医用外科级α半水硫酸钙的制备方法
阅读说明：本技术 医用外科级α半水硫酸钙的制备方法 (Preparation method of medical surgical alpha calcium sulfate hemihydrate ) 是由 时晨 祁敏 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种高强度医用外科级α半水硫酸钙的大规模制备方法,并提供了具体产品及其相应用途。在蒸压法的基础上,本发明的制备方法中使用了无机盐,特别是氯化钙或氯化镁改性硫酸钙的步骤以及使用无水乙醇蒸压前洗涤的步骤,有效提高了产品固化后的强度并保持了良好的降解性能。(The invention provides a large-scale preparation method of high-strength medical surgical alpha calcium sulfate hemihydrate, and provides a specific product and corresponding application thereof. On the basis of an autoclaved method, the preparation method disclosed by the invention uses a step of modifying calcium sulfate by inorganic salt, particularly calcium chloride or magnesium chloride, and a step of washing before autoclaving by absolute ethyl alcohol, so that the strength of the product after curing is effectively improved, and good degradation performance is kept.)
技术领域
本发明属于骨科用材料领域，具体地，本发明提供了一种高强度医用外科级α半水硫酸钙的大规模制备方法，并提供了具体产品及其相应用途。
背景技术
半水硫酸钙具有良好的生物相容性，可在体内完全降解，并且降解时间与骨修复时间匹配良好，是一种较为理想的骨修复材料。半水硫酸钙的生产方法一般为水热法和蒸压法，两种方法的产品一般分别为α半水硫酸钙和β半水硫酸钙，其晶体形态、大小和分散度等有很大区别。其中α半水硫酸钙的均匀度、力学、降解等性能都明显优于β半水硫酸钙，是制备骨修复材料的首选，目前市售的医用硫酸钙产品Wright公司的
目前国内已有部分文献和专利报道了α半水硫酸钙的蒸压制备方法，但这些方法生产过程中多需要添加大量转晶剂，造成产品质量不易控制；而且高质量α产品生产放大困难(基本为100g左右的级别)。此外，由于受力部分修复的需求，α半水硫酸钙产品的强度性能也有提高空间。
针对上述问题，申请人发现在制备开始之前使用无机盐溶液，特别是氯化钙/氯化镁溶液改性二水硫酸钙可以有效提高晶体的密度和均匀性，进而提高α半水硫酸钙产品的抗压强度，明显超过现有的水热法和蒸压法半水硫酸钙产品，并且可以容易地、稳定地实现批量制备(目前已经可以放大至5kg规模)。为了进一步改善α半水硫酸钙产品的降解性能，申请人尝试在蒸压脱水之前增加一遍醇洗步骤，成功的将α半水硫酸钙产品产品的降解时间调整到与骨骼恢复时间基本一致的水平。
一方面，医用外科级α半水硫酸钙的制备方法，包括步骤：
(1)在室温下取二水硫酸钙，倒入无机盐溶液中，加热搅拌反应后抽滤得到改性后的二水硫酸钙；
