一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法
阅读说明：本技术 一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法 (Method for synthesizing erythromycin cyanamide by using erythromycin thiocyanate oxime ) 是由 王良 马晓军 张志� 于 2020-12-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法,其工艺步骤包括通过硫氰酸红霉素肟游离去除硫氰酸根,重排反应,连续反萃取,连续还原反应和分离以及氮红霉素结晶。本发明通过在重排反应前先去除硫氰酸根后重排,还原反应采用连续反应工艺,改变反应方式,其工艺反应效率高,生产成本低,环境污染小,产品收率高,质量好。(The invention relates to a method for synthesizing erythromycin nitrogen by utilizing erythromycin thiocyanate oxime, which comprises the following process steps of free removal of thiocyanate radical by erythromycin thiocyanate oxime, rearrangement reaction, continuous back extraction, continuous reduction reaction and separation, and erythromycin nitrogen crystallization. The invention removes thiocyanate before rearrangement reaction and then rearranges, and the reduction reaction adopts continuous reaction process, changes reaction mode, and has high reaction efficiency, low production cost, little environmental pollution, high product yield and good quality.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法。
背景技术
氮红霉素是阿奇霉素合成过程中的重要中间体，其合成收率和质量是影响阿霉素质量及成本的关键因素。
现有的技术中，阿奇霉素主要以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应、贝克曼重排反应、还原反应和甲基化反应四步合成反应合成，其中贝克曼重排反应和还原反应是合成阿奇霉素的关键步骤，具体过程为：将以硫氰酸红霉素为原料经肟化反应所得的硫氰酸红霉素肟在丙酮或氯仿溶液中、以对甲苯磺酰氯为催化剂进行重排反应生成6,9-亚胺醚为主、9,11-亚胺醚为辅的产物，重排反应得到亚胺醚在水、甲醇或乙醇体系进行还原反应得到氮红霉素。上述氮红霉素合成方法存在的问题是：1)溶液中存在的硫氰酸根(-SCN-)会与催化剂对甲苯磺酰氯发生反应，影响重排反应(贝克曼重排)的精准进行，降低重排反应产物的纯度和收率。2)目前的还原反应都是在反应釜或反应罐中进行，由于体积大，传质缓慢，很难实现亚胺醚和KBH4快速接触反应，造成产物纯度低，辅料消耗较高，反应时间长等特点，造成阿奇霉素的生产成本偏高。
以下是氮红霉素的合成路线：
