阅读说明：本技术 取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其制备方法 (Substituted dibenzo [ b, e ] thio (oxy) heptacyclo-11 (6H) -ketone compound and preparation method thereof ) 是由 胡俊峰 王延斌 王庭见 杨彦军 张文丽 朱永强 于 2019-10-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物化学领域,具体取代二苯并[b,e]硫(氧)杂七环-11(6H)-酮类化合物及其制备方法。其制备方法包括如下步骤：以五氧化二磷为环合催化剂,催化取代[(苯硫(氧)基)甲基]苯甲酸制备取代二苯并[b,e]硫(氧)杂七环-11(6H)-酮类化合物。本发明的取代二苯并[b,e]硫(氧)杂七环-11(6H)-酮类化合物的制备方法,安全可靠,溶剂可以回收重复利用,成本低,重现性好,废酸、废水量少、所得产物收率和纯度高。(The invention relates to the field of medicinal chemistry, in particular to a substituted dibenzo [ b, e ] thio (oxy) heptaheterocycle-11 (6H) -ketone compound and a preparation method thereof. The preparation method comprises the following steps: substituted dibenzo [ b, e ] thio (oxy) heteroheptacyclo-11 (6H) -ketone compounds are prepared by using phosphorus pentoxide as a cyclization catalyst to catalyze and substitute [ (thiophen (oxy) methyl ] benzoic acid. The preparation method of the substituted dibenzo [ b, e ] sulfur (oxygen) heptaheterocycle-11 (6H) -ketone compound is safe and reliable, the solvent can be recycled, the cost is low, the reproducibility is good, the waste acid and wastewater amount is small, and the yield and the purity of the obtained product are high.)

取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其 制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其制备方法。

背景技术

取代二苯并[ b，e ]硫(氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物是吡喃酮及吡啶酮衍生物重要中间体，如7，8-二氟二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮是抗流感新药巴洛沙韦的重要中间体。其已知的环合方法为采用多聚磷酸（PPA）、五氧化二磷加磷酸或伊顿试剂催化。JP20180481提到以多聚磷酸催化关环；J. Org. Chem.，1973，38，4071文献中提到以伊顿试剂进行环合。这些文献中提到的方法中，多聚磷酸较粘稠，低温下需要预热改善流动性才能使用，用量较大不可回收，因此会产生大量的磷酸废液，是采用五氧化二磷废酸量的50倍以上；伊顿试剂成本高昂，废酸量是五氧化二磷的20倍以上，环境污染大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种安全可靠，成本低，重现性好，三废少、高收率的、高纯度的、简便的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的简易制备方法。本发明开创性的以五氧化二磷为催化剂，替代PPA或伊顿试剂为环合剂，废酸量大为降低，成本低，经济效益更好。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)所示取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物，

式（I）

其中，R₀为氢原子或氟原子；

R₁为氢原子或氟原子；

R₂为氢原子或氟原子；

R₃为氢原子或氟原子；

R₄为硫原子或氧原子。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，反应路线如下：

；

其中，R₀为氢原子或氟原子；

R₁为氢原子或氟原子；

R₂为氢原子或氟原子；

R₃为氢原子或氟原子；

R₄为硫原子或氧原子。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：

以五氧化二磷为环合催化剂，催化取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸制备取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述五氧化二磷的用量与取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸摩尔比为1：1-5.0。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述催化反应的溶剂为甲苯类或氯代苯类溶剂。优选的，所述溶剂为甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯中的一种或多种。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，反应中需将取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸与溶剂一起置于反应器中。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述反应温度为80℃至回流温度。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述反应温度为100~200℃。

上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，详细步骤如下：

将取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸原料和溶剂加入反应釜内，搅拌下加入五氧化二磷，加热至回流后反应3-5小时，液相监控原料转化完全，减压浓缩回收溶剂，溶剂回流至尽，降温至30℃打入冰水，搅拌加入乙酸乙酯萃取，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤、滤液浓缩得到取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物。

