一种盐酸多塞平的改进合成方法
阅读说明：本技术 一种盐酸多塞平的改进合成方法 (Improved synthesis method of doxepin hydrochloride ) 是由 吴范宏 刘福力 黄金文 倪壮 薛康燕 唐慧 朱冉冉 许超 张兰玲 于 2021-08-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种盐酸多塞平的改进合成方法。该方法包括以下合成步骤：(1)将三苯基膦与3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺进行反应,制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦；(2)将(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦与6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮在强碱条件下进行Wittig反应,制得多塞平；(3)将多塞平与盐酸进行成盐反应,制得盐酸多塞平。本发明于第二步反应中采用Wittig反应,使得反应更加简单,对溶剂及原料的水分、反应设备等条件要求更低,重复率更高。与现有的工艺相比,本发明具有工艺简单,生产成本低,工艺步骤少等优点。(The invention relates to an improved synthesis method of doxepin hydrochloride. The method comprises the following synthetic steps: (1) reacting triphenylphosphine with 3-chloro-1- (N, N-dimethyl) propylamine to prepare (3- (dimethylamino) propyl) triphenylphosphine chloride; (2) carrying out Wittig reaction on (3- (dimethylamino) propyl) triphenyl phosphonium chloride and 6, 11-dihydrodibenzo [ b, e ] oxepin-11-ketone under a strong alkali condition to prepare doxepin; (3) and carrying out salifying reaction on doxepin and hydrochloric acid to prepare doxepin hydrochloride. The Wittig reaction is adopted in the second step of reaction, so that the reaction is simpler, the requirements on the conditions such as the moisture of a solvent and raw materials, reaction equipment and the like are lower, and the repetition rate is higher. Compared with the prior art, the method has the advantages of simple process, low production cost, few process steps and the like.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种盐酸多塞平的改进合成方法。
背景技术
盐酸多塞平(Doxepin Hydrochloride)，是化学名称为N,N-二甲基-3-二苯并(b,e)-噁庚英-11(6H)亚基-1-丙胺酸盐的顺反异构体的混合物。其CAS号为1229-29-4，化学结构式如下:
盐酸多塞平，是一种常用的三环类抗抑郁药，用于治疗抑郁症及焦虑性神经症。盐酸多塞平为非选择性单胺摄取抑制剂，其作用机制是可通过抑制去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)再摄取而增加突触间隙的浓度而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45％，半衰期(t1/2)为8-12小时，表观分布容积(Vd)9-33L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄，老年病人对本品的代谢和排泄能力下降。
至今为止有不少关于盐酸多塞平合成的报道，其中如国外关于盐酸多塞平的合成报道(如专利US20100179214，US20100305326)，大多数反应条件比较苛刻，而且涉及到贵金属的反应，因此具有成本高，对环境不友好等缺点；而国内也有不少关于盐酸多塞平的报道，如专利CN102924424A公开了一种盐酸多塞平的制备方法。该方法包括C-N偶联反应，即使用Ni(OAc)2/PPh3体系进行催化。虽然该催化剂较为廉价易得，但是该步反应的收率较低，且产品的纯度较低。国内关于盐酸多塞平的专利报道，如专利CN112079809A)和CN105085465A，都涉及到格氏反应，该反应对溶剂和原料水分，反应环境等都有比较高的要求，而且格氏反应常涉及到乙醚或四氢呋喃的加热，生产中存在一定的安全隐患。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种盐酸多塞平的改进合成方法，以克服现有技术中合成条件比较苛刻、工艺较复杂或成本高等问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明提供了一种盐酸多塞平的改进合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)取3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺与三苯基膦进行成盐反应，得到(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦；
(2)取所得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦在强碱的作用下与6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮反应，得到Wittig反应产物多塞平；
(3)取Wittig反应产物多塞平与HCl反应，得到目的产物。