发明内容
本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高氮红霉素合成质量和收率，且降低反应时间，减少辅料消耗的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于其工艺步骤为：
1)硫氰酸红霉素肟游离
将硫氰酸红霉素肟加入到有机溶剂Ⅰ中，再加入水，在搅拌状态下缓慢升温至30～60℃下使其溶解，流加液碱至溶液澄清，静置分相，得到含有红霉素肟的有机相Ⅰ；
2)重排反应
向上述有机相Ⅰ中依次加入水和对甲苯磺酰氯，在5～20℃温度条件下反应，反应过程中流加液碱或碳酸钠溶液，控制反应液pH6.5～12，反应结束后静置分相得到含亚胺醚的有机相Ⅱ；
3)连续反萃取
将有机相Ⅱ和盐酸水溶液进行二级逆流萃取，收集水相Ⅰ即为含亚胺醚的水溶液；
4)连续还原反应和分离
将水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氢化钾水溶液依次泵入混合反应器中进行还原反应，得到含氮红霉素和氮红霉素硼酸酯的溶液，加入有机溶剂Ⅱ进行萃取，分离达到含有氮红霉素的有机相Ⅲ和含有氮红霉素硼酸酯的水相Ⅱ；
5)氮红霉素结晶
将有机相Ⅲ过滤，蒸发结晶，待有晶体析出后停止溶剂蒸发，缓慢降温至0～4℃，分离、干燥即可得到氮红霉素成品。
过程1)中，所述硫氰酸红霉素肟、有机溶剂Ⅰ和水的用量按照M硫氰酸红霉素肟:V 有机溶剂Ⅰ:V水＝1:3～10:0.5～3.0配置，其中所述有机溶剂Ⅰ为对红霉素肟有较强的溶解度并微溶或难溶于水的有机溶剂，主要包括二氯甲烷、戊醇或己醇。
过程1)中，所述液碱质量浓度控制在15～35％。
过程1)中，所述静置分相所得的水相用有机溶剂Ⅰ提取1～3次，所得有机相并入有机相Ⅰ中。
过程2)中，所述有机相Ⅰ和水的用量按照体积比10：0.5～4.0配置。
过程2)中，所述对甲苯磺酰氯的用量按照溶液中红霉素肟的固含量加入，投料比为M红霉素肟:M对甲苯磺酰氯＝1：0.25～0.35。
过程2)中，所述重排反应采用TCL薄层板确定重排反应是否结束，重排反应时间控制在2～6h，反应pH以6.5～7.5为佳。
过程2)中，所述静置分相所得的水相用有机溶剂Ⅰ提取1～3次，所得有机相并入有机相Ⅱ中。
过程4)中，所述混合反应器为微通道反应器、管式混合反应器或连续反应器，控制混合反应器压力0～5MPa。
过程4)中，控制还原反应的反应温度0～15℃，反应pH6.0～7.5。
过程4)中，所述水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氢化钾水溶液的用量比为1:0.05～ 0.20:0.1～0.4，其中醋酸水溶液浓度20～50％，硼氢化钾水溶液浓度为10～20％，水相Ⅰ流速控制在15～30ml/min，醋酸水溶液流速空之埃1～2ml/min，硼氢化钾水溶液流速控制在5～10ml/min。
过程4)中，所述有机溶剂Ⅱ为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
过程4)中，所述萃取是在管道中完成，之后转入混合罐中分离，其中控制萃取pH7.0～9.0，萃取温度5～25℃。
过程4)中，所述含有氮红霉素硼酸酯的水相Ⅱ中加入有机溶剂Ⅱ，在 pH0.5～2.0下进行搅拌反应，后用液碱调整pH7.0～9.0，静置分离，有机相并入有机相Ⅲ中，水相继续用有机溶剂Ⅱ分相、静置分离，所得有机相继续并入有机相Ⅲ中。
