阅读说明：本技术 一种(2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法 (Preparation method of (2'R) -2' -deoxy-2 '-fluoro-2' -methyluridine ) 是由 林文清 林川华 李波 刘守宣 沈陈健 郑宏杰 于 2015-07-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷(式I)的合成方法。以价廉易得的起始原料,通过羟基保护、环化、氟化等环节,获得式I化合物。<Image he="525" wi="334" file="DDA0002217986280000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a synthesis method of (2'R) -2' -deoxy-2 '-fluoro-2' -methyluridine (formula I). The compound of the formula I is obtained from cheap and easily available starting materials through links such as hydroxyl protection, cyclization, fluorination and the like.)

一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法

本申请是申请号201510441384.5、申请日2015年07月25日、发明创造名称为“一种(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法”的分案申请。

技术领域

该发明属于医药化工领域。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)感染引起的病毒性疾病。HCV感染后，50％-85％将转化为慢性感染，若不采取合理的防治措施，患者最终将导致肝硬化和肝细胞癌，严重威胁生命安全。HCV主要通过血液、针刺、吸毒等方式传播。一些数据显示，未来20年内与全球丙型肝炎病毒感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，HCV的防治已成为世界主要的公共卫生问题之一。

Sofosbuvir是Gilead公司开发的一类核苷类聚合酶抑制剂，可与利巴韦林联合治疗成人基因2、3型慢性HCV感染。该药2013年首次在美国上市，相比于传统的抗HCV药物，Sofosbuvir的治疗周期短，治愈率高，是治疗HCV的突破性药物。

(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)是合成Sofosbuvir的重要中间体。式I化合物的合成方法主要有下面几种。一是通过糖苷化反应来制备，如专利WO2008045419，US2010016251公开了以(R)-丙叉甘油醛为原料经过十余步反应合成(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的方法。

该反应线路长，三废多，环保压力大，原料成本和生产成本高。

专利WO2005003147，CN104327138以双三甲基硅保护的脲嘧啶为原料进行糖苷化反应。

另一种方法是以其它核苷为原料，如文献Journal of Medicinal Chemistry,2005,voi.48,No.17,5504～5508报道了将胞苷转变为化合物I的方法(Scheme 3)。

文献nucleosides,nucleotides and nucleic acids，2011，vol:30，11#，p 886～896也报道了以类似方法用尿苷合成I的方法(Scheme 4)。

这些以其他糖苷为原料合成(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)的方法，具有线路较短的优点，但需要用到成本高的氟化试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)，而其选择性和收率不好，导致产品成本高，没有竞争优势。

另外，Angew.Chem.Int.Ed.,等文献报道了一种合成2′-脱氧-2′-氟-胞苷的新方法(Scheme 5)，该方法是经过分子内环化，再用氟化物开环的策略。立体选择性好，但收率有待提高。

综上可见，Scheme 1和Scheme 2中的方法经典，可靠，但合成线路长，成本高，三废量大，环保压力大。Scheme 3和Scheme 4中的方法，虽然线路较短，但存在氟代试剂价格昂贵，氟代反应选择性差，收率低的缺点。Scheme 5中的方法虽然解决了选择性的问题，但存在收率较低的缺点，需要提高收率。

发明内容

关于本发明中提到的术语，解释如下:

Ac：乙酰基

OAc：乙酰氧基

TEA：三乙胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

Bz：苯甲酰基

OBz：苯甲酰氧基

OMs：甲磺酰氧基

OTs：对甲苯磺酰氧基

TEMPO：四甲基哌啶氮氧化物

Cl：氯

Br：溴

本发明涉及(2′R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷(式I)的制备方法，

在甲醇胺存在下，式IV化合物脱保护，

其中，R为Ac或Bz，

制备成式III化合物；

式III化合物在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物II；

化合物II再与氟化试剂反应得到化合物I，氟化试剂优选自氟化钾、氟化氢/TEA、氟化氢/吡啶、四丁基氟化铵，反应溶剂优选自DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、氯苯、乙腈，DMSO，2-甲基四氢呋喃。