(2)将改性得到的二水硫酸钙置于加热脱水得到无水硫酸钙；
(3)将步骤(2)得到的无水硫酸钙加入纯水，浸泡得到重结晶的二水硫酸钙；
(4)将步骤(3)得到的二水硫酸钙使用纯水清洗后，放入高压蒸汽反应釜中，在蒸压反应得到α半水硫酸钙；
(5)将步骤(4)得到的α半水硫酸钙在干燥后研磨并过100目筛得到医用外科级α半水硫酸钙。
进一步地，步骤(1)中的无机盐溶液为氯化钙或氯化镁溶液。
进一步地，步骤(1)中的无机盐溶液为0.1mol/L氯化镁溶液。
进一步地，步骤(1)中的无机盐溶液为0.1mol/L氯化钙溶液。
进一步地，步骤(1)-(4)具体为：
(1)在室温下称取1kg二水硫酸钙，倒入2L浓度无机盐溶液中，加热至50℃，搅拌反应 12小时后抽滤得到改性后的二水硫酸钙；
(2)将改性得到的二水硫酸钙置于250℃下，加热脱水36小时得到无水硫酸钙；
(3)将步骤(2)得到的无水硫酸钙加入2L纯水，浸泡72小时得到重结晶的二水硫酸钙；
(4)将步骤(3)得到的二水硫酸钙使用纯水清洗3次后，放入高压蒸汽反应釜中，在150℃下蒸压反应3小时得到α半水硫酸钙；
(5)将步骤(4)得到的α半水硫酸钙在120℃下干燥4小时后冷却至室温，冷却后研磨并过100目筛得到医用外科级α半水硫酸钙。
进一步地，步骤(3)中水洗步骤之前进行一次醇洗。
进一步地，所述醇洗为无水乙醇洗涤。
另一方面，本发明提供了按照上述方法制备的医用外科级α半水硫酸钙产品。
另一方面，本发明提供了按照上述方法制备的医用外科级α半水硫酸钙产品在制备人工骨产品中的应用。
另一方面，本发明提供了按照上述方法制备的医用外科级α半水硫酸钙产品在骨修复中的应用。
本申请中的二水硫酸钙、氯化钙、氯化镁、无水乙醇可以根据生产需要选择进口或国产产品，只要其纯度等性能满足需求即可。
本申请制备方法中的比例、参数本领域技术人员可以根据生产条件、配方等做出常规适应性调整而不脱离本申请的相应保护范围。
本申请的产品用于制备人工骨产品或用于骨修复时，不排除与其他产品/添加剂/药品混合使用或联合使用，其他产品/添加剂/药品包括但不限于羟基磷灰石、骨粉、粘合剂、BMP因子等。
附图说明
图1为材料2和材料5典型晶体结构的SEM对比图，左为材料2，右为材料5。
实施例
主要试剂和仪器：
二水硫酸钙、氯化钙、氯化镁、无水乙醇产自SIGMA/MERCK；
纯净水使用Millipore实验室纯净水生产系统自制；
压力反应釜：GSA-3高压蒸汽反应釜，由北京缔森科技发展公司生产；
马弗炉：CQ-10程控马弗炉，由洛阳纯青实验仪器厂生产；
生物力学试验机：MACH-1多功能组织材料生物力学特性、电位分布测试分析表征系统，由 Biomomentum生产；
扫描电镜：JCM-7000扫描电子显微镜，由日本JEOL生产；
未专门说明来源的其他试剂和仪器均为常规国产品牌和型号。
实施例1改进的α半水硫酸钙制备方法以及对照品的准备
使用氯化钙改性二水硫酸钙制备α半水硫酸钙的步骤如下：
(1)在室温下称取1kg二水硫酸钙，倒入2L浓度为0.01mol/L的氯化钙溶液中，加热至 50℃，搅拌反应12小时后抽滤得到改性后的二水硫酸钙；
(2)将改性得到的二水硫酸钙置于250℃下，加热脱水36小时得到无水硫酸钙；
(3)将步骤(2)得到的无水硫酸钙加入2L纯水，浸泡72小时得到重结晶的二水硫酸钙；
(4)将步骤(3)得到的二水硫酸钙使用纯水清洗3次后，放入高压蒸汽反应釜中，在150℃下蒸压反应3小时得到α半水硫酸钙；
(5)将步骤(4)得到的α半水硫酸钙在120℃下干燥4小时后冷却至室温，冷却后研磨并过100目筛得到外科级α半水硫酸钙；