本发明中，所述取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸结构式为

，其中，R₀为氢原子或氟原子；R₁为氢原子或氟原子；R₂为氢原子或氟原子；R₃为氢原子或氟原子；R₄为硫原子或氧原子。

所述取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物结构式为；其中，R₀为氢原子或氟原子；R₁为氢原子或氟原子；R₂为氢原子或氟原子；R₃为氢原子或氟原子；R₄为硫原子或氧原子。具体可以是如下化合物：

化学结构式1

；

化学结构式2；

化学结构式3

；

化学结构式4

化学结构式5

化学结构式6

化学结构式7

等同类化学结构式化合物。

本发明的有益技术效果：

（1）本发明的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，安全可靠，溶剂可以回收重复利用，成本低，重现性好，纯度高，废酸、废水量少、所得产物收率和纯度高。

（2）本发明开创性的以五氧化二磷为催化剂，替代PPA或伊顿试剂为环合剂，而采用新方法，废酸量大为降低，成本低，经济效益更好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

本发明通式(I)所示的化合物的制备方法：

其中，R₀为氢原子或氟原子；R₁为氢原子或氟原子；R₂为氢原子或氟原子；R₃为氢原子或氟原子；R₄为硫原子或氧原子。

实施例1 化学结构式1的制备

将10摩尔3，4-二氟-2-[(苯硫基 )甲基]苯甲酸和10kg甲苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷5摩尔，加热至回流，搅拌反应5小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收甲苯。甲苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体7，8-二氟二苯并[ b，e ]硫杂七环-11（6H）-酮，收率95%，HPLC：99.2%。

产物NMR或LC/MS：¹H-NMR(CDC1₃)δ:4.14(d，j=1.0Hz，2H)，7.09-7.18(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.34-7.45(m，3H)，8.19(dd，j=8.5Hz，1.4Hz，1H)。

实施例2 化学结构式2的制备

将10摩尔4-氟-2-[(苯硫基 )甲基]苯甲酸，10kg二甲苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至110℃，搅拌反应4小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二甲苯。二甲苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，再加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体8-二氟二苯并[ b，e ]硫杂七环-11（6H）-酮，收率98%，HPLC：99.5%。

产物NMR或LC/MS：¹H-NMR(CDC1₃)δ:4.03(s，2H)，6.92-7.06(m，2H)，7.26-7.40(m，4H)，8.25(d，j=8.0Hz，1H)。

实施例3 化学结构式3的制备

将10摩尔5-氟-2-[(苯硫基 )甲基]苯甲酸和10kg二氯苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至120℃，搅拌反应3小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二氯苯。二氯苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体9-二氟二苯并[ b，e ]硫杂七环-11（6H）-酮，收率97%，HPLC：99%。

产物NMR或LC/MS：¹H-NMR(CDC1₃)δ:8.15(m，1Hz，1-H)，7.00-7.40(m，6H)，3.97(s，2H)。

实施例4 化学结构式4的制备

将10摩尔4-氟-2-[(苯氧基 )甲基]苯甲酸和10kg二氯苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至120℃，搅拌反应3小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二氯苯。二氯苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体8-二氟二苯并[ b，e ]氧杂七环-11（6H）-酮，收率98.5%，HPLC：99%。

产物NMR或LC/MS：¹H-NMR(CDC1₃)δ : 8.28 (dd，1 H1 J1=1.10 Hz，J2=7.90 Hz，aryl H)，7.90 (dd，1 H1 J1=3.00 Hz1 J2=4.60 Hz1 aryl H)1 7.62 - 7.44 (m，2 H，aryl H)，7.37 (dd，1 H，J1=2.95 Hz，J2=4.15 Hz，aryl H)，6.90 - 6.71 (m，2 H，aryl H)1 5.21 (s，2 H1 -CH2-O-)。