进一步的，步骤(1)中，三苯基膦与3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺的摩尔比为1:(1.1～1.3)。
进一步的，步骤(1)中，成盐反应温度为110～115℃，反应时间为4～4.5d。
进一步的，步骤(1)中，步骤(1)的成盐反应溶剂为甲苯。
进一步的，步骤(2)中，6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮与(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦的摩尔比为1:(1.1～1.2)。
进一步的，步骤(2)中，所述的强碱为叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)或丁基锂，可选为叔丁醇钾或二异丙基氨基锂。特别说明，在Wittig反应中加入强碱的作用是将膦盐转化为相应的Wittig亲核试剂，使其能够与羰基化合物和其他极性基团反应，而所用碱的强度和选择，主要取决于膦盐α-碳上氢原子的酸性。另外，碱的选择还要考虑到膦盐中存在基团的性质，如膦盐中含有羰基时，最好避免使用金属烷基化合物和金属氢化物为碱。
进一步的，步骤(2)中，6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮与强碱的摩尔比为1:(1.1～1.2)。
进一步的，步骤(2)中，反应温度为-78～0℃，反应时间为16～18h。
进一步的，步骤(2)中，反应的溶剂为四氢呋喃。
进一步的，步骤(3)中，与Wittig反应产物多塞平反应的HCl以盐酸溶液或氯化氢气体的形式加入，且Wittig反应产物多塞平与HCl的摩尔比为1:(1.5～3)。
更进一步的，当加入盐酸时，盐酸的浓度为12N。
进一步，步骤(3)中，反应温度为135～150℃，反应时间为18～22h。
本发明步骤(1)中以3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(化合物1)和三苯基膦(化合物2)为原料制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦(化合物3)，过量的三苯基膦能保证3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺反应完全；步骤(2)中将(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦与6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(化合物4)在强碱条件下进行Wittig反应得到中间产物多塞平(化合物5)，过量的(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦能提高反应收率；然后将中间产物多塞平与盐酸进行成盐反应，制得目的产物盐酸多塞平。步骤(1)中制得的烷基磷酸酯产物的收率较高，由此保证了终产物盐酸多塞平的收率和纯度。
步骤(1)的反应过程如下：
步骤(2)的反应过程如下：
步骤(3)的反应过程如下：
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明采用Wittig反应对盐酸多塞平进行合成，与现有工艺相比，具有工艺简单，反应步骤少，成本低等优点。
(2)本发明采用价格更为便宜的三苯基膦作为原料，大大降低了成本。以Wittig反应代替格氏反应构建双键，使得反应更简单，对反应溶剂和原料的水分等反应条件要求更低，重复率更高。
(3)本发明不涉及格氏反应，因此不会涉及到乙醚或四氢呋喃的加热，生产中更加安全。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。以下各实施例中，所采用的原料或处理步骤若无特别说明，则表明采用的现有常规市售产品或常规技术。
实施例1
将3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(45.9g,377.44mmol)缓慢加入到三苯基膦(90g,343.13mmol)的甲苯(400ml)溶液中，加热至110℃，搅拌反应4.5d，TLC检测(UV254,乙酸乙酯/石油醚＝1:3)反应完全。反应液自然冷却，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦(化合物3)的量为117.8g，收率为89.43％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.87(m,2H),2.12(s,6H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.77-3.89(m,2H),7.69-7.89(m,15H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.9(d,J＝52.2Hz),20.5(d,J＝3.3Hz),45.0(s),58.2(d,J＝16.0Hz),118.0(d,J＝86.2Hz),130.2(d,J＝12.6Hz),133.2(d,J＝9.9Hz),134.7(d,J＝2.8Hz).
实施例2
将3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(50.07g,411.76mmol)缓慢加入到三苯基膦(90g,343.13mmol)的甲苯(400ml)溶液中，加热至112℃，搅拌反应4.5d，TLC检测(UV254,乙酸乙酯/石油醚＝1:3)反应完全。反应液自然冷却，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦(化合物3)的量为118.3g，收率为89.81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.87(m,2H),2.12(s,6H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.77-3.89(m,2H),7.69-7.89(m,15H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.9(d,J＝52.2Hz),20.5(d,J＝3.3Hz),45.0(s),58.2(d,J＝16.0Hz),118.0(d,J＝86.2Hz),130.2(d,J＝12.6Hz),133.2(d,J＝9.9Hz),134.7(d,J＝2.8Hz).
