.0h，阴极溶液取出，用10％NaOH溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂脱溶，干燥得0.63g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点90～92℃，收率97％。

产物表征：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ:1.97～2.02(m，2H，CH₂)，2.48(t，J＝4.6Hz，4H，CH₂NCH₂)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，NCH₂)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H，CH₂OCH₂)，3.84(s，3H，OCH₃)，3.85(s，3H，COOCH₃)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，5.60(s，2H，NH₂)，6.14(s，1H，C₆H₂3-H)，7.34(s，1H，C₆H₂ 6-H)。

实施例2

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

图1所示隔膜式电解槽，阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.50g4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和120mL 0.5mol/L盐酸溶液，搅拌使其完全溶解，阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比间恒电压2.0V，阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm²，电流密度在60mA/cm²。在40℃水浴下搅拌反应3.0h后，阴极溶液取出，用10％NaOH溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂脱溶，干燥得0.45g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点90～92℃，收率98.3％。

实施例3

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯电还原制备

图1所示隔膜式电解槽，阴极(Cu)电解槽中加入磁力搅拌子，0.71g4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和120mL 0.25mol/L硫酸溶液，搅拌使其完全溶解，阳极(DSA)电解槽中加入120mL 0.25mol/L硫酸溶液。阴极用饱和甘汞电极(SCE)作参比电极，控制阴极与参比间恒电压2.0V，阴极(Cu)和阳极(DSA)的有效电极面积各为4cm²，电流密度在90mA/cm²。在50℃水浴下搅拌反应2.5h后，阴极溶液取出，用10％NaOH溶液调至弱碱性，二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂脱溶，干燥得0.62g 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点90～92℃，收率98％。

实施例4(对照实验)

2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯的制备

按文献[Novel preparation of gefitinib.J Chem Res，2009:388～390]方法制备，采用连二亚硫酸钠(保险粉)还原4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)苯甲酸甲酯，熔点89～90℃，收率90％。

在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。