式IV化合物可按如下所示的方法制备：

其中，R为Ac或Bz，L为OAc、OBz、Cl、Br、OMs、OTs。化合物VII与三叔丁氧基氢化铝锂或红铝还原得到化合物VI。式VI与乙酰氯反应，得到化合物V，L为OAc；或化合物VI与苯甲酰氯反应，得到化合物V，L为OBz；或化合物VI与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到化合物V，L为Cl，可用草酰氯代替N-氯代丁二酰亚胺；或化合物VI与甲磺酰氯反应，得到化合物V，L为OMs；或化合物VI与对甲苯磺酰氯反应，得到化合物V，L为OTs；或化合物VI与NBS反应，得到化合物V，L为Br。式IV化合物是通过式V与脲嘧啶发生vorbrüggen糖苷化反应而得到的。

可以选择的，式I可用如下的方法制备：

式III′与氟化试剂反应，其中，R为Ac或Bz，氟化试剂优选自氟化钾、氟化氢/TEA、氟化氢/吡啶、四丁基氟化铵，反应溶剂优选自DMF、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、氯苯、乙腈，DMSO，2-甲基四氢呋喃，制备得到化合物II′。

式II′在甲醇胺存在下，脱保护得到式I化合物。

式III′化合物可按如下所示的方法制备：

其中，R为Ac或Bz。式IX′在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物VIII′，再保护羟基，得到式VII′。式VII′在水/有机两相体系中，以四丁基溴化铵为相转移催化剂催化开环得到化合物VI′。式VI′在TEMPO为催化剂、次氯酸钠为氧化剂的条件下氧化制备化合物V′。式V′与甲基氯化镁格氏试剂反应制备化合物IV′。式IV′在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，关环得到化合物III′。

可以选择的，化合物III′也可按下面的方法制备：

其中，R为Ac或Bz，化合物IV在碳酸二苯酯和磷酸三酰胺存在下，加热发生环化反应得到式III′化合物。式IV化合物的制备方法可通过前述的以VIII为起始物料的方法制备。

具体实施方式

实施例1化合物VIII′的合成

将24.4g尿苷IX′(Uridine),32.1g碳酸二苯酯(1.5eq)，8.4g碳酸氢钠，250mL磷酸三酰胺,加入到500mL三口瓶中。加热到150℃反应，HPLC中控至反应完全后，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液进入下一步反应。

实施例2化合物VII′b的合成

向实施例1中得到的化合物的氯仿溶液中，加入三乙胺(1.2eq),冷却至0～5℃，滴加苯甲酰氯，滴加完后，升温至室温，HPLC中控反应，反应完全后，加入2N HCl，搅拌，分出有机层，依次用用1N NaOH、水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入正庚烷浆洗，过滤得到白色固体，烘干，重32g。

实施例3化合物VI′b和V′b的合成

将21g实施例2中得到的化合物VII′b、250g二氯甲烷和100mL 0.1N的NaHCO₃，0.1g四丁基溴化铵(TBAB)加入到三口瓶中，50℃下搅拌，HPLC中控，反应完全后，分出水层，得到VI′b的有机层。将VI′b的有机层转入三口瓶中，冷却至0～10℃，加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO，0.5％eq),滴加10％次氯酸钠溶液，回温至室温反应。分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，纯化后得16g类白色固体V′b。

实施例4化合物IV′b的合成

将16g实施3中得到的化合物V′b溶于200毫升2-甲基四氢呋喃中，冷却至-40～-78℃，滴加甲基氯化镁格氏试剂，保温反应2～6h至反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，浓缩后得化合物IV′b.未经分离，直接用于下一步反应。

实施例5化合物III′b的合成

将实施例4中得到的化合物IVb′、碳酸二苯酯(1.5eq)、碳酸氢钠(1.0eq)和磷酸三酰胺,加入到三口瓶中。加热到150℃反应，HPLC中控至反应完全后，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩，加入正己烷析晶，得类白色固体。重结晶后得到纯度高于99.5％的样品，送样进行核磁分析，分析结果和结构一致。IHNMR(d6-DMSO,400Hz)：δ8.02～8.06(m,4H),7.55～7.67(m,6H)7.36(d,J＝7.5,1H),6.08(d,J＝7.5,1H),6.00(s,1H),4.36(m,1H),4.31(m,1H),3.3～3.5(m,2H),1.3(s,3H).

