阅读说明：本技术 大环内酯及其制备和使用方法 (Macrolides and methods of making and using the same ) 是由 A.G.迈尔斯 I.B.塞普尔 Z.张 于 2014-04-04 设计创作，主要内容包括：本申请提供的是通过以下方式制备大环内酯的方法：使东半部与西半部偶联,然后大环化,得到大环内酯(包括已知的和新型的大环内酯)。本申请还提供在合成大环内酯中的中间体,包括东半部和西半部。本申请还提供药物组合物和使用本发明的大环内酯治疗传染性疾病和炎症性病症的方法。本申请进一步提供在合成西半部中使用的通用非对映立体选择性醛醇方法。(Provided herein are methods of making macrolides by: coupling of the east moiety with the west moiety followed by macrocyclization yields macrolides (including both known and novel macrolides). The present application also provides intermediates in the synthesis of macrolides, including the east and west halves. The present application also provides pharmaceutical compositions and methods of using the macrolides of the invention for treating infectious and inflammatory disorders. The present application further provides a general diastereoselective aldol process for use in the synthesis of the west moiety.)

大环内酯及其制备和使用方法

本申请是中国发明专利申请(申请日：2014年4月4日；申请号：201480031522.6(国际申请号：PCT/US2014/033025)；发明名称：大环内酯及其制备和使用方法)的分案申请。

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2013年4月4日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/808,441、2013年6月7日提交的U.S.S.N.61/832,639和2014年2月28日提交的U.S.S.N.61/946,604的优先权，将每一篇都并入本申请作为参考。

背景技术

对现有抗生素不断出现的耐药性正在迅速发展成全球危机，尤其是对于金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)和肺炎链球菌(Staphylococcu pneumonia)感染。致病菌既可垂直(向它们的子代)又可水平(向邻近的不同谱系的细菌)传递编码抗生素耐药性的基因，并由此使抗生素耐药可快速进化，特别是在医院(hospital)环境下。参见，例如Wright,Chem.Commun.(2011)47:4055–4061。今年，美国将有>99,000的人死于护理相关感染，多于交通事故、HIV和乳腺癌加起来导致的全部死亡人数，估计给美国的护理成本制造了高达450亿美元的负担。参见，例如Klevens等人,Public Health Rep(2007)122:160–166。大多数重要的医药公司基本上已放弃了开发新抗生素的研究，该事实加剧了目前的危机。参见，例如Projan Curr.Opin.Microbiol.(2003)6:427–430。目前，引入新型抗生素的速度无法充分解决不断增长的耐药性问题，并且由于国际旅行的简便和人口密度的不断增加，对该领域创新的需求从未如此迫切。

大环内酯为在临床上具有重要性的几种主要抗生素之一，获得其的唯一实用方法是通过半合成或化学加工结构复杂的发酵产物，该路线长达16步之多。参见，例如Paterson,Tetrahedron(1985)41:3569–3624；Omura,Ed.,Macrolide Antibiotics:Chemistry,Biology,and Practice,Second Edition；Academic Press,2002。自60多年前发现红霉素以来，所述大环内酯类抗生素已被证明在对抗致病菌的斗争中是安全且有效的。参见，例如Wu等人,Curr.Med.Chem.(2001)8,1727–1758。红霉素表现出抗革兰氏阳性菌的抗菌活性谱，这与青霉素的抗菌活性谱相似但诱导过敏性相互作用的倾向更小，并且常规处方是将其用于上和下呼吸道感染和泌尿生殖器感染。参见，例如Washington等人,Mayo.Clin.Proc.(1985)60:189–203；Washington等人,Mayo.Clin.Proc.(1985)60:271–278。然而，已知红霉素在肠道中经历酸促的内缩酮化(C6和C12的羟基环合到C9酮上)，这导致不利的胃肠事件。参见，例如Kurath等人,Experientia(1971)27:362。第二代大环内酯抗生素克拉霉素和阿奇霉素解决了酸不稳定性问题并且是从红霉素开始以4-6步半合成制备的，所述红霉素可容易地通过大规模发酵获得。参见，例如Ma等人,Curr.Med.Chem.(2011)18:1993–2015；Wu等人,Curr.Pharm.Des.(2000)6:181–223；Ma等人,Mini–Rev.Med.Chem.(2010)10:272–286；Asaka等人,Curr.Top.Med.Chem.(Sharjah,United Arab Emirates)(2003)3:961–989；Morimoto等人,J.Antibiot.(1990)43:286–294；Morimoto等人,J.Antibiot.(1984)37:187–189；Watanabe等人,J.Antibiot.(1993)46:1163–1167；Watanabe等人,J.Antibiot.(1993)46:647–660；Bright等人,J.Antibiot.(1988)41:1029–1047；Djokic等人,J.Antibiot.(1987)40:1006–1015；Mutak等人,J.Antibiot.(2007)60:85–122；和Retsema等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1987)31:1939–1947。已证明，与其他大环内酯抗生素相比，阿奇霉素具有显著增强的抗革兰氏阴性生物的效力，并且具有更长的半衰期和更高的组织分布，人们认为这与其含有叔胺的15-元环有关。参见，例如Ferwerda等人,J.Antimicrob.Chemother.(2001)47:441–446；Girard等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1987)31:1948–1954。用在兽药中的天然产物泰乐菌素为16–元大环内酯，已通过X-射线结晶学证明其与红霉素和阿奇霉素占据相同的结合口袋，从而表明对大环的环大小和组成的变化具有高的容忍度。

