固载苯醌氧化剂及其制备方法、合成烟酰胺核糖有机酸盐的用途
阅读说明：本技术 固载苯醌氧化剂及其制备方法、合成烟酰胺核糖有机酸盐的用途 (Immobilized benzoquinone oxidant, preparation method thereof and application of synthesized nicotinamide ribose organic acid salt ) 是由 杨超文 符定良 张毅 宋家良 于 2021-07-22 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成技术领域,公开了一种固载苯醌氧化剂,其具有通式Ⅰ的结构：其中,M为亚甲基或者苄基,R～(1)为苯基或者-COO～(t)Bu,x为10～100,y为80～600；本发明还公开了固载苯醌氧化剂的制备方法以及将其作为氧化剂,用于合成烟酰胺核糖有机酸盐。本发明设计并合成了结构新颖的聚合物型固载苯醌氧化剂,将其用于合成烟酰胺核糖有机酸盐,具有步骤少、产物纯度高、收率高、高效简便的优点。(The invention belongs to the technical field of organic synthesis, and discloses an immobilized benzoquinone oxidant, which has a structure shown in a general formula I: wherein M is methylene or benzyl, R 1 Is phenyl or-COO t Bu, x is 10-100, and y is 80-600; the invention also discloses a preparation method of the immobilized benzoquinone oxidant and application of the immobilized benzoquinone oxidant as the oxidant to synthesis of nicotinamide riboside organic acid salt. The invention designs and synthesizes the polymer type solid-supported benzoquinone oxidant with a novel structure, and the polymer type solid-supported benzoquinone oxidant is used for synthesizing the nicotinamide ribose organic acid salt, and has the advantages of few steps, high product purity, high yield, high efficiency, simplicity and convenience.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是一种固载苯醌氧化剂及其制备方法、合成烟酰胺核糖有机酸盐的用途。
背景技术
烟酰胺核糖(NR，Nicotinamide riboside)，在1944年首次被科学家发现，是维生素B3的衍生物，并作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的驱动物质。
在2013年哈佛大学医学院大卫辛克莱教授的研究报告中，研究人员给予两岁小鼠注射可以产生烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+的物质，并且其后观察抵抗胰岛素，炎症和肌肉消减的指标。研究人员发现，只在一周时间，两岁小鼠的组织回复到约为6个月大的小鼠。研究显示，提升烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸，可以促进线粒体功能。而线粒体功能减弱是导致人类衰老的重要因素。另外，更有研究显示，通过增强能量代谢，可以有效降低高脂肪饮食诱导的体重增加。为了评估烟酰胺核糖NR促进体重减轻的机制，研究人员测量了与肝线粒体功能相关的卡路里摄入量、活性、卡路里腰围、静息代谢率、身体组成、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性以及各种生物化学和代谢组学参数。这些数据与新型的体重减轻吸收不良机制一致，可以通过排泄的生物标志物进行追踪。研究人员的报告表明，有喂食烟酰胺核糖补充剂的小鼠，相对于未补充烟酰胺核糖的小鼠，体重减轻更为明显。研究人员指出，补充烟酰胺核糖，可以改善喂食过量食物的小鼠的代谢健康。另外，研究表明烟酰胺核糖NR具有保护受损神经元的能力。由于这种双重潜力，研究人员推断，烟酰胺核糖NR可以改善葡萄糖和脂质代谢，同时模拟治疗DPN伴随的神经性并发症。然而，研究还需要进一步调查和数据，例如利用较低剂量，在肥胖人群身上进行针对2型糖尿病和相关神经病变的临床试验。烟酰胺核糖NR在21世纪初营养和代谢的研究中开始进入人们的视野，之前的研究发现其对于肥胖具有一定的抑制效果。瑞士联邦理工大学Johan Auwerx教授实验室博士研究生张宏波主导的研究发现，烟酰胺核糖能有效抑制老年小鼠干细胞衰老并延长小鼠寿命。