实施例3
将3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(54.25g,446.07mmol)缓慢加入到三苯基膦(90g,343.13mmol)的甲苯(400ml)溶液中，加热至115℃，搅拌反应4.5d，TLC检测(UV254,乙酸乙酯/石油醚＝1:3)反应完全。反应液自然冷却，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦(化合物3)的量为118.4g，收率为89.88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.87(m,2H),2.12(s,6H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.77-3.89(m,2H),7.69-7.89(m,15H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.9(d,J＝52.2Hz),20.5(d,J＝3.3Hz),45.0(s),58.2(d,J＝16.0Hz),118.0(d,J＝86.2Hz),130.2(d,J＝12.6Hz),133.2(d,J＝9.9Hz),134.7(d,J＝2.8Hz).
实施例4
氮气保护下，将叔丁醇钾(53.34g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为88.5g，收率为73.99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例5
氮气保护下，将氢化钠(11.41g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在-40℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在-40℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为85g，收率为70.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例6
氮气保护下，将二异丙基氨基锂(51.88g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在-78℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在-78℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为85.87g，收率为71.80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例7
氮气保护下，将双(三甲基硅基)氨基锂(79.54g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在-78℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在-78℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为84.98g，收率为71.05％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例8
氮气保护下，将双(三甲基硅基)氨基钾(94.83g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在-78℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在-78℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为83.5g，收率为69.81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例9
将中间体5(即化合物5)(90g,324.43mmol)用乙酸乙酯溶解后，通入氯化氢，加热至135℃，搅拌反应22h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:8)反应完全。冷却至室温，抽滤并干燥，得终产物盐酸多塞平白色固体91.5g，收率为89.86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.36(dtt,J＝14.3,7.7,1.9Hz,3H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.65–5.44(m,1H),4.81(s,1H),3.28–2.91(m,3H),2.72(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例10
将2倍摩尔量于中间体5(即化合物5)的浓盐酸54ml(12N)(含有648mmol HCl)缓慢加入到中间体5(90g,324.43mmol)的乙醇溶液中，加热至140℃，搅拌反应22h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:8)反应完全。冷却至室温，抽滤并干燥，得终产物盐酸多塞平白色固体92.1g，收率为90.45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.36(dtt,J＝14.3,7.7,1.9Hz,3H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.65–5.44(m,1H),4.81(s,1H),3.28–2.91(m,3H),2.72(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例11
将3倍摩尔量于中间体5(即化合物5)的浓盐酸81ml(12N)(含有972mmol HCl)缓慢加入到中间体5(90g,324.43mmol)的乙醇溶液中，加热至150℃，搅拌反应22h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:8)反应完全。冷却至室温，抽滤并干燥，得终产物盐酸多塞平白色固体92.9g，收率为91.23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.36(dtt,J＝14.3,7.7,1.9Hz,3H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.65–5.44(m,1H),4.81(s,1H),3.28–2.91(m,3H),2.72(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例12
将3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(45.9g,377.44mmol)缓慢加入到三苯基膦(90g,343.13mmol)的甲苯(400ml)溶液中，加热至110℃，搅拌反应4d，TLC检测(UV254,乙酸乙酯/石油醚＝1:3)反应完全。反应液自然冷却，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦(化合物3)的量为116.7g，收率为88.59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.87(m,2H),2.12(s,6H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.77-3.89(m,2H),7.69-7.89(m,15H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.9(d,J＝52.2Hz),20.5(d,J＝3.3Hz),45.0(s),58.2(d,J＝16.0Hz),118.0(d,J＝86.2Hz),130.2(d,J＝12.6Hz),133.2(d,J＝9.9Hz),134.7(d,J＝2.8Hz).
