一种茚满酮中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种茚满酮中间体的制备方法 (Preparation method of indanone intermediate ) 是由 苏伟 许国彬 孙国栋 王仲清 胡燕青 罗忠华 黄芳芳 于 2019-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种茚满酮中间体的制备方法,属于医药化工领域。所述方法可包括：2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在有机溶剂中经缩合反应,水解,脱羧,得到2-氰基苯丙酸；再将得到2-氰基苯丙酸与三氯化铝和助化剂反应得到4-氰基-1-茚满酮。本发明无需使用剧毒的氰化试剂,具有产物纯度高,安全性好,收率高,操作简单等优点。本发明提供的方法能够有效制备茚满酮中间体,为进一步制备奥扎莫德提供有利条件。(The invention provides a preparation method of an indanone intermediate, belonging to the field of pharmaceutical chemicals. The method may comprise: 2-cyanobenzyl bromide or 2-cyanobenzyl chloride and dimethyl malonate undergo condensation reaction, hydrolysis and decarboxylation in an organic solvent to obtain 2-cyanophenylpropionic acid; and reacting the obtained 2-cyanophenylpropionic acid with aluminum trichloride and an auxiliary agent to obtain 4-cyano-1-indanone. The method does not need a virulent cyaniding reagent, and has the advantages of high product purity, good safety, high yield, simple operation and the like. The method provided by the invention can effectively prepare the indanone intermediate and provides favorable conditions for further preparing the ozapimod.)
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地涉及一种茚满酮中间体的制备方法。
背景技术
奥扎莫德(Ozanimod)，CAS号：1306760-87-01，一种新型口服、选择性鞘氨醇1磷酸受体(S1P1R)调节剂，开发用于自身免疫性疾病的治疗。目前，该药物的多发性硬化症(MS)项目已经完成Ⅲ期临床试验。
奥扎莫德的化学结构式如下所示：
化合物4-氰基-1-茚满酮是制备奥扎莫德的重要中间体。现有技术中，制备中间体4-氰基-1-茚满酮的方法存在如下问题：
1、使用剧毒的氰化试剂，其毒性对人体是致命的；
2、使用不易得的起始原料4-溴-1-茚满酮，物料成本高。
这些限制了大规模生产的可能，不利于进一步生产开发。
发明内容
术语定义
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
本发明中，当原料剩余量低于投料量的0.5％时视为反应完全或反应完毕。
本发明中，室温为15℃-35℃或者20℃-30℃或者25℃-28℃。
本发明中，当反应的主要原料属于量低于投料量的1％或0.5％或0.1％时，视为反应完全或反应完毕。
发明详述
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到奥扎莫德中间体。
本发明提供的方法，不需要使用剧毒的氰化试剂，安全性好，采用廉价易得的原材料，反应条件比较温和，有利于大规模生产。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，包括以下步骤：
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种中间体2-(2-氰苄基)丙二酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；和/或
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤中的至少之一：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤：
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤：
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯加入有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸溶于有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种中间体2-氰基苯丙酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤中的至少之一：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；和
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下进行反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；和
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，在一定温度条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。
上述方法中，步骤(1)中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾或其组合；步骤(1)所述的催化剂为碘化钠，碘化钾或其组合。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃或其混合物。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的有机溶剂为乙腈。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的一定温度约为30℃-80℃。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的一定温度约为40℃-80℃。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的一定温度约为50℃-80℃。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的一定温度约为60℃-80℃。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的一定温度约为65℃-75℃。在一些实施方式中，根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的温度约为60℃或70℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的碱为碳酸钾。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的催化剂为碘化钠或碘化钾。