阅读说明：本技术 一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法 (Synthetic method of aromatic mercapto-diazole derivative ) 是由 戴立言 安宇 王晓钟 陈英奇 于 2019-09-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法,该方法以各类含有巯基的2,5-二取代恶二唑和噻二唑为原料,将其溶在一定量的有机溶剂中,加入氟化剂,形成原料体系,反应装置密闭并用N<Sub>2</Sub>充分置换后,升温到回流并用注射器加入苯炔前体,反应5-6h,反应完毕,经过后处理得到所述的芳巯基二唑类衍生物。本发明反应方法操作简单,节省原料和反应时间,反应的转化率和选择性较为理想,与现有的技术相比,环境污染小,操作安全,是一种新型的杂环化合物巯基芳基化反应方法。本方法应用于各类恶二唑和噻二唑环上巯基的芳基化反应,但不局限于芳巯基恶二唑和噻二唑的制备。(The invention discloses a synthesis method of aromatic mercapto-diazole derivatives, which takes various 2, 5-disubstituted oxadiazole and thiadiazole containing mercapto as raw materials, dissolves the raw materials in a certain amount of organic solvent, adds a fluorinating agent to form a raw material system, seals a reaction device and uses N 2 And after full replacement, heating to reflux, adding a benzyne precursor by using an injector, reacting for 5-6h, and after the reaction is finished, carrying out post-treatment to obtain the aromatic mercapto-diazole derivative. The reaction method has the advantages of simple operation, raw material and reaction time saving, ideal conversion rate and selectivity of the reaction, small environmental pollution and safe operation compared with the prior art, and is a novel heterocyclic compound sulfydryl arylation reaction method. The method is applied to the arylation reaction of sulfydryl on various oxadiazoles and thiadiazole rings, but is not limited to the preparation of arylsulfydryl oxadiazoles and thiadiazole.)

一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法，更具体地是一种通过在恶二唑和噻二唑环上巯基进行芳基化的反应方法。

背景技术

恶二唑和噻二唑是众多杂环化合物中的两类重要化合物,因具有独特的五元多杂原子环结构而备受关注。许多恶二唑和噻二唑类衍生物具有优良的抑菌、杀虫、植物生长调节和抗病毒活性，还能够发挥抗感染、抗炎、抗抑郁和抗癌等药理作用。恶二唑和噻二唑与苯巯基连接形成的衍生物在微生物学和药物学领域受到关注，有研究指出苯巯基噻二唑的抗微生物活性为最小抑制浓度100μg/ml(白色念珠菌)，50μg/ml(***滑假丝酵母)，25μg/ml(热带假丝酵母)，25μg/ml(新型隐球菌)，12.5μg/ml(毛癣菌)，同类化合物有类似的抑菌活性(Farmaco,Edizione Scientifica(1982),37(5),298-303)。另有文献合成20种巯基噻二唑类化合物，并针对Venturia inaequalis,Bofrytis cinerea,Fusarium bulbigenurn和Cercospora melonis等四种微生物进行抑菌性能测试，结果发现只有含有芳卤基团的噻二唑显示真菌毒性，这些化合物在抑菌过程中出现的Ph-S键的裂解可能与受到真菌细胞成分亲核进攻有关，从应用价值角度说明了苯巯基噻二唑类衍生物的重要性(M.PIANKA.Journal of the Science of Food and Agriculture(1968),19,(9),502-7)。巯基芳基化对恶二唑环同样具有意义，有研究指出两种含有苯巯基恶二唑的合成可通过苯基卤化锌实现，且显示了对MCF-7系乳腺癌细胞相对于MCF-10A系正常基质细胞增殖活性的有效抑制(Ivelina M.Yonova.J.Org.Chem.2014,79,1947-1953)。此外，很多研究指出芳基磺酰基恶二唑的广谱生物活性，大量具有杀菌、抗虫、除草等作用的这类恶二唑衍生物可由巯基恶二唑氧化得到，因而苯巯基恶二唑在这类物质合成中具有中间体的意义(WeimingXu.CN101812034(A))。