本发明是对现有氮红霉素合成工艺的改进，即在红霉素肟进行重排反应前，先将硫氰酸红霉素肟中的硫氰酸根去除，从而革除了硫氰酸根对贝克曼重排反应的影响，有利于提升反应物纯度和收率。其次，现有技术采用反应釜或反应罐进行还原反应，这种大体积的反应釜或反应罐传质慢，阻碍还原反应的进行，且 KBH4溶液加入后80％产生副产物H2；本发明选用连续反应装置为还原反应的设备，还原反应速度非常快，主要原因是连续反应器有强度的比表面积，传质效果是传统反应釜的十倍，KBH4溶液中产生H-更有机会进攻亚胺醚中的-N＝C-双键，快速完成还原加氢反应，非常适合本还原反应体系。第三，本发明选用了微通道反应器或连续管道反应器，并按照特定的进料顺序和方法进行反应，能使亚胺醚和硼氢化钾中释放的氢微尺度上分散混合反应，提高还原反应的精准性，可大大节约 KBH4的使用，并降低H2集中释放的安全风险。
综上所述，本发明的硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，通过在重排反应前先去除硫氰酸根后重排，还原反应采用连续反应工艺，特别是按照本发明提供物料进料顺序和方法进行，反应副产物少，产品质量高，收率高，原材料消耗低，重排反应和还原反应改进后组合应用，主要原材料对甲苯磺酰氯加量降低15％左右，硼氢化钾用量降低40％左右，未知单杂从0.2％降低到0.05％以下。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中，硫氰酸红霉素肟是硫氰酸红霉素经过肟化反应所得的产物，合成主要原材硫氰酸红霉素、盐酸羟胺、氢氧化钠和甲醇(溶剂)。
实施例1
取硫氰酸红霉素肟折纯50g加入到200ml二氯甲烷中，再加入50ml水，搅拌升温至38℃，缓慢流加30％NaOH溶液至溶液澄清，静置分相，得到含红霉素肟的二氯甲烷溶液(有机相Ⅰ)；水相加入15ml二氯甲烷提取两次，所得有机相并入含红霉素肟的二氯甲烷溶液(有机相Ⅰ)中，得到260ml含红霉素肟的二氯甲烷溶液(有机相Ⅰ)。
向红霉素肟的二氯甲烷溶液(有机相Ⅰ)中加入水50ml，再缓慢加入对甲苯磺酰氯13g(对甲苯磺酰氯减少13.3％)，维持反应温度12℃左右，每隔一小时TCL薄层板检测反应进程，反应过程中流加碳酸钠溶液维持溶液pH在7.0左右，重排反应进行大约3.2小时结束，静置分层得到含有亚胺醚的二氯甲烷溶液 (有机相Ⅱ)；水相加入15ml二氯甲烷提取两次，所得有机相并入含有亚胺醚的二氯甲烷溶液(有机相Ⅱ)中，得到270ml含有亚胺醚的二氯甲烷溶液(有机相Ⅱ)。
含有亚胺醚二氯甲烷溶液270ml和1.5％HCl溶液300ml进行二级逆流萃取，得到含有亚胺醚的水溶液340ml，二氯甲烷去蒸馏回收溶剂，为了亚胺醚的稳定，水溶液pH调节6.5。
配制50％醋酸水溶液15ml和12％硼氢化钾水溶液80ml(硼氢化钾比传统反应降低36％)，将三种溶液按照表1中的比例和顺序进入微通道反应器进行还原反应，控制反应器压力4MPa，反应温度10℃，反应pH6.5，反应结束后得到含氮红霉素和氮红霉素硼酸酯溶液380ml。向得到的反应溶液中加入三氯甲烷 150ml搅拌萃取，该萃取过程是直接在管道中进行的，之后转入混合罐中进行分离，分离得到含氮红霉素的三氯甲烷溶液(有机相Ⅲ)；水相则加入三氯甲烷 150ml、11ml35％HCl溶液搅拌反应3min，然后用液碱调节pH至8.6，静置分离得到的含有氮红霉素的三氯甲烷溶液，并入有机相Ⅲ，所得水相继续加入100ml 三氯甲烷提取得到含有氮红霉素的三氯甲烷溶液，继续并入有机相Ⅲ中。
将上述所得含氮红霉素的三氯甲烷溶液(有机相Ⅲ)过滤后蒸发溶剂结晶，结晶液过滤、干燥得氮红霉素42g，检测液相氮红霉素含量95.3％，未知单杂0.03％，质量收率84％，对甲苯磺酰氯加量比改变前降低13.3％，硼氢化钾加量比改变前降低36％。
实施例2
取硫氰酸红霉素肟折纯50g加入到180ml戊醇中，再加入40ml水，搅拌升温至40℃，缓慢流加15％NaOH溶液至溶液澄清，静置分相，得到含红霉素肟的戊醇溶液(有机相Ⅰ)；水相加入15ml戊醇提取两次，所得有机相并入含红霉素肟的戊醇溶液(有机相Ⅰ)中，得到250ml含红霉素肟的戊醇溶液(有机相Ⅰ)。
