一种盐酸多塞平的精制方法
阅读说明：本技术 一种盐酸多塞平的精制方法 (Refining method of doxepin hydrochloride ) 是由 杨建楠 陆滢炎 李斯 赵璐 李金玲 魏伟业 赵卿 霍立茹 李战 于 2019-10-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物合成领域,涉及一种盐酸多塞平的精制方法。本发明所述的盐酸多塞平的精制方法包含以下步骤：将盐酸多塞平粗产品加入水中,碱液调节pH,二氯甲烷萃取,有机相旋干,得到游离的多塞平。游离的多塞平溶于乙醚和乙醇混合溶剂中,在所控制的温度范围下,加入马来酸,搅拌后析出多塞平马来酸盐。多塞平马来酸盐再加入水中,碱液调节pH,二氯甲烷萃取,有机相旋干,得到游离的多塞平。向游离的多塞平中滴加异丙醚氯化氢,搅拌析晶,盐酸多塞平。本发明的方法得到产品Z构型盐酸多塞平含量处于17％～18.5％。(The invention belongs to the field of drug synthesis, and relates to a refining method of doxepin hydrochloride. The refining method of doxepin hydrochloride comprises the following steps: and adding the crude doxepin hydrochloride product into water, adjusting the pH value with alkali liquor, extracting with dichloromethane, and spin-drying an organic phase to obtain free doxepin. Dissolving the free doxepin in a mixed solvent of ether and ethanol, adding maleic acid in a controlled temperature range, and stirring to separate out doxepin maleate. Adding the doxepin maleate into water, adjusting the pH value with alkali liquor, extracting with dichloromethane, and spin-drying the organic phase to obtain free doxepin. And (3) adding isopropyl ether hydrogen chloride dropwise into the free doxepin, stirring and crystallizing, and obtaining doxepin hydrochloride. The content of the product Z-shaped doxepin hydrochloride prepared by the method is 17-18.5%.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸多塞平的精制方法。
背景技术
盐酸多塞平(Doxepin Hydrochloride)，化学名称为N,N-二甲基-3-二苯并(b，e)-噁庚英-11(6H)亚基-1-丙胺酸盐的顺(Z-)反(E-)异构体的混合物,是用于治疗抑郁症及焦虑性神经症的药，其左右在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去肾上腺素的再摄取，从而使突触间隙中这两种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好，生物利用度为13-45％，半衰期(t1/2)为8-12小时，表观分布容积(Vd)9-33L/kg，主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲基化物，代谢物质有肾脏排泄。其CAS号为1229-29-4，结构式为：
目前工业方法制得的盐酸多塞平顺(Z-)构型含量在25％左右，而根据欧洲药典标准检测盐酸多塞平中Z构型的含量范围在13％～18.5％，中国药典准检测盐酸多塞平中Z构型的含量范围在17％～23％，如能将盐酸多塞平顺(Z-)构型含量应该在17％-18.5％之间，盐酸多赛平原料能够符合国际主流标准，达到国际通用的效果。因此，开发一种精制效果好，产率高，并且能够达到药典标准的盐酸多塞平的精制方法十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、工艺稳定，能够将盐酸多塞平顺(Z-)构型含量应该在17％-18.5％之间。
