阅读说明：本技术 一种泰拉霉素新晶型及其制备方法 (Novel crystal form of tulathromycin and preparation method thereof ) 是由 何福彪 付光明 张文凯 于 2018-06-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种泰拉霉素新晶型及其制备工艺,所述泰拉霉素新晶型,其XRPD图谱在5.9°,6.7°,8.2°,13.4°,14.5°,14.7°,16.4°,19.3°处有特征布拉格角。上述泰拉霉素新晶型,红外吸收光谱在1328.70、1379.16、1458.36、1735.69cm<Sup>-1</Sup>处有明显的特征信号。上述泰拉霉素新晶型,差热分析在186～200℃区间有吸热峰。本发明还提供了上述泰拉霉素新晶型的制备方法,以甲醇和冰乙酸作为泰拉霉素的溶解溶剂将泰拉霉素溶解,然后以丙酮和异丙醚溶液作为解析溶剂进行析晶,过滤并干燥后即可制得上述晶型的泰拉霉素。该晶型具有不易吸潮,稳定性高等优点。(The invention provides a novel tulathromycin crystal form and a preparation process thereof, wherein the XRPD pattern of the novel tulathromycin crystal form has characteristic Bragg angles at 5.9 degrees, 6.7 degrees, 8.2 degrees, 13.4 degrees, 14.5 degrees, 14.7 degrees, 16.4 degrees and 19.3 degrees. The new crystal form of telavancin has infrared absorption spectra of 1328.70, 1379.16, 1458.36 and 1735.69cm ‑1 There is a distinct characteristic signal. The new crystal form of tulathromycin has an endothermic peak in a temperature range of 186-200 ℃ by differential thermal analysis. The invention also provides a preparation method of the novel crystal form of tulathromycin, which comprises the steps of dissolving tulathromycin by using methanol and glacial acetic acid as dissolving solvents of tulathromycin, then crystallizing by using acetone and isopropyl ether solution as resolving solvents, filtering and drying to obtain the tulathromycin with the crystal form. The crystal form has the advantages of difficult moisture absorption, high stability and the like.)

一种泰拉霉素新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种泰拉霉素新晶型及其制备方法，属于兽药技术领域。

背景技术

泰拉霉素(Tulathromycin)，又称土拉霉素、托拉菌素，商品名为瑞可新(Draxxin)，是由美国辉瑞动物保健品公司于上世纪年代末期开发出来的一种新型的红霉素类半合成兽用抗生素，属于第三代大环内酷类抗生素。泰拉霉素主要用于治疗和防治由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病。由于泰拉霉素具有抗菌活性强,抗菌谱广,超长半衰期和单次给药完成整个治疗过程等众多有点,成为治疗家畜呼吸道感染的一线药物。泰拉霉素的分子式为C41H79N3O12，分子量为806.08，密度为1.17，是由15元氮杂内酯环和13元氮杂内酯环2种同分异构体以9∶1的比例组成的混合物。

泰拉霉素在含水的溶液中容易发生降解，溶液颜色由无色逐渐变为棕色。泰拉霉素在潮湿的环境中容易吸潮，而后杂质升高速度明显加快。

目前上市的泰拉霉素原料药中有多种不同的晶型。一般不同厂家泰拉霉素产品其晶型也不一样。稳定性试验数据表明，不同的泰拉霉素晶型其吸湿性和稳定性不同。

专利US6583274描述了泰拉霉素的三种晶型。其中无水晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为6.0，8.6，9.7，15.4，15.9，17.5，18.2，18.8，21.0；一水晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为6.2，7.6，9.2，9.5，12.3，12.9，14.2，14.6，17.8，19.5；倍半水(Sesquihydrate)晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为5.2，7.4，11.2，11.7，12.3，12.9，14.9，15.4，16.7，17.9。

专利CN106008622描述了了一种泰拉霉素晶型。该晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为5.27，7.45，8.32，10.55，11.19，16.68，17.93。

不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。对药物多晶型的研究，可发现有利于发挥药物作用的药物优势晶型，同时根据晶型的特点确定制剂工艺，有效保证生产的批间药物等效性等。

发明内容

本发明提供了一种泰拉霉素新晶型及其制备工艺，该晶型具有不易吸潮，稳定性高等优点。

实现本发明上述目的所采用的技术方案为：

一种泰拉霉素新晶型，其XRPD图谱在5.9°，6.7°，8.2°，13.4°，14.5°，14.7°，16.4°，19.3°处有特征布拉格角。

上述泰拉霉素新晶型，红外吸收光谱在1328.70、1379.16、1458.36、1735.69cm^-1处有明显的特征信号。

上述泰拉霉素新晶型，差热分析在186～200℃区间有吸热峰。

本发明还提供了上述泰拉霉素新晶型的制备方法，以甲醇和冰乙酸作为泰拉霉素的溶解溶剂将泰拉霉素溶解，然后以丙酮和异丙醚溶液作为解析溶剂进行析晶，过滤并干燥后即可制得上述晶型的泰拉霉素。

甲醇与泰拉霉素体积质量比为10:1～8:1mL/g；冰乙酸与泰拉霉素质量比为0.08:1～0.12:1；丙酮与泰拉霉素体积质量比为4:1～3:1mL/g；异丙醚与泰拉霉素体积质量比为8:1～6:1mL/g。

与现有技术相比，本发明所提供的泰拉霉素新晶型具有不易吸潮，稳定性高等优点。

附图说明

图1为本发明实施例中提供的泰拉霉素新晶型的XRPD图谱；

图2为本发明实施例中提供的泰拉霉素新晶型的红外吸收(IR)光谱图；

图3为本发明实施例中提供的泰拉霉素新晶型的差热分析(DSC)图谱。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例

将泰拉霉素粗品10g溶于80mL无水甲醇中，缓慢升温至35℃，体系完全溶清。滴加含有0.9g冰乙酸和10mL无水甲醇的混合溶液。然后滴加35mL丙酮和70mL异丙醚的混合溶液。体系缓慢降温至10℃后搅拌2小时。布氏漏斗抽滤后产品40℃下真空干燥得白色固体，即制得泰拉霉素新晶型。

本发明所述的泰拉霉素的新晶型的XRPD数据，测定仪器为SmartLab-SE型X射线衍生仪，相关测试参数如下：5～50°，4°/min。

本发明泰拉霉素新晶型的XRPD图谱如图1所示，图1中可以看出，该晶型的XRPD表征的布拉格角(2θ)为5.9°，6.7°，8.2°，13.4°，14.5°，14.7°，16.4°，19.3°。

本发明泰拉霉素新晶型的红外吸收(IR)光谱如图2所示，图2中可以看出在1328.70、1379.16、1458.36、1735.69cm^-1处有明显的特征信号。

本发明泰拉霉素新晶型的差热分析(DSC)显示如图3所示，从图3中可以看出在186～200℃区间有吸热峰。