目前合成烟酰胺核糖或其有机酸盐的方法，因为受限于所使用的氧化剂，步骤繁琐需要用保护基保护再脱保护，而且产率低、副产物多。
因此，需要研究一种新的合成方法或者新的氧化剂，解决现有技术存在的以上问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的固载苯醌氧化剂。
本发明的另一目的是提供该固载苯醌氧化剂制备方法。
本发明的另一目的是提供烟酰胺核糖有机酸盐的合成方法，固载苯醌作为氧化剂，该合成方法具有步骤少、产物纯度高、收率高、高效简便的优点。
为达到上述目的之一，本发明采用以下技术方案：
固载苯醌氧化剂，其具有通式Ⅰ的结构：
其中，M为亚甲基或者苄基，R1为苯基或者-COOtBu，x为10～100，y为80～600。
进一步地，其具有通式Ⅱ或Ⅲ的结构：
进一步地，其分子量为(1～8)×104。
进一步地，其为以下结构之一：
固载苯醌氧化剂的制备方法，包括以下步骤：
N为氯或溴；
化合物S1和化合物S2反应，得到中间体S3；
中间体S3和烯底物S4、偶氮二异丁腈反应，得到中间体S5；
中间体S5脱甲基，得到产物。
进一步地，包括以下步骤：
化合物S1和化合物S2、碳酸钾反应，得到中间体S3；
中间体S3和烯底物S4、偶氮二异丁腈反应，得到中间体S5；
中间体S5在三溴化硼条件下脱甲基，得到产物。
进一步地，包括以下步骤：
化合物S1、碳酸钾溶于DMF，加入化合物S2，50～90℃反应，经后处理得到中间体S3；
中间体S3和烯底物S4、偶氮二异丁腈溶于DMF，70～80℃反应，经后处理得到中间体S5；
中间体S5溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三溴化硼，室温～60℃反应，经后处理得到产物。
固载苯醌氧化剂可以用于合成烟酰胺核糖有机酸盐。
一种烟酰胺核糖有机酸盐的合成方法，所述方法包括：化合物A与氧化剂、有机酸反应得到烟酰胺核糖有机酸盐，所述氧化剂为固载苯醌氧化剂，
X为有机酸根离子。
进一步地，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙二酸、异丁酸、L-抗坏血酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、王浆酸、神经酸、烟酸、水杨酸、叶酸或草酸。有机酸作为稳定剂和活化剂，氧化产物一旦生成，产物与有机酸的阴离子通过形成较为稳定的离子对或者盐，避免产物分解，使产物易于分离纯化。
进一步地，所述化合物A与氧化剂的摩尔质量比为10mmol：(5～10)g；所述化合物A与有机酸的摩尔比为1：(1～3)。
进一步地，所述反应的温度为-20～10℃，反应控制在低温进行，有助于生成产物的稳定性，避免产物在反应时出现分解。
进一步地，所述反应的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯，溶剂要求为无水溶剂，避免因吡啶嗡离子结构对水不稳定而出现烟酰胺核糖边生成边分解的情况发生。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明设计并合成了结构新颖的聚合物型固载苯醌氧化剂，包括烯丙基苯乙烯共聚物固载三氯苯醌E、烯丙基丙烯酸酯共聚物固载三氯苯醌B、乙烯基苄基丙烯酸酯共聚物固载三氯苯醌C、乙烯基苄基苯乙烯共聚物固载三氯苯醌D：
2、本发明以未保护的NRH(烟酰胺核糖的还原态)为起始原料，一步合成烟酰胺核糖的有机酸盐，避免了核糖羟基的保护和脱保护步骤，合法路线大大缩短，可以显著降低成本、提高收率；现有技术中用NH3/MeOH体系脱保护时，氨气没有任何位阻，可以随意进攻，因此脆弱的吡啶嗡离子结构即使在-20℃下都会出现糖苷健断裂，导致产物收率偏低。
2、相比现有技术中以TMSOTf为路易斯催化剂实现对接、然后脱保护制备NR的方法，本发明的方法彻底解决了三氟甲磺酸残留带来的分离成本高、不能食用等问题。
3、本发明使用的氧化体系为固载苯醌+有机酸，酸作为产物的稳定剂，同时作为固载苯醌的活化剂，以稳定和加速反应的方式实现NR的一步制备，避免在长时间的氧化环境中，因烟酰胺核糖的稳定性差导致边生成边分解的情况。