实施例6化合物II′b的合成

实施例6.1将2g化合物III′b，10mL DMF(二甲基甲酰胺),2g氟化钾加入到烧瓶中，加热到120℃反应2～4h,冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到0.7g白色固体。

实施例6.2将2.1g化合物III′b，10mL二氯甲烷,4mL氟化氢/吡啶溶液，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取，柱层析分离得到1.1g白色固体。

实施例6.3将1.8g化合物III′b，10mL氯仿,4mL氟化氢/三乙胺溶液，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用氯仿萃取，柱层析分离得到1.2g白色固体。

实施例6.4将2g化合物III′b，10mL四氢呋喃,3g TBAF(四丁基氟化铵)，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后再经柱层析分离得到1.0g白色固体。

实施例6.5将2.2g化合物III′b，10mL氯苯,3g TBAF，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后再经柱层析分离得到1.3g白色固体。

实施例7化合物I的合成

将6.8g化合物II′b加入到烧瓶中，加入20mL甲醇胺溶液，25～30℃反应24h。加入0.7g活性碳脱色，过滤，浓缩得类白色固体，加入20mL乙酸乙酯浆洗，过滤，干燥后得到类白色固体3.0g。

实施例8化合物VII的合成

实施例8.1化合物VIIa的合成

化合物VIII由葡萄糖为原料合成得到，见文献Tetrahedron Letters；vol.48；nb.4；(2007)；p.517–520制备。将化合物VIII，三乙胺(5eq)，DMAP(二甲氨基吡啶,0.1eq)，丙酮加入到烧瓶中，滴加乙酸酐(5eq),室温反应24h。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到类白色固体。

实施例8.2化合物VIIb的合成

将化合物VIII(按文献Tetrahedron Letters；vol.48；nb.4；(2007)；p.517–520制备)，吡啶(5V)，加入到烧瓶中，滴加苯甲酰氯(5eq)，室温反应24h。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到类白色固体。

实施例9化合物VI的制备

实施例9.1化合物VIa的制备

将三叔丁氧基氢化铝锂(1.2eq),THF,加入到三口瓶中，冷却至-20～-40℃。滴加VIIa的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温-20～-40℃反应4～6小时。反应完全后，加入乙酸乙酯，再加入饱和氯化铵溶液。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥中，过滤得VIa的乙酯乙酯溶液，直接用于下一步反应。

实施例9.2化合物VIb的制备

将三叔丁氧基氢化铝锂(1.2eq),THF,加入到三口瓶中，冷却至-20～-40℃。滴加VIIb的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，保温-20～-40℃反应4～6小时。反应完全后，加入乙酸乙酯，再加入饱和氯化铵溶液。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥中，过滤得VIb的乙酯乙酯溶液，直接用于下一步反应。

实施例9.3化合物VIb的制备

将68％红铝甲苯溶液(1.5eq)加入到烧瓶中，再加入甲苯，搅拌，冷却到-20～-10℃，滴加三氟乙醇(1.5eq)到红铝的甲苯溶液中，滴加完后，回温至20～25℃反应，得修饰的红铝溶液。将VIIb(1eq)加入到另一烧瓶中，加入二氯甲烷溶解，冷却至-30～-10℃，然后向其中滴加修饰的红铝溶液。滴加完毕后，保温反应4～6h。向反应液中加入37％的浓盐酸淬灭反应，分出有机层，依次用水，8％碳酸氢钠溶液洗涤。有机层再用无水硫酸钠干燥，过滤，得到VIb溶液。该溶液未经分离，直接用于下一步反应。

实施例10化合物V的合成

实施例10.1化合物Vg的合成

将VIb乙酸乙酯溶液，加入到三口瓶中，再加入三乙胺(1.5eq)，将温和液降温至0～5℃，滴加乙酰氯(1.3eq)。滴加完后，回温到室温反应8～12小时。加入2N盐酸淬灭反应，分出有机层，依次用8％碳酸氢钠，水洗涤，分出有机相，浓缩，并用氯苯带走残余的乙酸乙酯，加入氯苯溶解残余物得Vg的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例10.2化合物Vh的合成

