一种泰拉霉素的制备方法
阅读说明：本技术 一种泰拉霉素的制备方法 (Preparation method of tulathromycin ) 是由 张奉志 杨修东 陈善任 徐欣 郭鹏 张美堂 葛均官 于 2021-02-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种泰拉霉素合成方法。在光照和特定催化体系作用下,实现泰拉霉素的快速、高效、无污染的合成,相对于现有合成方法而言,操作简单、条件温和,且能够适应大规模工业化生产的需求。(The invention relates to a synthesis method of tulathromycin. Under the action of illumination and a specific catalytic system, the rapid, efficient and pollution-free synthesis of the tulathromycin is realized, and compared with the existing synthesis method, the method has the advantages of simple operation and mild conditions, and can meet the requirements of large-scale industrial production.)
技术领域
本专利涉及泰拉霉素的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
泰拉霉素是一种新近开发上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，它通过与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，刺激移位过程中肽酰tRNA从核糖体上的解离，从而抑制细菌转肽过程，使肽链的合成和延长受阻，从而影响细菌蛋白质合成。泰拉霉素具有抑菌和杀菌活性，主要用于呼吸系统疾病的防治，特别对呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、半衰期长、药效持久、胃肠外单次给药既能提供全程治疗等特点。该药于2004年在欧盟上市，2005年在美国批准上市，我国农业部在2008年第957号公告中首次批准在国内使用。
目前报道的泰拉霉素的合成主要是参考辉瑞公司的专利合成方法(WO9856802A1)，具体是以红霉素A为基础，首先通过三步合成出去甲基阿奇霉素，然后以此为原料，经过羟基保护、氧化、环氧化、脱保护以及亲核取代得到目标产物。整个合成工艺步骤繁琐，反应条件复杂，操作难度大，生产成本高。
专利CN103641869对其进行了改进，以去甲基阿奇霉素为起始物料，通过添加金属盐，不需要进行羟基保护，直接氧化得到中间体Ⅰ，然后经过环氧化和亲核取代得到泰拉霉素。该方法虽然步骤较短，但环氧化过程中仍需要用到产生臭味气体二甲硫醚的试剂三甲基卤化硫，同时开环过程需要使用低沸点试剂正丙胺，增加了生产安全隐患。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种泰拉霉素的制备方法，与已有的文献报道相比，该方法步骤短，条件温和，收率高，应用前景广阔。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：以中间体Ⅰ为起始物料，在催化剂的参与下，在溶剂中通过光照与正丙基甘氨酸偶联，一步得到目标产物。
反应结束后，采用萃取剂萃取。合并后的有机相经洗涤、干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经重结晶得到产品泰拉霉素。
所述中间体Ⅰ与正丙基甘氨酸的摩尔比为1:1～1:3。
所述中间体Ⅰ与催化剂的摩尔比为1:0.005～1:0.02。
所述催化剂为Ir(ppy)3、[Ir(dF(CF3)ppy)2bpy]PF6、Ru(bpy)3(PF6)2、[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6、4-CzIPN，优选[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6。
所述溶剂为水，甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、戊二醇、二氯甲烷、乙腈或二甲基甲酰胺，优选水。
所述反应温度为20～55℃，优选为20～25℃。
所述萃取剂优选为乙酸乙酯。
所述洗涤剂优选为饱和碳酸氢钠溶液和食盐水。
所述重结晶采用正庚烷。
优选地，在光照反应前对反应体系置换氮气，优选地，置换次数为3次。
本发明提供了一种新的泰拉霉素的合成方法，与现有技术相比，本发明路线简短、操作简单，反应条件温和，不采用有异味和易燃化合物，以水作为溶剂污染小，安全性高，符合绿色化学理念。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分，而不是全部实施例。本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
向100mL反应瓶中依次加入水(50mL)、中间体Ⅰ(7.33g，10mmol)、正丙基甘氨酸(2.34g，20mmol)和[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6(182mg，0.2mmol)。置换三次氮气后，在20～25℃下用蓝色LED灯照射12h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经正庚烷重结晶得到产品泰拉霉素(6.12g，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85-0.93(m，10H)；1.06(d，6H,J＝5.6Hz)；1.12-1.26(m，16H)；1.28-1.32(m，4H)；1.33-1.40(m，1H)；1.43-1.52(m，3H)；1.66(d，1H,J＝12.8Hz)；1.72(d，2H,J＝14.2Hz)；1.85-1.90(m，2H)；1.95-1.98(m，1H)；2.10-2.22(m，2H)；2.28(s，6H)；2.46-2.63(m，4H)；2.70-2.81(m，3H)；3.03(d，1H,J＝11.5Hz)；3.22(t，1H,J＝9.5Hz)；3.34(s，3H)；3.47(s，1H)；3.57-3.61(m，1H)；3.63(d，1H,J＝6.7Hz)；4.01(brs，1H)；4.30-4.42(m，2H)；4.50(d，1H,J＝7.6Hz)；4.73-4.78(m，1H)；4.95(d，1H,J＝3.3Hz)。
实施例2：
向100mL反应瓶中依次加入水(50mL)、中间体Ⅰ(7.33g，10mmol)、正丙基甘氨酸(2.34g，20mmol)和[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6(91mg，0.1mmol)。置换三次氮气后，在20～25℃下用蓝色LED灯照射12h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经正庚烷重结晶得到产品泰拉霉素(5.96g，74％)。
实施例3：
向25mL反应瓶中依次加入水(10mL)、中间体Ⅰ(1.46g，2mmol)、正丙基甘氨酸(0.47g，4mmol)和Ru(bpy)3(PF6)2(17mg，0.02mmol)。置换三次氮气后，在20～25℃下用蓝色LED灯照射12h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经柱层析分离得到产品泰拉霉素(0.5g，31％)。
实施例4：
向25mL反应瓶中依次加入水(10mL)、中间体Ⅰ(1.46g，2mmol)、正丙基甘氨酸(0.47g，4mmol)和[Ir(dF(CF3)ppy)2bpy]PF6(20mg，0.02mmol)。置换三次氮气后，在20～25℃下用蓝色LED灯照射12h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经柱层析分离得到产品泰拉霉素(0.23g，14％)。
实施例5：
向50mL反应瓶中依次加入乙腈(25mL)、中间体Ⅰ(3.66g，5mmol)、正丙基甘氨酸(1.17g，10mmol)和[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6(46mg，0.05mmol)。置换三次氮气后，在20～25℃下用蓝色LED灯照射12h。反应结束后，向反应液中加入水并用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经柱层析分离得到产品泰拉霉素(2.10g，52％)。
实施例6：
向100mL反应瓶中依次加入水(50mL)、中间体Ⅰ(7.33g，10mmol)、正丙基甘氨酸(2.34g，20mmol)和[Ir(ppy)2dtbbpy]PF6(91mg，0.1mmol)。置换三次氮气后，在50～55℃下用蓝色LED灯照射12h。反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相经饱和碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和减压蒸馏后得到粗品。粗品经正庚烷重结晶得到产品泰拉霉素(5.40g，67％)。
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