4、苯醌是非常好的氧化剂，反应速度即快又彻底，但是由于苯醌易溶于有机溶剂，反应后难以去除，而NR的吡啶嗡离子结构脆弱，不宜过度后处理，所以苯醌面临着后处理的难题。本发明使用的氧化剂为聚合物固载苯醌，聚合物固载苯醌不会显著延长反应时间，关键是不溶于有机溶剂，去除方便，只需简单过滤就可以解决氧化剂残留的问题，具有回收应用价值。
5、反应中可以加入不同种类的有机酸，直接得到相应的NR有机酸盐，有机酸盐的制备与NR的制备同步，相当于一锅反应，避免在碱性环境下脱保护过程中，有机酸被中和掉，从而导致两种情况的发生：1)NR不以盐的形式存在，稳定性大大降低，后处理的条件变得更加苛刻，对于工业化生产构成很大的挑战；2)需要增加一步重新构建有机酸盐的步骤。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
共聚物固载三氯苯醌氧化剂的制备
第一步：
将2,4,5-三氯-3,6-二甲氧基苯酚(50g,194.2mmol)，碳酸钾(53.65g,388.35mmol,2eq)加入500mLDMF，氮气置换三次，搅拌下滴加烯丙基溴(50.35mL,582.55mmol,3eq)，50℃反应12h，TLC显示原料反应完，有一个极性较小的新点生成，冷却至常温，过滤，250mL乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液旋干，用500mL二氯甲烷溶解，150mL饱和食盐水洗涤(洗涤两次)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，用乙醇重结晶2次得到产物46.05g，产率79.70％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):6.10(m,2H),5.41(d,1H),5.30(d,1H),4.53(d,1H),3.81(s,6H)。
将2,4,5-三氯-3,6-二甲氧基苯酚(50g,194.2mmol)，碳酸钾(53.65g,388.35mmol,2eq)，碘化钠(2.9g,19.4mmol,0.1eq)加入1L两口瓶，抽真空5min，氮气氛围下加入500mL无水DMF和32.85mL对氯甲基苯乙烯(35.55g,233.0mmol,1.2equiv.)，置换氮气三次，82℃反应36h，冷却至室温，硅藻土过滤，旋干溶剂，加入250mL乙酸乙酯，150mL饱和食盐水洗涤(洗涤3次)，旋干，用乙醇/石油醚重结晶两次，得到产物46.3g，产率63.81％。
表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):7.63(d,2H),7.19(d,2H),6.68(dd,1H),5.72(d,1H),5.21(d,1H),5.12(s,2H),3.79(s,6H)。
第二步：
将10.00g底物，23mL丙烯酸叔丁酯，0.066g AIBN加入150mL瓶中，抽换氮气三次，在氮气氛围下加入80mL DMF，抽换氮气5次，70℃反应10h，升温至80℃反应5h，冷却至常温，终止反应，旋干DMF，甲醇洗涤，乙腈洗涤，抽干，真空干燥得到20.49g黄白色固体产物。
将10.00g底物，18.27mL苯乙烯，0.066g AIBN加入150mL瓶中，抽换氮气三次，在氮气氛围下加入50mL DMF，抽换氮气5次，70℃反应10h，升温至80℃反应5h，冷却至常温，终止反应，旋干DMF，甲醇洗涤，乙腈洗涤，抽干，真空干燥得到18.46g黄白色固体产物。
将12.56g底物，23mL丙烯酸叔丁酯，0.066g AIBN加入150mL瓶中，抽换氮气三次，在氮气氛围下加入50mL DMF，抽换氮气5次，70℃反应10h，升温至80℃反应5h，冷却至常温，终止反应，旋DMF，甲醇洗涤，乙腈洗涤，抽干，真空干燥得到21.84g暗黄色固体产物。
将12.56g底物，18.27mL苯乙烯，0.066g AIBN加入150mL瓶中，抽换氮气三次，在氮气氛围下加入50mL DMF，抽换氮气5次，70℃反应10h，升温至80℃反应5h，冷却至常温，终止反应，旋干DMF，甲醇洗涤，乙腈洗涤，抽干，真空干燥得到23.64g米黄色固体产物。
第三步：
10g底物，溶于55mL二氯甲烷，冰浴冷却，缓慢滴加10mL三溴化硼，室温搅拌2h，升温至60℃反应5h，冷却至室温，过滤，固体用1N碳酸氢钠洗涤两次，1N盐酸洗涤三次，蒸馏水洗涤两次，真空干燥得到9.30g淡黄色固体B。聚合物分子量由GPC测定，以聚苯乙烯为标准品，测定重均分子量为4.0*104；x为10～100，y为80～600。
10g底物，溶于55mL二氯甲烷，冰浴冷却，缓慢滴加10mL三溴化硼，室温搅拌2h，升温至60℃反应5h，冷却至室温，过滤，固体用1N碳酸氢钠洗涤两次，1N盐酸洗涤三次，蒸馏水洗涤两次，真空干燥得到9.21g黄色固体E。聚合物分子量由GPC测定，以聚苯乙烯为标准品，测定重均分子量为6.1*104；x为10～100，y为80～600。