本发明提供一种多赛平马来酸盐的精制方法，将游离的多塞平，加入乙醚和无水乙醇溶解，加入马来酸，析晶得到多赛平马来酸盐，其中乙醚与多赛平的体积质量比vol为2.4-2.6，无水乙醇与多赛平的体积质量比vol为2.4-2.6。
通过本发明的上述溶剂体系，能够稳定的得到Z-构型含量17％-18.5％的多赛平马来酸盐，再将多赛平马来酸盐游离、盐酸化能够稳定得到Z-构型含量应该在17％-18.5％的盐酸多塞平。
进一步的，乙醚与多赛平的体积质量比vol为2.5，无水乙醇与多赛平的体积质量比vol为2.5。
进一步的，析晶温度为0-30摄氏度，优选的20-30℃。
进一步的，加入马来酸与多赛平的质量比1-1.02，优选的，质量比为1.02。
本发明提供一种盐酸多塞平的精制方法，其包括以下步骤：
(1)用乙醇和乙醚混合溶剂溶解游离的多塞平，室温下加入马来酸，搅拌析晶，得到多塞平马来酸盐；
(2)将所得多塞平马来酸盐加入水中，用碱液调节pH，用二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平；
(3)将游离的多塞平悬浮于异丙醚中，滴加异丙醚氯化氢，搅拌析晶，得到盐酸多赛平。
进一步的，步骤(1)其中乙醚与多赛平的体积质量比vol为2.4-2.6，无水乙醇与多赛平的体积质量比vol为2.4-2.6。优选的，乙醚与多赛平的体积质量比vol为2.5，无水乙醇与多赛平的体积质量比vol为2.5。
进一步的，析晶温度为0-30摄氏度，优选的20-30℃。
进一步的，加入马来酸与多赛平的质量比1-1.02，优选的，质量比为1.02。
进一步的，搅拌析晶时间为1.5～2小时。
进一步的，步骤(2)碱液选自饱和的碳酸氢钠水溶液，调节pH范围为8～9，调节pH温度范围为24～29℃。
进一步的，步骤(3)中溶剂异丙醚的体积与多塞平质量比为10～20vol。具体的，所用异丙醚氯化氢浓度为5.9mol/L，异丙醚氯化氢体积与多塞平质量比为1vol。
进一步的，所述游离多赛平通过盐酸多塞平粗品制备得到，将盐酸多塞平粗产品加入水中，用碱液调节pH，用二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平。具体的，碱液选自饱和的碳酸氢钠水溶液，调节pH范围为8～9，调节pH温度范围为24～29℃。
本发明提供的纯化方法工艺稳定，重新现性强。解决了17％-18.5％技术范围窄，工艺难以稳定重现的巨大困难，能够稳定控制盐酸多塞平顺(Z-)构型含量应该在17％-18.5％之间。本发明方法的产率在60-85％之间，对于产物的损耗较少。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
本发明中“vol”表示，溶剂体积ml与物料质量g的比值，即体积质量比。
实施例1
将10g盐酸多塞平粗品(Z构型含量为24.53％)溶于水50mL中，室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平(黄色油状物，8.9g)。
取以上得到的游离的多塞平(3.6g)，加入乙醚9mL和无水乙醇9mL溶解。控制外温20～25℃下加入顺丁烯二酸1.53g，搅拌析晶1.5小时。得到白色固体多塞平马来酸盐4.51g，收率88.43％，Z构型含量17.61％。
将以上得到的多塞平马来酸盐(4g)悬浮于水4mL中，R.T.(22℃)下加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平(黄色油状物，2.8g)。
将以上得到的游离的多塞平(1g)悬浮于异丙醚(20vol，20mL)，R.T.(22℃)下滴加异丙醚氯化氢(5.9mol/L，自制，1vol，1mL)搅拌析晶18小时，用旋转蒸发仪旋干溶剂，氮气放空，加入30mL干净的异丙醚搅拌0.5小时后再旋干，如此重复两次。罩氮气罩抽滤，滤饼迅速置于真空干燥箱中，50℃抽真空干燥3天，得白色固体盐酸多塞平0.65g，产率72.81％，Z构型含量18.194％。
综上所述，精制盐酸多塞平的总产率为64.38％，最终Z构型含量18.194％。
实施例2
将30g盐酸多塞平粗品(Z构型含量为24.53％)溶于水(5vol，150mL)中，R.T.(28℃)下加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平(黄色油状物，28g)
取以上得到的游离的多塞平(2g)，加入乙醚(2.5vol，4mL)和无水乙醇(2.5vol，4mL)溶解。控制外温20～25℃下加入顺丁烯二酸(马来酸，1.02eq，0.85g)，搅拌析晶1.5小时。得到白色固体多塞平马来酸盐2.39g，收率84.45％，Z构型含量18.475％。
将以上得到的多塞平马来酸盐(2g)悬浮于水(1vol，2mL)中，R.T.(27℃)下加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平(黄色油状物，1.8g)。