细菌生物耐受大环内酯的三个主要原因是由erm基因编码的核糖体甲基化、核糖体RNA或肽中的突变和由mef和msr基因介导的细胞外排。参见，例如Leclercq等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1991)35:1273–1276；Leclercq等人,Antimicrob.AgentsChemother.(1991)35:1267–1272；Weisblum,Antimicrob.Agents Chemother.(1995)39:577–585；Vester等人,Antimicrob.Agents Chemother.(2001)45:1–12；Prunier等人,Antimicrob.Agents Chemother.(2002)46:3054–3056；Li等人,J.Antimicrob.Chemother.(2011)66:1983–1986；Sutcliffe等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1996)40:1817–1824；Wondrack等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1996)40:992–998。酮内酯例如泰利霉素和索利霉素(solithromycin)通过用羰基替换C3克拉定糖(因此称为“酮内酯”)来抵御耐药的外排机制，并且被认为通过新芳基-烷基侧链与核糖体之间的有利相互作用而表现出大大增加的结合。参见，例如Ma等人,Curr.Med.Chem.(2011)18:1993–2015；Ma等人,Mini–Rev.Med.Chem.(2010)10:272–286。尽管与核糖体结合得到大大的增强，但酮内酯例如泰利霉素和索利霉素还未解决已在医院环境中进化出来的数种最新型大环内酯耐药形式，特别是核糖体甲基化和RNA点突变。

发明概述

本文描述的是以实用的方式经由全合成路线制备大环内酯的方法及其中间体，所述大环内酯为已知的大环内酯以及新的且改进的大环内酯。如方案1中所示，该实用的合成方法包括使两种组分(即西半部(A)和东半部(B))偶联，从而提供式(C–1)化合物或其盐:

方案1.

其中，G¹、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^5a、R^5b、R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹、z1和z2如本文所定义；

L³为下式基团：

其中R³、R⁴、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹如本文所定义；

G²为下式基团：

其中R⁶、R¹⁰、R¹⁵、R^16a和X^G2如本文所定义；

P¹为氢、甲硅烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧、氮或巯基保护基；

G³为–O–、–S–或–N(R^G1)–，其中R^G1为氢、任选取代的烷基或氮保护基；和

Y¹和Y²中的一个为–Z⁴H或–CH₂NO₂，并且Y¹和Y²中的另一个为离去基团(LG)、–C(＝O)R^Z3、–C(＝O)OR^Z3、–C(＝O)LG、–C(＝O)-CH＝P(R^P1)(R^P2)(R^P3)或–C(＝O)-CH₂-P(O)(OR^P2)(OR^P3)，其中Z⁴为–O–、–S–或–NR^Z2–，并且其中所述离去基团(LG)、R^Z3、R^Z4、R^P1、R^P2和R^P3如本文所定义，从而得到如本申请所定义的各种式Z连接基。

例如，在一些实施方案中，当Y¹为–C(＝O)R^Z3和R^Z3为氢(亦即Y¹为–CHO)和Y²为–C(＝O)-CH＝P(R^P1)(R^P2)(R^P3)或–C(＝O)-CH₂-P(O)(OR^P2)(OR^P3)时，通过Wittig或Horner-Emmons反应使东半部与西半部偶联形成–CH＝CH-C(＝O)–部分，并且得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的α,β-不饱和酮:

在一些实施方案中，当Y²为–C(＝O)R^Z3和R^Z3为氢(亦即Y¹为–CHO)和Y¹为–C(＝O)-CH＝P(R^P1)(R^P2)(R^P3)或–C(＝O)-CH₂-P(O)(OR^P2)(OR^P3)时，通过Wittig反应或Horner-Emmons反应使东半部与西半部偶联，形成-C(＝O)–CH＝CH-部分，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的αβ-不饱和酮:

本申请还涉及对–CH＝CH-C(＝O)–部分和-C(＝O)–CH＝CH-部分进行任选的合成修饰。例如，可将双键还原成单键，并且任选地使酮的α位碳被非-氢基团R^Za取代。亲核试剂可通过非-氢基团R^Zb的1,4-加成与双键反应，任选地接着用非-氢基团R^Za进行α取代。因此，本申请所涉及的αβ-不饱和酮结构式的各种合成修饰物由以下式涵盖:

其中表示单键或双键，和R^Za和R^Zb各自独立地为氢或如本申请所定义的非-氢基团。

在一些实施方案中，当Y¹为–Z⁴H，和Y²为离去基团(LG)时，或当Y²为–Z⁴H和Y¹为离去基团(LG)时，东半部与西半部通过亲核置换偶联，任选在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的醚、硫醚或胺:

其中Z⁴为–O–、–S–或–NR^Z2–，和其中R^Z2为氢或非-氢基团。

在一些实施方案中，当Y¹为–Z⁴H，和Y²为–C(＝O)OR^Z3或–C(＝O)LG时，东半部与西半部通过1,2-亲核加成偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的酯、硫酯或酰胺:

其中Z⁴为–O–、–S–或–NR^Z2–，和其中R^Z2为氢或非-氢基团。

或者，在一些实施方案中，当Y²为–Z⁴H，和Y¹为–C(＝O)OR^Z3或–C(＝O)LG时，东半部与西半部通过1,2-亲核加成偶联，任选地在碱的存在下，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的酯、硫酯或酰胺:

其中Z⁴为–O–、–S–或–NR^Z2–，和其中R^Z2为氢或非-氢基团。

在一些实施方案中，其中Y¹为–NH₂或–NHR^Z2，和Y²为–C(＝O)R^Z3时，东半部与西半部通过还原胺化的偶联，任选地随后通过非氢R^Z2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的胺:

其中R^Z2为氢或非-氢基团。

在一些实施方案中，其中Y¹为–NH₂，和Y²为–C(＝O)R^Z3时，东半部与西半部通过形成亚胺偶联，任选地随后向亚胺双键上加成基团R^Z4，并任选地随后通过非氢R^Z2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的亚胺或胺:

其中R^Z2为氢或非-氢基团。

或者，在一些实施方案中，其中Y²为–NH₂或–NHR^Z2和Y¹为–C(＝O)R^Z3时，东半部与西半部通过还原胺化偶联，任选地随后通过非氢R^Z2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的胺:

其中R^Z2为氢或非-氢基团。

在一些实施方案中，其中Y²为–NH₂和Y¹为–C(＝O)R^Z3时，东半部与西半部通过形成亚胺偶联，任选地随后向亚胺双键上加成基团R^Z4，任选地随后通过非氢R^Z2保护胺基团，得到式(C-1)化合物，其中Z为下式的亚胺或胺:

其中R^Z2为氢或非-氢基团。

本发明还涉及硝基-醛醇反应偶联产物，以及由其形成的氧化、还原和/或加成产物。

例如，在一些实施方案中，其中Y¹为–CH₂NO₂，和Y²为–C(＝O)R^Z3时，东半部与西半部的偶联得到式(C-1)化合物，其中Z为下式基团：

或者，在一些实施方案中，其中Y²为–CH₂NO₂，和Y¹为–C(＝O)R^Z3时，东半部与西半部的偶联得到式(C-1)化合物，其中Z为下式基团：

在得到硝基-醛醇偶联产物后，可在合成的任意阶段对硝基(-NO₂)进行加工，例如在偶联后但在大环化之前，或在已形成大环内酯后。

例如，还原下式的硝基-醛醇产物的双键:

得到下式的Z基团：

向下式的硝基-醛醇产物加成基团R^Z4:

得到下式的Z基团：

还原下式中提供的硝基基团：

得到游离胺，其任选经单-或二-保护，得到下式的Z基团：

氧化下式中提供的硝基基团：

得到下式的酮(氧代)产物:

本申请进一步涉及制备上述酮(氧代)产物的可选择方法。

此外，可从式(C-1)的偶联产物通过大环化(例如经由热诱导的大环化)得到各种大环内酯(取决于基团G²的性质)。例如，如方案2中所示，当G²为下式基团：

P¹为氢和R⁶为氢或非-氢基团时，式(C-1)化合物的大环化得到式(C-2)的大环内酯。在碱的存在下使式(C-2)的大环内酯烯醇化，然后加成非-氢基团R¹⁰，得到式(C-3)的大环内酯。

方案2.