上述方法制备得到的α半水硫酸钙记为材料1。
除将步骤(1)中的0.01mol/L氯化钙替换为0.01mol/L氯化镁之外，使用上述方法制备α半水硫酸钙，计为材料2。
除将步骤(1)中的0.01mol/L氯化钙替换为0.1mol/L氯化钙之外，使用上述方法制备α半水硫酸钙，计为材料3。
除将步骤(1)中的0.01mol/L氯化钙替换为0.1mol/L氯化镁之外，使用上述方法制备α半水硫酸钙，计为材料4。
除省略第(1)步骤外，使用上述方法制备α半水硫酸钙对照品，记为材料5。
市购思迪硫酸钙人工骨颗粒(
实施例2抗压强度和降解性能检测
抗压强度检测
1份材料1至材料5与0.28份纯化水混合后等待10-20分钟固化(每种材料固化时间略有不同，材料2、4固化时间较长)，材料6按照说明书操作。
使用模具将材料准确地制备成直径1cm，高3cm的圆柱体；40℃干燥48小时后使用MACH-1生物力学试验机检测其抗压强度；以断裂时载荷除以受力面积，表示为MPa，每种材料重复3个圆柱体。结果如下：
材料编号
抗压强度(Mpa)
材料1
42.50±1.87
材料2
59.62±2.85
材料3
52.24±3.05
材料4
45.18±2.31
材料5
39.77±3.03
材料6
41.31±2.05
降解性能检测
使用模具将材料制备0.8cm边长的正方体(每种材料20个)；40℃干燥48小时后称重，紫外灭菌1小时；置于室温下装有注射用生理盐水的密封烧瓶中，每周更换其中的生理盐水；
第4、8、12、16周各取出5个正方体，40℃干燥48小时后称重，计算第4、8、12、 16周剩余质量百分比。
由于未使用转晶剂，产品的纯度可能达到99％以上，超过使用转晶剂产品一般不超过98％的水平。改性后的α半水硫酸钙产品强度明显好于现有α半水硫酸钙产品，更适合受力较强位置的修复；缺点在于降解速度略慢于未改性产品，与骨骼恢复时间略有不匹配，仅仅略好于β半水硫酸钙。电镜观察可见其晶体的密度明显高于材料5(图1)。
实施例3α半水硫酸钙材料降解性能的改进
上述材料2和材料3产品在强度性能和生产放大方面取得了明显的改进，但在降解性能上不能与骨骼恢复时间完全匹配，影响在许多情况下，特别是关节处的应用效果。对此，我们进行了进一步研究，发现将步骤(4)三次水洗中的第一次替换为乙醇洗，可以有效改善产品的降解性能。改进后的材料2和材料3记为材料2-1和材料3-1。
将步骤(4)三次水洗中的第一次替换为乙醇洗后，在第12周时仍然后10％左右的剩余质量，基本实现了与现有商品类似的性能，即在10-14周左右完全降解，与骨恢复时间基本同步。
本申请材料2-1和材料3-1在有效提高抗压强度(20％左右)的同时基本保持了降解性能，而且实现了较大规模的制备(条件筛选实验中为1kg级，后续放大至5kg时产品性能基本保持不变)，为降低成本实现商品应用打下了良好的基础。
具体实施方式
图1为材料2和材料5典型晶体结构的SEM对比图，左为材料2，右为材料5。
实施例
主要试剂和仪器：
二水硫酸钙、氯化钙、氯化镁、无水乙醇产自SIGMA/MERCK；
纯净水使用Millipore实验室纯净水生产系统自制；
压力反应釜：GSA-3高压蒸汽反应釜，由北京缔森科技发展公司生产；
马弗炉：CQ-10程控马弗炉，由洛阳纯青实验仪器厂生产；
生物力学试验机：MACH-1多功能组织材料生物力学特性、电位分布测试分析表征系统，由 Biomomentum生产；
扫描电镜：JCM-7000扫描电子显微镜，由日本JEOL生产；
未专门说明来源的其他试剂和仪器均为常规国产品牌和型号。