将VIb乙酸乙酯溶液，加入到三口瓶中，再加入三乙胺(1.5eq)，将温和液降温至0～5℃，滴加苯甲酰氯(1.2eq)。滴加完后，回温到室温反应8～12小时。加入2N盐酸淬灭反应，分出有机层，依次用8％碳酸氢钠，水洗涤，分出有机相，浓缩，并用氯苯带走残余的乙酸乙酯，加入氯苯溶解残余物得Vh的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例10.3化合物Vi的合成

将VIb乙酸乙酯溶液减压浓缩，残余物加入二氯甲烷溶解，再加入三苯基膦(2eq)降温至0～5℃，分批次加入N-氯代丁二酰亚胺(3eq)。加完后，回温到室温反应1～2小时。加入8％碳酸氢钠淬灭反应，分出有机层，浓缩至干，残余物中加入环己烷浆洗，过滤，滤液浓缩后，再加入氯苯蒸馏，加入氯苯溶解残余物，得Vi的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例10.4化合物Vi的合成

将DMF(1.08eq)加入到烧瓶中，冷却至0～5℃，滴加草酰氯1.1eq,滴加完毕后，升温至20～25℃反应2h,得到Vilsmeier试剂。将VIb乙酸乙酯溶液减压浓缩，残余物加入二氯甲烷溶解，再加入到事先制备好的Vilsmeier试剂中。加完后，升温至35～40℃反应1～2小时。加入8％碳酸氢钠淬灭反应，分出有机层，浓缩，再加入氯苯蒸馏，加入氯苯溶解残余物，得Vi的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例10.5化合物Vk的合成

将VIb乙酸乙酯溶液，加入到三口瓶中，再加入三乙胺(1.5eq)，将温和液降温至0～5℃，滴加甲磺酰氯(1.3eq)。滴加完后，回温到室温反应8～12小时。加入2N盐酸淬灭反应，分出有机层，依次用8％碳酸氢钠，水洗涤，分出有机相，浓缩，并用氯苯带走残余的乙酸乙酯，加入氯苯溶解残余物得Vk的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例10.6化合物Vl的合成

将VIb乙酸乙酯溶液，加入到三口瓶中，再加入三乙胺(1.5eq)，将温和液降温至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯(1.3eq)。滴加完后，回温到室温反应8～12小时。加入2N盐酸淬灭反应，分出有机层，依次用8％碳酸氢钠，水洗涤，分出有机相，浓缩，并用氯苯带走残余的乙酸乙酯，加入氯苯溶解残余物得Vl的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例10.7化合物Vj的合成

将VIb乙酸乙酯溶液减压浓缩，残余物加入二氯甲烷溶解，再加入三苯基膦(2eq)降温至0～5℃，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(3eq)。加完后，回温到室温反应1～2小时。加入8％碳酸氢钠淬灭反应，分出有机层，浓缩至干，残余物中加入环己烷浆洗，过滤，滤液浓缩后，再加入氯苯蒸馏，加入氯苯溶解残余物，得Vj的氯苯溶液，该溶液直接用于下一步反应。

实施例11化合物IV的合成

实施例11.1化合物IVa的合成

加入尿嘧啶(1.2eq)和催化量的硫酸铵(0.5％w/w)，加入六甲基二硅胺烷(1.38eq)，加入氯苯，升温至125～130℃反应，溶解完全后，控制温度在125～130℃反应2小时，氮气保护下降温至40～70℃，减压蒸馏，加入氯苯溶解，得硅基活化的尿嘧啶。加入Va的氯苯溶液(1eq)，加入无水四氯化锡(2.5eq),升温至60～70℃反应，反应完全后，冷却至室温，加入碳酸氢钠(6eq)，二氯甲烷和水淬灭反应，硅澡土助滤，滤液40℃，-0.08MPa浓缩，冷却至-10～0℃析晶，过滤并烘干，得类白色固体IVa，收率65％。

