一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法 (Preparation method of beta-configuration gemcitabine hydrochloride intermediate ) 是由 徐宝旺 赵立凡 孔改兰 申新德 于 2020-11-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法,包括步骤：于溶剂中,在α构型盐酸吉西他滨中间体II’的存在下,盐酸吉西他滨中间体I和硅烷化后的胞嘧啶经反应制备得到β构型盐酸吉西他滨中间体II。本发明在α构型盐酸吉西他滨中间体II’存在下制备β构型盐酸吉西他滨中间体II,有效的抑制了α构型盐酸吉西他滨中间体的产生,从而提高了目标产物即β构型盐酸吉西他滨中间体II的产率和纯度,简化了后处理步骤。(The invention provides a preparation method of a beta-configuration gemcitabine hydrochloride intermediate, which comprises the following steps: in a solvent, in the presence of an alpha configuration gemcitabine hydrochloride intermediate II', the gemcitabine hydrochloride intermediate I and the silylated cytosine react to prepare a beta configuration gemcitabine hydrochloride intermediate II. The beta-configuration gemcitabine hydrochloride intermediate II is prepared in the presence of the alpha-configuration gemcitabine hydrochloride intermediate II', and the production of the alpha-configuration gemcitabine hydrochloride intermediate is effectively inhibited, so that the yield and the purity of a target product, namely the beta-configuration gemcitabine hydrochloride intermediate II are improved, and the post-treatment step is simplified.)
技术领域
本发明提供一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸吉西他滨，分子式为C9H11F2N3O4，化学名为2’-脱氧-2,2-二氟胞苷盐酸盐(β异构体)，结构式如下，是美国礼来公司研发的嘧啶核苷类似物，1995年在澳大利亚、芬兰等国上市，商品名为Gemzar。盐酸吉西他滨属于核苷类抗代谢抗肿瘤类药物，适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌等。
β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’,5’-二-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮是制备盐酸吉西他滨的关键中间体，结构如下中间体II所示：
现有技术中，制备盐酸吉西他滨中间体II过程反应选择性差，难以避免会产生大量α构型的副产物，严重影响目标产物的收率及纯度，并且致使后处理步骤较为繁琐。如，中国专利文献CN102617678A公开了一种盐酸吉西他滨的制备方法，其中涉及盐酸吉西他滨中间体II的制备，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和硫酸铵经反应制备所得反应液需要经乙酸乙酯稀释、盐酸处理、打浆、调pH等步骤才能得到目标产物，后处理步骤较为繁琐，并且所得目标产物中α构型和β构型的比例为1.13，α构型副产物较多。
因此，为了解决上述问题，提出本发明。
发明内容