2-苯巯基噻二唑类化合物的合成基本都由碘苯和2-巯基噻二唑在CuI、K₂CO₃和其他催化剂存在条件下，DMF、DMSO等溶剂中长时间高温反应制得，2-苯巯基恶二唑的合成方法也类似，这种方法受到有机碘代物和亚铜盐催化剂的成本局限(L.F.Niu et al./Tetrahedron 67(2011)2878-2881)；或将2-氨基噻二唑经重氮化反应得到2-卤代噻二唑，然后与苯硫酚等含活泼氢的苯基反应，得到目标产物。重氮化-卤化反应同样用到亚铜盐催化，且重氮盐存在高温或受到撞击下的***危险，重氮化反应的操作及产物处理还存在较多问题和缺陷，有待进一步改进(Alemagna,A.；Bacchetti,T.；Beltrame,P.Tetrahedron1968,24,3209)；其他一些在恶二唑、噻二唑环上引入苯巯基、苯醚基的方法，要用到如格式试剂、有机锌试剂等制取过程繁琐、成本高昂的有机试剂，条件过于苛刻，不适合推广应用(Yonova,Ivelina M.Journal of Organic Chemistry,79(5),1947-1953；2014)。总结来看，恶二唑和噻二唑类化合物的苯巯基化反应，还基本局限于传统偶联合成方法体系的改良，如催化剂的开发及新的苯巯化试剂的应用等，大多数合成方法要在高温和长时间条件下才能完成。

本方法借鉴了苯炔化学的反应方法，使用较易合成的苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯在氟化铯存在条件下，在溶剂乙腈中与含有巯基的恶二唑、噻二唑回流反应5-6h，即得到选择性和转化率均很高的芳巯基恶二唑和噻二唑，是一种相比传统合成工艺操作方便、节约原料的新合成方法。

发明内容

本发明提供了一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法，该合成方法所用的原料易得，同时，反应转化率和选择性较高。

一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法，包括：

在氟化物的作用下，2-巯基二唑类化合物与苯炔前体在有机溶剂中进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的芳巯基二唑类衍生物；

所述的2-巯基二唑类化合物的结构如式(II)所示：

所述的芳巯基二唑类衍生物的结构如式(I)所示：

式(I)～(II)中，Y为S或O，R为取代或者未取代的苯基、烷基、卤素；

所述的苯基上的取代基选自C₁～C₄烷基或卤素。

本发明中，使用苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯实现了对恶二唑、噻二唑两类杂环上巯基的芳基化，该方法操作简单，节省原料和反应时间，反应的转化率和选择性较为理想，与现有的技术相比，环境污染小，操作安全，是一种新型的杂环化合物巯基芳基化反应方法。

本发明的反应式如下：

作为优选，R为甲基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或对氯苯基。

作为优选，反应加料方式如下：

在惰性气体保护下，先在所述有机溶剂中加入所述2-巯基二唑类化合物和氟化物，然后升温至回流状态下，再加入所述苯炔前体进行反应。

氟化物和有机溶剂的种类会对反应结果产生较大的影响，其中，氟化物可以为有机氟化物，也可以为无机氟化盐，作为优选，所述的氟化物为氟化铯或四丁基氟化铵。

作为优选，所述的有机溶剂为乙腈或者四氢呋喃，有机溶剂与苯炔前体的重量比为23.7:1。

作为优选，反应时间为5-6h。

作为优选，所述2-巯基二唑类化合物、苯炔前体、无机氟化盐的摩尔比为1:1.2:2.4。

本发明中，所述分离提纯过程可按照本领域常规方法进行。具体如下：反应结束后，加入体积约为反应溶剂乙腈5～6倍的水淬灭，有机溶剂乙酸乙酯萃取，并以饱和NaCl溶液洗涤、无水MgSO₄干燥、浓缩、柱层析分离得产物芳巯基恶二唑或芳巯基噻二唑。

使用的苯炔前体为2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯，苯炔前体与底物恶二唑或噻二唑的摩尔比为1.2:1。

反应中可通过薄层色谱分析来监测反应进程，确定反应终点；反应产物均经过熔点测定、核磁共振氢谱(¹H-NMR)和核磁共振碳谱(¹³C-NMR)确定结构。

本发明与传统的恶二唑和噻二唑环上巯基的芳基化反应方法相比具有以下优点：

(1)反应条件相对较为温和，节省时间，产物的纯度和收率均较高；

(2)操作简便，不使用剧毒或有***性的有机试剂，安全环保。

附图说明

图1为本发明具体实施例1中所得产品5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑的核磁共振氢谱，¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69–7.54(m,2H),7.41(qd,J＝5.0,1.6Hz,3H),2.49(s,3H).