实施例11.2化合物IVb的合成

加入尿嘧啶(1.2eq)和催化量的硫酸铵(0.5％w/w)，加入六甲基二硅胺烷(1.38eq)，加入氯苯，升温至125～130℃反应，溶解完全后，控制温度在125～130℃反应2小时，氮气保护下降温至40～70℃，减压蒸馏，加入氯苯溶解，得硅基活化的尿嘧啶。加入Vl的氯苯溶液(1eq)，加入无水四氯化锡(2.5eq),升温至60～70℃反应，反应完全后，冷却至室温，加入碳酸氢钠(6eq)，二氯甲烷和水淬灭反应，硅澡土助滤，滤液40℃，-0.08MPa浓缩，冷却至-10～0℃析晶，过滤并烘干，得类白色固体IVb，收率58％。

实施例11.3化合物IVb的合成

加入尿嘧啶(1.2eq)和催化量的硫酸铵(0.5％w/w)，加入六甲基二硅胺烷(1.38eq)，加入氯苯，升温至125～130℃反应，溶解完全后，控制温度在125～130℃反应2小时，氮气保护下降温至40～70℃，减压蒸馏，加入氯苯溶解，得硅基活化的尿嘧啶。加入上一步得到的Vi的氯苯溶液(1eq)，加入无水四氯化锡(2.5eq),升温至60～70℃反应，反应完全后，冷却至室温，加入碳酸氢钠(6eq)，二氯甲烷和水淬灭反应，硅澡土助滤，滤液40℃，-0.08MPa浓缩，冷却至-10～0℃析晶，过滤并烘干，得类白色固体IVb，三步总收率62％。

实施例12化合物III的合成

将6.8g化合物IVb加入到烧瓶中，加入20mL甲醇氨溶液，25～30℃反应24h。加入0.7g活性碳脱色，过滤，浓缩得类白色固体，加入20mL乙酸乙酯浆洗，过滤，干燥后得到化合物III，类白色固体，重量3.0g。

实施例13化合物II的合成

将2g化合物III,碳酸二苯酯(1.5eq)，0.8g碳酸氢钠，20mL磷酸三酰胺加热到150℃反应，HPLC中控至反应完全后，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液蒸馏后得化合物II，类白色固体，重1.5g.

实施例14化合物III′b的合成

将5g化合物IVb加入到烧瓶中，加入20mL磷酸三酰胺，2g无水碳酸钾，加热至150℃反应。反应完全后，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液蒸馏后得化合物III′b，类白色固体，重3.6g.

实施例15化合物II′的合成

实施例15.1化合物II′b的合成

将2.0g化合物III′b，10mL DMF,2g氟化钾加入到烧瓶中，加热到120℃反应2～4h,冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到0.6g白色固体。

实施例15.2化合物II′a的合成

将3.0g化合物III′a，10mL氯仿,4mL氟化氢/三乙胺溶液，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用氯仿萃取，柱层析分离得到1.7g白色固体。

实施例16化合物I的合成

实施例16.1将2g化合物II，10mL DMF,2g氟化钾加入到烧瓶中，加热到120℃反应2～4h,冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到0.7g白色固体。

实施例16.2将2.1g化合物II，10mL二氯甲烷,4mL氟化氢/吡啶溶液，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取，柱层析分离得到1.1g白色固体。

实施例16.3将1.8g化合物II，10mL氯仿,4mL氟化氢/三乙胺溶液，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。水相用氯仿萃取，柱层析分离得到1.2g白色固体。

实施例16.4将2g化合物II，10mL四氢呋喃,3g TBAF，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后再经柱层析分离得到1.0g白色固体。

实施例16.5将2.2g化合物II，10mL氯苯,3g TBAF，加入到烧瓶中，加热到回流反应，HPLC中控反应,反应结束后，冷却至室温，加入水淬灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后再经柱层析分离得到1.3g白色固体。

实施例16.6将4.0g化合物II′b加入到烧瓶中，加入20mL甲醇氨溶液，25～30℃反应24h。加入0.4g活性碳脱色，过滤，浓缩得类白色固体，加入20mL乙酸乙酯浆洗，过滤，干燥后得到化合物I，类白色固体，重量1.9g。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。