本发明提供一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法，本发明在α构型盐酸吉西他滨中间体II’存在下制备β构型盐酸吉西他滨中间体II，有效的抑制了α构型盐酸吉西他滨中间体II’的产生，从而提高了目标产物即β构型盐酸吉西他滨中间体II的产率和纯度，简化了后处理步骤。
术语说明：
盐酸吉西他滨中间体I：β-2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基--3,5-二-苯甲酸酯-1-甲基磺酸酯；结构式中，Bz指苯甲酰基，Ms指甲磺酰基；
α构型盐酸吉西他滨中间体II’：α-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’,5’-二-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮；
β构型盐酸吉西他滨中间体II：β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’,5’-二-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮，即目标产物；结构式中，Bz指苯甲酰基。
本发明的技术方案如下：
一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法，包括步骤：
于溶剂中，在α构型盐酸吉西他滨中间体II’的存在下，盐酸吉西他滨中间体I和硅烷化后的胞嘧啶经反应制备得到β构型盐酸吉西他滨中间体II；
根据本发明优选的，所述溶剂为甲苯、二甲苯或苯甲醚；所述溶剂与盐酸吉西他滨中间体I的质量比为3-10：1；优选的，所述溶剂为甲苯；所述溶剂与盐酸吉西他滨中间体I的质量比为6-10:1。
根据本发明，所述α构型盐酸吉西他滨中间体II’可市购获得，或者按现有技术制备得到；优选的，所述α构型盐酸吉西他滨中间体II’的制备方法包括步骤：将α和β混合构型的盐酸吉西他滨中间体II”溶解于乙醇中，然后于50-70℃下搅拌1-3h；所得混合液降至室温，过滤，所得母液浓缩至大量固体析出，最后经过滤、干燥即得α构型盐酸吉西他滨中间体II’。优选的，α和β混合构型的盐酸吉西他滨中间体II”和乙醇的质量比为1：5-15。进一步优选的，α和β混合构型的盐酸吉西他滨中间体II”和乙醇的质量比为1：5-8。此步骤所得产物的主要成分为α构型盐酸吉西他滨中间体II’，其含量较高，纯度为90-99wt％。
根据本发明优选的，所述α构型盐酸吉西他滨中间体II’和盐酸吉西他滨中间体I的质量比为1：5-8。
根据本发明优选的，所述盐酸吉西他滨中间体I和硅烷化后的胞嘧啶的摩尔比为1：1.5-5。
根据本发明，所述硅烷化后的胞嘧啶具有如下所示结构：
其中，Me是指甲基；所述硅烷化后的胞嘧啶可市购获得或者按现有技术制备得到。
根据本发明优选的，所述反应温度为100-130℃，反应时间为5-8小时。
根据本发明优选的，盐酸吉西他滨中间体I和硅烷化后的胞嘧啶经反应所得反应液的后处理步骤如下：将反应液缓慢加入至已降温至10-20℃的无水乙醇中，20-30℃下搅拌析晶0.2-1小时，过滤；所得滤饼经酸洗涤、中和、干燥得到β构型盐酸吉西他滨中间体II；过滤所得母液经浓缩至大量固体析出、降温至0-10℃析晶、过滤、干燥得到α构型盐酸吉西他滨中间体II’，所得α构型盐酸吉西他滨中间体II’可循环应用于β构型盐酸吉西他滨中间体II的制备中。
优选的，所述无水乙醇的质量是盐酸吉西他滨中间体I质量的5-10倍；所述酸洗涤所用酸是质量浓度为1-10％的盐酸水溶液；所述中和所用碱是质量浓度为1-20％的氢氧化钠水溶液。
本发明反应路线如下：
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明在β构型盐酸吉西他滨中间体II制备过程中，通过加入α构型盐酸吉西他滨中间体II’出乎预料的实现了有效抑制α构型盐酸吉西他滨中间体II’产生的效果，提高了目标构型的转化率，以较简单的后处理方法即可制备得到高纯度、高收率的β构型盐酸吉西他滨中间体II。本发明制备方法、操作以及后处理步骤简单，适合工业化生产。
2、本发明制备方法中，α构型盐酸吉西他滨中间体II’的加入量较为关键；加入量过低时，不能完全起到抑制作用，造成收率降低；加入量过高时，会导致α构型无法完全去除，进而影响产品质量降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径中获得。
实施例和对比例中，α构型盐酸吉西他滨中间体II’按下述方法制备：