向含红霉素肟的戊醇溶液(有机相Ⅰ)中加入水50ml，再缓慢加入对甲苯磺酰氯13.4g(对甲苯磺酰氯降低11％)，维持反应温度6℃左右，每隔一小时薄层板检测反应进程，反应过程流加碳酸钠溶液维持溶液pH在6.8左右，重排反应进行大约4.0小时结束，静置分层得到含有亚胺醚的戊醇溶液(有机相Ⅱ)；水相中加入15ml戊醇提取两次，所得有机相并入含有亚胺醚的戊醇溶液(有机相Ⅱ)，得到240ml含有亚胺醚的戊醇溶液(有机相Ⅱ)。
含有亚胺醚的戊醇溶液(有机相Ⅱ)240ml和1.5％HCl溶液300ml进行二级逆流萃取，得到含有亚胺醚的水溶液330ml，戊醇去蒸馏回收溶剂，为了亚胺醚的稳定，水溶液pH调节7。
配制50％醋酸水溶液18ml和12％硼氢化钾水溶液78ml(硼氢化钾比传统反应降低41％)，将三种溶液按照表2中的比例和顺序进入管式反应器进行还原反应，控制反应器压力1MPa，反应温度0℃，反应pH7.5，反应结束后得到氮红霉素和氮红霉素硼酸酯溶液370ml。向得到的反应溶液中加入二氯甲烷150ml搅拌萃取，该萃取过程是直接在管道中进行的，之后转入混合罐中进行分离，分离得到含氮红霉素的二氯甲烷溶液(有机相Ⅲ)；水相层加入二氯甲烷150ml、 11ml35％HCl溶液搅拌反应3min,静置分离得到的含有氮红霉素的二氯甲烷溶液，将其并入含氮红霉素的二氯甲烷溶液(有机相Ⅲ)，水相层继续加入100ml二氯甲烷提取得到含有氮红霉素的二氯甲烷溶液，并入含氮红霉素的二氯甲烷溶液 (有机相Ⅲ)中。
将上述含氮红霉素的二氯甲烷溶液过滤，蒸发溶剂结晶，结晶液过滤干燥得氮红霉素42.5g，检测液相含量95.6％，未知单杂0.03％，质量收率85％，对甲苯磺酰氯加量比改变前降低11％，硼氢化钾加量比改变前降低41％。
实施例3
取硫氰酸红霉素肟折纯50g加入到300ml己醇中，再加入100ml水，搅拌升温至45℃，缓慢加入35％NaOH溶液至溶液澄清，静置分离得到含红霉素肟的己醇溶液(有机相Ⅰ)；水相加入20ml己醇提取三次，所得有机相并入上述含红霉素肟的己醇溶液(有机相Ⅰ)中，共得到310ml。
向含有红霉素肟的己醇溶液(有机相Ⅰ)中加入水50ml，再缓慢加入对甲苯磺酰氯15g，维持反应温度16℃左右，每隔一小时TCL薄层板检测反应进程，反应过程流加碳酸钠溶液维持溶液pH在6.8左右，重排反应进行大约5小时结束，静置分层得到含有亚胺醚的己醇溶液(有机相Ⅱ)；水相加入15ml己醇提取两次，所得有机相并入上述含有亚胺醚的己醇溶液(有机相Ⅱ)，共计290ml。
将含有亚胺醚的己醇溶液290ml和1.5％HCl溶液300ml进行二级逆流萃取，得到含有亚胺醚的水溶液350ml，己醇去蒸馏回收溶剂，为了亚胺醚的稳定，水溶液pH调节6.5。
配制50％醋酸水溶液25ml和12％硼氢化钾水溶液120ml，将三种溶液按照表 3中的比例和顺序进入连续反应器中进行还原反应，控制反应器压力3MPa，反应温度14℃，反应pH7.0，得到氮红霉素和氮红霉素硼酸酯溶液380ml。向得到的反应溶液中加入乙酸乙酯150ml搅拌萃取，分离得到氮红霉素乙酸乙酯溶液(有机相Ⅲ)；水相层加入乙酸乙酯150ml、11ml35％HCl溶液搅拌反应3min，用液碱调节pH至7.5，静置分离得到的含有氮红霉素的乙酸乙酯溶液，并入上述有机相Ⅲ中，所得水相层继续加入100ml乙酸乙酯提取得到含有氮红霉素的乙酸乙酯溶液，亦并入上述有机相Ⅲ中。
将上述含有氮红霉素的乙酸乙酯溶液(有机相Ⅲ)过滤，蒸发溶剂结晶，结晶液过滤干燥得氮红霉素43g，检测液相氮红霉素含量94.6％，未知单杂0.02％，质量收率86％。
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