10g底物，溶于55mL二氯甲烷，冰浴冷却，缓慢滴加10mL三溴化硼，室温搅拌2h，升温至60℃反应5h，冷却至室温，过滤，固体用1N碳酸氢钠洗涤两次，1N盐酸洗涤三次，蒸馏水洗涤两次，真空干燥得到9.01g淡黄色固体C。聚合物分子量由GPC测定，以聚苯乙烯为标准品，测定重均分子量为3.8*104；x为10～100，y为80～600。
10g底物，溶于55mL二氯甲烷，冰浴冷却，缓慢滴加10mL三溴化硼，室温搅拌2h，升温至60℃反应5h，冷却至室温，过滤，固体用1N碳酸氢钠洗涤两次，1N盐酸洗涤三次，蒸馏水洗涤两次，真空干燥得到8.95g黄棕色固体D。聚合物分子量由GPC测定，以聚苯乙烯为标准品，测定重均分子量为7.2*104；x为10～100，y为80～600。
实施例2
烟酰胺核糖柠檬酸盐的合成
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水THF中，加入聚合物固载三氯苯醌B(6g)，加入柠檬酸(4.80g，25mmol)继续搅拌反应14小时，过滤，结晶得到5.722g(8.97mmol)黄色固体产物，收率为89.70％，HPLC纯度为99.6％。
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水THF中，加入聚合物固载三氯苯醌E(6g)，加入柠檬酸(4.80g，25mmol)继续搅拌反应13小时，过滤，结晶得到5.63g(8.82mmol)黄色固体产物，收率为88.20％，HPLC纯度为99.3％。
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水THF中，加入聚合物固载三氯苯醌C(8g)，加入柠檬酸(4.80g，25mmol)继续搅拌反应15小时，过滤，结晶得到5.48g(8.59mmol)黄色固体产物，收率为85.90％，HPLC纯度为99.2％。
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水THF中，加入聚合物固载三氯苯醌D(8g)，加入柠檬酸(4.80g，25mmol)继续搅拌反应16小时，过滤，结晶得到5.36g(8.41mmol)黄色固体产物，收率为84.10％，HPLC纯度为99.0％。
对比例
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.56g，10mmol)加入到100mL的三口瓶中，加入25mL无水四氢呋喃，加入柠檬酸(4.80g，25mmol)，冷却到0℃，然后加入四氯苯醌(3.08g，12.5mmol)，继续搅拌反应1h，过滤，结晶，再反复打浆，清洗残留的四氯苯醌3次，得到4.15g(6.5mmol)黄色固体产物收率为65％，烟酰胺核糖HPLC纯度为92.55％，烟酰胺6.27％，四氯苯醌0.14％。
经对比发现，本发明的聚合物固载三氯苯醌氧化剂，相比四氯苯醌氧化剂，可以获得更好的收率和更高的产物纯度，同时后处理更方便，不存在氧化剂残留。
实施例3
烟酰胺核糖苹果酸盐的合成
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水THF中，加入聚合物固载三氯苯醌B(6g)，加入无水苹果酸(3.35g，25mmol)继续搅拌反应14小时，过滤，结晶得到4.41g(8.45mmol)黄色固体产物，收率为84.50％，HPLC纯度为98.9％。
实施例4
烟酰胺核糖王浆酸盐的合成
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水甲醇中，加入聚合物固载三氯苯醌C(10g)，加入无水王浆酸(30mmol)继续搅拌反应10小时，过滤，结晶得到8.64mmol黄色固体产物，收率为86.4％，HPLC纯度为99.4％。
实施例5
烟酰胺核糖草酸盐的合成
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水乙酸乙酯中，加入聚合物固载三氯苯醌D(7g)，加入无水草酸(10mmol)继续搅拌反应20小时，过滤，结晶得到7.76mmol黄色固体产物，收率为77.6％，HPLC纯度为98.6％。
实施例6
烟酰胺核糖神经酸盐的合成
冰浴下-5℃～5℃，氮气保护，将化合物NRH(2.58g，10mmol)加入到20mL无水乙酸乙酯中，加入聚合物固载三氯苯醌E(5g)，加入无水神经酸(20mmol)继续搅拌反应18小时，过滤，结晶得到8.38mmol黄色固体产物，收率为83.8％，HPLC纯度为99.1％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
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