或者，如方案3中所示，当G²为下式基团：

其中P¹为氢，和R⁶和R¹⁰各自独立地为氢或非-氢基团时，式(C-1)化合物的大环化得到式(C-3)的大环内酯。

方案3.

本申请还涉及对大环内酯的其他官能化。例如，如方案4和5中所示，将大环内酯(C-2)和(C-3)的C3酮还原成羟基，任选地然后保护，分别得到大环内酯(C-4)和(C-5)，其中R¹⁷如本申请所定义。本申请还涉及二卤化大环内酯(C-2)和(C-3)的C3酮或单卤化大环内酯(C-4)和(C-5)，得到产物(C6a/b)和(C7a/b)，其中X为卤素，例如氟。

方案4.

方案5.

本申请描述的式(C-467)及其子集意在涵盖式(C-2),(C-4),(C6a)和(C7a)化合物及其子集，其中R^Y1为–OR¹⁷和R^Y2为氢，或R^Y1为卤素和R^Y2为氢，或R^Y1为卤素和R^Y2为卤素。同样地，式(C-567)及其子集意在涵盖式(C-3)、(C-5)、(C6b)和(C7b)化合物，其中R^Y1为–OR¹⁷和R^Y2为氢，或R^Y1为卤素和R^Y2为氢，或R^Y1为卤素和R^Y2为卤素，或R^Y1和R^Y2一起形成氧代(＝O)基团。

本申请还描述了偶联产物(C-1)和大环内酯(C-2)、(C-3)、(C-4)、(C-5)、(C-6)和(C-7)的其他官能化，例如，通过加成或合成性加工所述分子的东或西部分上所连的部分，和通过构建东半部和西半部。

通常认为，本申请所述的合成方法即用于合成已知的大环内酯(例如在图1中描述的那些)，也用于合成和开发本申请所述的新的大环内酯。使用创新方法合成的新大环内酯及其药物组合物被考虑用于治疗各种病症例如，用于治疗细菌和寄生虫感染和用于治疗炎症性病症。

本申请进一步描述了本发明的其他方面。在西半部(A)的构建中，发现伪麻黄碱甘氨酰胺与醛和酮发生高选择性加成，单一一步生成具有高非对映立体选择性的产物。参见，例如方案7。这样的反应被认为是广泛适用的，使用其他手性助剂例如伪麻黄碱甘氨酰胺，并结合宽范围的醛和酮。

方案7.

如下所述，对本发明的一些实施方案的详细描述陈述在“一些实施方案的详细描述”中。通过“定义”、“实施例”、“附图”和“权利要求”使本发明的其他特征、目的和优点更清楚。

具体实施方式

由该元素和/或特征组成，或基础上由其组成。出于简化目的，那些实施方式在本文中没有具体阐述，以免重复。还应注意，术语“包括”和“包含”是开放式的，并且允许加入其它元素或步骤。当给出范围时，包括了终点。另外，除非另外指明或上下文有明确证据或出于本领域技术人员的理解，表示为范围的数值可以在本发明的不同实施方式中视为任何具体值或所述范围内的子范围，至该范围下限的1/10单位，除非上下文明确相反指示。

本发明涉及多篇授权专利、专利申请公开、期刊文章和其它出版物，所有均并入本文作为参考。如果并入的参考文献与本说明书之间有冲突，以本说明书为准。另外，落入现有技术范围的本发明的任一具体实施方式将明确地排除在一项或多项权利要求外。因为该实施方式被认为是本领域技术人员已知的，所以它们甚至可以在本文未明确阐明的情况下被排除。本发明的任一具体实施方式可以被排除在任一权利要求中，不论是否与存在现有技术有关。

本领域技术人员使用常规实验手段将意识到或能够确定与本文所述的具体实施方式的许多等同方案。本文所述的本实施方式的范围不既定被说明书限制，而是由随附的权利要求阐明。本领域技术人员将理解，可以对说明书的各种改变和修饰，只要不背离本发明的精神或范围，其如权利要求书所定义。