将20gα和β混合构型的盐酸吉西他滨中间体II”溶解于130g乙醇当中，升温至60℃，搅拌2小时；缓慢降至室温，过滤，所得母液浓缩至大量固体析出后，过滤、烘干得α构型含量较高的盐酸吉西他滨中间体II’。所得α构型含量较高的盐酸吉西他滨中间体II’的纯度为97.2wt％。
实施例1
一种β构型盐酸吉西他滨中间体的制备方法，步骤如下：
将3gα构型含量较高的盐酸吉西他滨中间体II’、20g(摩尔量0.044mol)盐酸吉西他滨中间体I、22.4g(摩尔量0.088mol)硅烷化后的胞嘧啶一并投入170g甲苯中，120℃反应6h；反应结束后，将反应液缓慢加入至已降温到15℃的160g无水乙醇中，25℃下搅拌析晶0.5小时，过滤；所得滤饼经6wt％的稀盐酸洗涤、回碱(10％的氢氧化钠水溶液中和)、干燥得到β构型盐酸吉西他滨中间体II；过滤所得母液经浓缩至大量固体析出、降温至5℃析晶、过滤，干燥得到3.02gα构型盐酸吉西他滨中间体II’(纯度96.03wt％)，所得α构型盐酸吉西他滨中间体II’可循环应用于β构型盐酸吉西他滨中间体II的制备中。
本实施例所得β构型盐酸吉西他滨中间体II的纯度99.0wt％，摩尔收率为97.38％。
实施例2
将2.5gα构型含量较高的盐酸吉西他滨中间体II’、20g(摩尔量0.044mol)盐酸吉西他滨中间体I、22.4g(摩尔量0.088mol)硅烷化后的胞嘧啶一并投入170g甲苯中，120℃反应6h；反应结束后，将反应液缓慢加入至已降温到14℃的160g无水乙醇中，26℃下搅拌析晶0.5小时，过滤；所得滤饼经6wt％的稀盐酸洗涤、回碱(10％的氢氧化钠水溶液中和)、干燥得到β构型盐酸吉西他滨中间体II；过滤所得母液经浓缩至大量固体析出、降温至6℃析晶、过滤，干燥得到2.92gα构型盐酸吉西他滨中间体II’(纯度95.89wt％)，所得α构型盐酸吉西他滨中间体II’可循环应用于β构型盐酸吉西他滨中间体II的制备中。
本实施例所得β构型盐酸吉西他滨中间体II的纯度99.24wt％，摩尔收率95.2％。
实施例3
将2.5gα构型含量较高的盐酸吉西他滨中间体II’、20g(摩尔量0.044mol)盐酸吉西他滨中间体I、22.4g(摩尔量0.088mol)硅烷化后的胞嘧啶一并投入170g甲苯中，130℃反应6h；反应结束后，将反应液缓慢加入至已降温到13℃的160g无水乙醇中，28℃下搅拌析晶0.5小时，过滤；所得滤饼经6wt％的稀盐酸洗涤、回碱(10％的氢氧化钠水溶液中和)、干燥得到β构型盐酸吉西他滨中间体II；过滤所得母液经浓缩至大量固体析出)、降温至5℃析晶、过滤，干燥得到2.85gα构型盐酸吉西他滨中间体II’(纯度95.5wt％)，所得α构型盐酸吉西他滨中间体II’可循环应用于β构型盐酸吉西他滨中间体II的制备中。
本实施例所得β构型盐酸吉西他滨中间体II的纯度99.18wt％，摩尔收率94.72％。
对比例1
一种盐酸吉西他滨中间体的制备方法，步骤如下：
将20g(0.044mol)盐酸吉西他滨中间体I、22.4g(0.088mol)硅烷化后的胞嘧啶一并投入170g甲苯中，120℃反应6h；反应结束后，将反应液缓慢加入至已降温到14℃的160g无水乙醇中，26℃下搅拌析晶0.5小时，过滤；所得滤饼经6wt％的稀盐酸洗涤、回碱(10％的氢氧化钠水溶液中和)、干燥得到β构型盐酸吉西他滨中间体II。
本实施例所得β构型盐酸吉西他滨中间体II的纯度98.2％，摩尔收率83.8％。
由本对比例和实施例2对比可知，本发明α构型盐酸吉西他滨中间体II’有效的抑制了α构型盐酸吉西他滨中间体II’的产生，提高了目标构型的收率。
对比例2
一种盐酸吉西他滨中间体的制备方法，步骤如下：
将5gα构型含量较高的盐酸吉西他滨中间体II’、20g(摩尔量0.044mol)盐酸吉西他滨中间体I、22.4g(摩尔量0.088mol)硅烷化后的胞嘧啶一并投入170g甲苯中，120℃反应6h；反应结束后，将反应液缓慢加入至已降温到14℃的160g无水乙醇中，26℃下搅拌析晶0.5小时，过滤；所得滤饼经6wt％的稀盐酸洗涤、回碱(10％的氢氧化钠水溶液中和)、干燥得到β构型盐酸吉西他滨中间体II；过滤所得母液经浓缩至大量固体析出、降温至6℃析晶、过滤，干燥得到4.02gα构型盐酸吉西他滨中间体II’(纯度97.01wt％)，所得α构型盐酸吉西他滨中间体II’可循环应用于β构型盐酸吉西他滨中间体II的制备中。
本对比例所得β构型盐酸吉西他滨中间体II的纯度为95.69％；由此对比例和本发明实施例2对比可知，α构型盐酸吉西他滨中间体II’的加入量较为关键，加入量过高时，会导致α构型无法完全去除，进而使得产品纯度降低。
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