实施例13
将3-氯-1-(N,N-二甲基)丙胺(45.9g,377.44mmol)缓慢加入到三苯基膦(90g,343.13mmol)的甲苯(400ml)溶液中，加热至110℃，搅拌反应4.2d，TLC检测(UV254,乙酸乙酯/石油醚＝1:3)反应完全。反应液自然冷却，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，制得(3-(二甲氨基)丙基)三苯基氯化膦(化合物3)的量为116.9g，收率为88.74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.87(m,2H),2.12(s,6H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.77-3.89(m,2H),7.69-7.89(m,15H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ19.9(d,J＝52.2Hz),20.5(d,J＝3.3Hz),45.0(s),58.2(d,J＝16.0Hz),118.0(d,J＝86.2Hz),130.2(d,J＝12.6Hz),133.2(d,J＝9.9Hz),134.7(d,J＝2.8Hz).
实施例14
氮气保护下，将叔丁醇钾(53.34g,475.37mmol)分批加入到化合物3(190.78g,496.97mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为88.61g，收率为74.09％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例15
氮气保护下，将叔丁醇钾(53.34g,475.37mmol)分批加入到化合物3(199.08g,518.58mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为88.63g，收率为74.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例16
氮气保护下，将叔丁醇钠(45.68g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为88.46g，收率为73.96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例17
氮气保护下，将丁基锂(30.45g，475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为86.1g，收率为71.99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例18
氮气保护下，将叔丁醇钾(53.34g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应16h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为86.52g，收率为72.34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例19
氮气保护下，将叔丁醇钾(53.34g,475.37mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应17h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为87.1g，收率为72.82％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例20
将2倍摩尔量于中间体5(即化合物5)的浓盐酸40.5ml(12N)(含有486mmol HCl)缓慢加入到中间体5(90g,324.43mmol)的乙醇溶液中，加热至140℃，搅拌反应22h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:8)反应完全。冷却至室温，抽滤并干燥，得终产物盐酸多塞平白色固体90.9g，收率为89.34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.36(dtt,J＝14.3,7.7,1.9Hz,3H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.65–5.44(m,1H),4.81(s,1H),3.28–2.91(m,3H),2.72(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例21
将2倍摩尔量于中间体5(即化合物5)的浓盐酸54ml(12N)(含有648mmol HCl)缓慢加入到中间体5(90g,324.43mmol)的乙醇溶液中，加热至140℃，搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:8)反应完全。冷却至室温，抽滤并干燥，得终产物盐酸多塞平白色固体90.32g，收率为88.77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.36(dtt,J＝14.3,7.7,1.9Hz,3H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.65–5.44(m,1H),4.81(s,1H),3.28–2.91(m,3H),2.72(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例22
将2倍摩尔量于中间体5(即化合物5)的浓盐酸54ml(12N)(含有648mmol HCl)缓慢加入到中间体5(90g,324.43mmol)的乙醇溶液中，加热至140℃，搅拌反应20h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:8)反应完全。冷却至室温，抽滤并干燥，得终产物盐酸多塞平白色固体91.32g，收率为89.75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.36(dtt,J＝14.3,7.7,1.9Hz,3H),7.24(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.20(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),7.15(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.92(t,J＝7.3Hz,1H),5.65–5.44(m,1H),4.81(s,1H),3.28–2.91(m,3H),2.72(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例23
氮气保护下，将叔丁醇钾(55.77g,496.97mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为89.10g，收率为74.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
实施例24
氮气保护下，将叔丁醇钾(58.19g,518.58mmol)分批加入到化合物3(182.49g,475.37mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在0℃下搅拌反应30min。再缓慢滴加入6,11-二氢二苯并[b,e]噁庚英-11-酮(90g,432.15mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液，加毕后在0℃下搅拌反应18h，TLC检测(UV254,甲醇/二氯甲烷＝1:6)反应完全。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得化合物5粗品。
往化合物5粗品中加入石油醚，加热回流至溶清，自然搅拌冷却析晶，抽滤后干燥，即得化合物5的量为89.13g，收率为74.52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.29(m,3H),7.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.86(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.02(t,J＝6.9Hz,1H),5.75–5.43(m,1H),4.81(s,1H),2.36(dq,J＝12.6,6.4Hz,4H),2.16(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.11,136.84,134.63,133.00,129.61,129.49,129.08,128.81,127.53,127.50,127.33,125.15,122.55,117.86,71.40,58.15,44.96,27.15.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。