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与所述步骤(1)中的碱的投料摩尔比为1:1～1:5。在一些实施方式中，所述步骤(1)中2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与所述步骤(1)中的碱的投料摩尔比为1:1.5～1:3。在一些实施方式中，所述步骤(1)中2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与所述步骤(1)中的碱的投料摩尔比为1:2～1:4。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯摩尔比为1:2～1:4。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯摩尔比为1:2.5～1:3.5。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中催化剂与2-氰基溴苄或2-氰基氯苄摩尔比为1:3～1:7。在一些实施方式中，所述步骤(1)中的催化剂与2-氰基溴苄或2-氰基氯苄摩尔比为1:4～1:6。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的有机溶剂为C1-C8的醇。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的有机溶剂为甲醇或乙醇。根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的碱为氢氧化钠。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述步骤(2)中的2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯与碱的摩尔比为1:3～1:5。在一些实施方式中，所述步骤(2)中的2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯与碱的摩尔比为1:4。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述步骤(2)中的碱的水溶液中碱的质量百分比为5％～15％。在一些实施方式中，在一些实施方式中，所述步骤(2)中的碱的水溶液中碱的质量百分比为5％-10％。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述步骤(2)中的反应温度可为0℃-60℃。根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述步骤(2)中的反应温度为20℃-40℃。
根据本发明的一些实施例，上述步骤(2)中，在反应完毕后，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。在一些实施方式中，所述后处理包括：向反应体系中加入二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯，室温搅拌后分层，收集水层，用酸调节pH至酸性，用二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯萃取，合并有机层，减压浓缩，得到2-(2-氰苄基)丙二酸。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的有机溶剂为二甲苯，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的有机溶剂为二甲苯或甲苯。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的有机溶剂为二甲苯。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，上述步骤(3)中，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，有机溶剂的用量可为5mL～50mL。在一些实施方式中，上述步骤(3)中，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，有机溶剂的用量可为5mL～30mL。在一些实施方式中，上述步骤(3)中，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，有机溶剂的用量可为8mL～20mL。在一些实施方式中，上述步骤(3)中，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，有机溶剂的用量可为8mL～16mL。在一些实施方式中，上述步骤(3)中，每一克2-(2-氰苄基)丙二酸，有机溶剂的用量可为10mL～15mL。
在一些实施方式中，所述步骤(3)中，反应温度为105℃～150℃。在一些实施方式中，所述步骤(3)中，反应温度为130℃～150℃，有利于反应产物的获得。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中，在反应完毕后，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；所述后处理包括：停止搅拌，将反应体系降至室温(20℃-40℃)，减压浓缩，得到2-氰基苯丙酸。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中的助化剂为氯化钠、氯化镁或氯化铁。在一些实施方式中，所述步骤(4)中的助化剂为氯化钠。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。在一些实施方式中，所述步骤(4)中的碱为氢氧化钠。
在一些实施方式中，所述步骤(4)中，反应在熔融态进行。在一些实施方式中，所述步骤(4)中，反应在130℃～150℃进行。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中反应时间为5h～20h。在一些实施方式中，所述步骤(4)中反应时间为10h～15h。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与助化剂摩尔比为1:5～1:20。在一些实施方式中，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与助化剂摩尔比为1:8～1:15。在一些实施方式中，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与助化剂摩尔比为1:10。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与三氯化铝的摩尔比为1:20～1:80。在一些实施方式中，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与三氯化铝的摩尔比为1:30～1:60。在一些实施方式中，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与三氯化铝的摩尔比为1:30～1:50。在一些实施方式中，所述步骤(4)中2-氰基苯丙酸与三氯化铝摩尔比为1:40或1:50。
在一些实施方式中，步骤(4)中，后处理包括：反应完毕后，降温，加入冰水和乙酸乙酯，在-5℃-5℃搅拌，过滤，滤液分液，有机层与氢氧化钠水溶液混合搅拌，然后分层，收集有机层，浓缩，得到4-氰基-1-茚满酮。