将以上得到的游离的多塞平(0.8g)悬浮于异丙醚(20vol，16mL)，R.T.(27℃)下滴加异丙醚氯化氢(5.9mol/L，自制，1vol，0.8mL)搅拌析晶3天，用旋转蒸发仪旋干溶剂，氮气放空，加入30mL干净的异丙醚搅拌0.5小时后再旋干，如此重复两次。罩氮气罩抽滤，滤饼迅速置于真空干燥箱中，50℃抽真空干燥21小时，得白色固体盐酸多塞平0.77g，产率85.13％，Z构型含量18.31％。
综上所述，精制盐酸多塞平的总产率为71.89％，最终Z构型含量18.31％。
实施例3
将30g盐酸多塞平粗品(Z构型含量为24.53％)溶于水(5vol，150mL)中，室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平(黄色油状物，28g)
取以上得到的游离的多塞平(3.6g)，加入重结晶溶剂。控制外温20～25℃下加入顺丁烯二酸1.53g，搅拌析晶1.5小时。得到白色固体多塞平马来酸盐。
将以上得到的多塞平马来酸盐悬浮于水4mL中，室温下加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH到8～9，二氯甲烷萃取，有机相旋干得游离的多塞平。
将以上得到的游离的多塞平悬浮于异丙醚(20vol)，室温下滴加异丙醚氯化氢(5.9mol/L，自制，1vol)搅拌析晶18小时，用旋转蒸发仪旋干溶剂，氮气放空，加入80mL异丙醚搅拌0.5小时后再旋干，如此重复两次。罩氮气罩抽滤，滤饼迅速置于真空干燥箱中，50℃抽真空干燥3天，得白色固体盐酸多塞平。
经过多次平行试验，产率及构型数据如下：
1、乙醇溶剂体系
编号
多塞平马来酸盐重结晶体系
析出温度
精制盐酸多塞平产量
产率
Z构型产物含量
1-1
2.5vol乙醇
R.T.(24℃)
2.77g
68.08％
14.02％
1-2
2.5vol乙醇
0-5℃
3.06g
75.17％
15.92％
1-3
5vol乙醇
R.T.(24℃)
2.74g
67.33％
14.12％
1-4
5vol乙醇
0-5℃
3.26g
80.14％
15.98％
1-5
7.5vol乙醇
R.T.(24℃)
3.18g
78.01％
14.39％
1-6
7.5vol乙醇
0-5℃
3.41g
83.69％
16.20％
从本组试验看出，以乙醇为条件无论调整析晶温度还是乙醇用量，Z构型的产物含量都低于17％，暂时不符合本发明所要达到的技术标准。
2、甲基叔丁基醚、乙醇组成的混合溶剂体系
编号
重结晶体系
析出温度
产量
产率
Z构型产物含量
2-1
5vol甲基叔丁基醚+15vol乙醇
R.T.(24℃)
2.71g
66.67％
8.63％
2-2
2.5vol甲基叔丁基醚+2.5vol乙醇
R.T.(24℃)
3.12g
76.60％
16.27％
2-3
2.5vol甲基叔丁基醚+2.5vol乙醇
10-15℃
3.27g
80.28％
11.56％
2-4
5vol乙醇+5vol甲基叔丁基醚
R.T.(24℃)
3.32g
81.69％
17.36％
2-5
5vol乙醇+5vol甲基叔丁基醚
R.T.(25℃)
2.87g
70.42％
14.47％
2-6
5vol乙醇+5vol甲基叔丁基醚
R.T.(25℃)
3.09g
76.06％
14.37％
2-7
5vol乙醇+5vol甲基叔丁基醚
R.T.(24℃)
3.21g
78.87％
14.34％
本组试验中，以甲基叔丁基醚、乙醇体积比在1：1情况下，2-4有符合标准的Z构型含量，但是多次重复试验(2-5、2-6、2-7)并不能完全重现，该组溶剂对于最终Z/E结构比例不能精准控制，其他未知因素影响较大。
3、异丙醚、乙醇组成的混合溶剂体系
本组试验中，以异丙醚、乙醇体积比在1：1情况下，3-4有符合标准的Z构型含量，但是多次重复试验(3-5、3-6、3-7)并不能完全重现，该组溶剂对于最终Z/E结构比例不能精准控制，其他未知因素影响较大。
4、乙醚、乙醇组成的混合溶剂体系
本组试验中，在室温条件2.5vol乙醚+2.5vol乙醇情况下，3次重复试验，均能获得本发明需要的技术指标。同时温度稍微降低，Z构型的含量也未有较大的变化，工艺较为稳定。
盐酸多赛平、马来酸多赛平Z/E结构检测方法
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含0.1％三乙胺的0.2mol/L磷酸二氢钠溶液-甲
醇(65:35)(用2mol/L磷酸调节pH值至2.5)为流动相；检测波长为254nm；柱温为50℃。理论板数按顺式异构体(Z)计算不低于1500，反式异构体(E)与顺式异构体(Z)峰的分离度应符合要求。
测定法取本品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每l m l中约含0.l m g的溶液，精密量取20m1注人液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸多塞平对照品，同法测定。按外标法以多塞平两峰面积的和计算，即得。
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