图2为本发明具体实施例1中所得产品5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑的核磁共振碳谱，¹³C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.64,163.04,133.67,129.79,129.73,127.11,11.19.

两组数据均与文献报道5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑的核磁共振氢谱、碳谱数据一致(Tetrahedron 67(2011)2878-2881)。

具体实施方式

实施例1

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.033g(0.28mmol)5-甲基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:2的柱层析得到纯产品5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.05g，收率92.9％，为黄色固体。

实施例2

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.037g(0.28mmol)5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-噻二唑0.058g，收率接近定量反应，为白色固体。

实施例3

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.05g(0.28mmol)5-苯基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-苯基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.06g，收率84.3％，为黄色固体。

实施例4

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.054g(0.28mmol)5-苯基-2-巯基-1,3,4-噻二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-苯基-2-苯巯基-1,3,4-噻二唑0.059g，收率77.9％，为白色固体。

实施例5

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.054g(0.28mmol)5-对甲基苯基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-对甲基苯基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.072g，收率95.8％，为白色固体。

实施例6

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.058g(0.28mmol)5-对甲基苯基-2-巯基-1,3,4-噻二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-对甲基苯基-2-苯巯基-1,3,4-噻二唑0.064g，收率80.4％，为黄色固体。

实施例7

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.058g(0.28mmol)5-对甲氧基苯基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:10的柱层析得到纯产品5-对甲氧基苯基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.08g，收率接近定量反应，为白色固体。

实施例8

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.06g(0.28mmol)5-对氯苯基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.1g(2.4eq)氟化铯和3ml乙腈，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温。加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:10的柱层析得到纯产品5-对氯苯基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.07g，收率86％，为白色固体。

实施例9

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.033g(0.28mmol)5-甲基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.67mL四丁基氟化铵的THF溶液(浓度1mol/L，2.4eq)和2.5ml THF，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温，减压脱除THF，加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.044g，收率81.7％，为黄色固体。

实施例10

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.05g(0.28mmol)5-苯基-2-巯基-1,3,4-恶二唑、0.67mL四丁基氟化铵的THF溶液(浓度1mol/L，2.4eq)和2.5mlTHF，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温，减压脱除THF，加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-苯基-2-苯巯基-1,3,4-恶二唑0.05g，收率70.3％，为黄色固体。

实施例11

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.037g(0.28mmol)5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑、0.67mL四丁基氟化铵的THF溶液(浓度1mol/L，2.4eq)和2.5ml THF，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温，减压脱除THF，加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-甲基-2-苯巯基-1,3,4-噻二唑0.053g，收率91％，为白色固体。

实施例12

在连接温度计、橡胶封口塞和冷凝管、N₂气球的三口瓶中加入0.054g(0.28mmol)5-苯基-2-巯基-1,3,4-噻二唑、0.67mL四丁基氟化铵的THF溶液(浓度1mol/L，2.4eq)和2.5ml THF，装置密封并用N₂置换三次，开启搅拌，升温至回流。用注射器通过橡胶封口塞注入苯炔前体2-三甲基硅基三氟甲磺酸苯酯0.1g(1.2eq)，保持回流反应6h，停止加热搅拌，冷却至室温，减压脱除THF，加入20ml水，用10ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤2次，1g无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩除去溶剂，使用EA：PE＝1:5的柱层析得到纯产品5-苯基-2-苯巯基-1,3,4-噻二唑0.054g，收率71.4％，为白色固体。

实施例1～12所得8种产物均通过熔点测定、核磁共振氢谱(¹H-NMR)和核磁共振碳谱(¹³C-NMR)确定结构。