在一些实施方式中，根据本发明的一个方面，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱及催化剂作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在一定温度下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯在有机溶剂中，在碱的水溶液作用下，于20℃-40℃反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸在有机溶剂中，105℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和助化剂，130℃～150℃条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮；
上述反应可用如下的反应化学式表示：
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在乙腈中，在碱及碘化钠作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在60℃-80℃下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯加入甲醇中，在碱的水溶液作用下，于20℃-40℃反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸溶于有机溶剂中，130℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和氯化钠，130℃～150℃条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮。
其中，步骤(1)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；步骤(2)中所述碱为为氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾；步骤(3)中所述的有机溶剂为二甲苯，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合；步骤(1)中2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯摩尔比为1:2～1:4；碳酸钾与2-氰基溴苄或2-氰基氯苄摩尔比为1:3～1:7；步骤(2)中2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯与碱的摩尔比为1:3～1:5，碱的水溶液中碱的质量百分比为5％～15％；步骤(4)中2-氰基苯丙酸与助化剂摩尔比为1:5～1:20；2-氰基苯丙酸与三氯化铝的摩尔比为1:30～1:80；有利于获得目标产物。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，一种二氢茚中间体4-氰基-1-茚满酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在碳酸钾及碘化钠作用下，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯在60℃-80℃下反应，反应完毕，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯；其中，2-氰基溴苄或2-氰基氯苄与丙二酸二甲酯摩尔比为1:2～1:4，碳酸钾与2-氰基溴苄或2-氰基氯苄摩尔比为1:3～1:7；
(2)2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯加入甲醇或乙醇中，在氢氧化钠的水溶液作用下，于20℃-40℃反应，经过后处理，得到2-(2-氰苄基)丙二酸；其中，2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1:3～1:5；氢氧化钠的水溶液中氢氧化钠的质量百分比为5％～15％；
(3)2-(2-氰苄基)丙二酸溶于二甲苯中，130℃～150℃条件下反应，经过后处理，得到2-氰基苯丙酸；其中，所述后处理包括：停止搅拌，将反应体系降至室温(20℃-40℃)，减压浓缩，得到2-氰基苯丙酸；
(4)2-氰基苯丙酸、三氯化铝和氯化钠，130℃～150℃条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到4-氰基-1-茚满酮；其中，2-氰基苯丙酸与氯化钠的摩尔比为1:5～1:20；2-氰基苯丙酸与三氯化铝的摩尔比为1:30～1:60。
本发明提供的方法，在不需要使用剧毒的氰化试剂，操作方便，安全性好，方法中脱去羧基等反应的收率和纯度都比较高，反应条件比较温和，有利于大规模生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除另有声明，所用试剂和溶剂均来源于商业可获得途径，所有实验溶剂均为工业级。除另有声明，收率均以重量计算且未经修正。
实施例1：制备2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯
反应式如下所示：
在单口瓶中依次加入2-氰基溴苄(20.0g)，乙腈(200mL)，碳酸钾(28.20g)，碘化钠(3.06g)，丙二酸二甲酯(26.96g)；升温至60℃搅拌；反应完毕后，体系降温至30℃，减压蒸馏，加入200mL水和200mL二氯甲烷，收集二氯甲烷层，水洗一次，收集二氯甲烷层浓缩，得到2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯32.62g，纯度80％，收率100％。
LC-MS:m/z(ESI):248.20(M+H)+。
实施例2：制备2-(2-氰苄基)丙二酸
反应式如下所示：
在单口瓶中称入实施例1所得产品2-(2-氰苄基)丙二酸二甲酯，甲醇(25mL)，氢氧化钠(水溶液(含有水227mL，氢氧化钠16.32g)，开启搅拌，30℃搅拌；反应完毕后；加入200mL二氯甲烷，30℃搅拌，收集水层，水层用盐酸调节pH，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到2-(2-氰苄基)丙二酸15.7g，纯度92％，收率70.02％。
LC-MS:m/z(ESI):218.10(M-H)-。
实施例3：制备2-氰基苯丙酸
反应式如下所示：
在单口瓶中，称入实施例2所得产品2-(2-氰苄基)丙二酸(3.16g)，二甲苯(32mL)，升温至140℃搅拌。保温搅拌1小时；反应完毕后；降至30℃，浓缩得到2-氰基苯丙酸固体2.34g，纯度94％，收率92.2％。
LC-MS:m/z(ESI):174.10(M-H)-，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.05(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.28(m,2H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.83(s),143.97(s),133.01(s),129.57(s),127.13(s),117.68(s),112.46(s),34.35(s),29.13(s)。
实施例4：制备4-氰基-1-茚满酮
反应式如下所示：
在单口瓶中，称入实施例3所得产品2-氰基苯丙酸(500mg)，三氯化铝(15.22g)，氯化钠(1.67g)搅拌，温度为140℃；保温搅拌约11小时，反应完毕后；加入20mL水和20mL乙酸乙酯，搅拌过滤，收集乙酸乙酯层，加入20mL氢氧化钠水溶液(1mol/L)，搅拌，收集乙酸乙酯层，浓缩得到4-氰基-1-茚满酮固体330mg。纯度99％，收率73.56％。
LC-MS:m/z(ESI):158.20(M+H)+，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.97(d,J＝7.7,1H),7.89(d,J＝7.5,1H),7.52(t,J＝7.6,1H),3.37–3.30(m,2H),2.83–2.77(m,2H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。