实施例1改进的α半水硫酸钙制备方法以及对照品的准备
使用氯化钙改性二水硫酸钙制备α半水硫酸钙的步骤如下：
(1)在室温下称取1kg二水硫酸钙，倒入2L浓度为0.01mol/L的氯化钙溶液中，加热至 50℃，搅拌反应12小时后抽滤得到改性后的二水硫酸钙；
(2)将改性得到的二水硫酸钙置于250℃下，加热脱水36小时得到无水硫酸钙；
(3)将步骤(2)得到的无水硫酸钙加入2L纯水，浸泡72小时得到重结晶的二水硫酸钙；
(4)将步骤(3)得到的二水硫酸钙使用纯水清洗3次后，放入高压蒸汽反应釜中，在150℃下蒸压反应3小时得到α半水硫酸钙；
(5)将步骤(4)得到的α半水硫酸钙在120℃下干燥4小时后冷却至室温，冷却后研磨并过100目筛得到外科级α半水硫酸钙；
上述方法制备得到的α半水硫酸钙记为材料1。
除将步骤(1)中的0.01mol/L氯化钙替换为0.01mol/L氯化镁之外，使用上述方法制备α半水硫酸钙，计为材料2。
除将步骤(1)中的0.01mol/L氯化钙替换为0.1mol/L氯化钙之外，使用上述方法制备α半水硫酸钙，计为材料3。
除将步骤(1)中的0.01mol/L氯化钙替换为0.1mol/L氯化镁之外，使用上述方法制备α半水硫酸钙，计为材料4。
除省略第(1)步骤外，使用上述方法制备α半水硫酸钙对照品，记为材料5。
市购思迪硫酸钙人工骨颗粒(
实施例2抗压强度和降解性能检测
抗压强度检测
1份材料1至材料5与0.28份纯化水混合后等待10-20分钟固化(每种材料固化时间略有不同，材料2、4固化时间较长)，材料6按照说明书操作。
使用模具将材料准确地制备成直径1cm，高3cm的圆柱体；40℃干燥48小时后使用MACH-1生物力学试验机检测其抗压强度；以断裂时载荷除以受力面积，表示为MPa，每种材料重复3个圆柱体。结果如下：
材料编号
抗压强度(Mpa)
材料1
42.50±1.87
材料2
59.62±2.85
材料3
52.24±3.05
材料4
45.18±2.31
材料5
39.77±3.03
材料6
41.31±2.05
降解性能检测
使用模具将材料制备0.8cm边长的正方体(每种材料20个)；40℃干燥48小时后称重，紫外灭菌1小时；置于室温下装有注射用生理盐水的密封烧瓶中，每周更换其中的生理盐水；
第4、8、12、16周各取出5个正方体，40℃干燥48小时后称重，计算第4、8、12、 16周剩余质量百分比。
由于未使用转晶剂，产品的纯度可能达到99％以上，超过使用转晶剂产品一般不超过98％的水平。改性后的α半水硫酸钙产品强度明显好于现有α半水硫酸钙产品，更适合受力较强位置的修复；缺点在于降解速度略慢于未改性产品，与骨骼恢复时间略有不匹配，仅仅略好于β半水硫酸钙。电镜观察可见其晶体的密度明显高于材料5(图1)。
实施例3α半水硫酸钙材料降解性能的改进
上述材料2和材料3产品在强度性能和生产放大方面取得了明显的改进，但在降解性能上不能与骨骼恢复时间完全匹配，影响在许多情况下，特别是关节处的应用效果。对此，我们进行了进一步研究，发现将步骤(4)三次水洗中的第一次替换为乙醇洗，可以有效改善产品的降解性能。改进后的材料2和材料3记为材料2-1和材料3-1。
将步骤(4)三次水洗中的第一次替换为乙醇洗后，在第12周时仍然后10％左右的剩余质量，基本实现了与现有商品类似的性能，即在10-14周左右完全降解，与骨恢复时间基本同步。
本申请材料2-1和材料3-1在有效提高抗压强度(20％左右)的同时基本保持了降解性能，而且实现了较大规模的制备(条件筛选实验中为1kg级，后续放大至5kg时产品性能基本保持不变)，为降低成本实现商品应用打下了良好的基础。