阅读说明：本技术 一种2-丁炔酸的制备方法 (Preparation method of 2-butynoic acid ) 是由 颜国和 刘汉燕 于 2019-10-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及2-丁炔酸的制备技术领域,尤其涉及一种2-丁炔酸的制备方法。本发明提供的制备方法,包括以下步骤：将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合,进行氧化反应后,加酸,得到2-丁炔酸。本发明在不使用相转移催化剂的基础上,保证了2-丁炔酸具有较高的收率和纯度。根据实施例的记载,本发明所述的制备方法制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6％,收率≥52.7％。(The invention relates to the technical field of preparation of 2-butynoic acid, in particular to a preparation method of 2-butynoic acid. The preparation method provided by the invention comprises the following steps: mixing 2-butyne-1-ol, a catalyst, hypochlorite, an alkaline substance and water, carrying out oxidation reaction, and adding acid to obtain the 2-butynoic acid. The invention ensures that the 2-butynic acid has higher yield and purity on the basis of not using a phase transfer catalyst. According to the description of the embodiment, the HPLC purity of the 2-butynoic acid prepared by the preparation method is more than or equal to 99.6%, and the yield is more than or equal to 52.7%.)

一种2-丁炔酸的制备方法

技术领域

本发明涉及2-丁炔酸的制备技术领域，尤其涉及一种2-丁炔酸的制备方法。

背景技术

2-丁炔酸是新型靶向抗癌药Acalabrutinib的重要原料之一，关于2-丁炔酸的制备，文献已报道多种方法，常见的方法是用2-丁炔-1-醇氧化成2-炔丁酸，这也是适合工业化规模生产的方法。

专利号为WO99/52849的国际专利公开了伯醇在TEMPO存在下氧化成酸的方法，该方法主要用乙腈与磷酸钠缓冲溶液作溶剂，TEMPO作催化剂，加亚氯酸钠NaClO₂后，接续加次氯酸钠NaClO氧化伯醇的，在35℃下搅拌至反应完全，用氢氧化钠溶液调pH至8.0，用亚硫酸钠淬灭反应，再用甲基叔丁基醚提取反应液，用盐酸酸化提取液pH值至3～4，得到对应酸的甲基叔丁基醚溶液。然而，WO99/52849方法不仅所用溶剂乙腈价格高，而且回收的乙腈难以再利用，另外，WO99/52849方法最终得到的是2-丁炔酸的甲基叔丁基醚溶液，没有提供得到纯固体酸的方法。且上述方法并不适用于采用2-丁炔-1-醇制备2-丁炔酸的制备，按照上述方法，在实际操作中，在与反应瓶连接的冷凝管上容易发生***。因此，该方法难以实现工业化规模的生产。

在上述基础上，专利号为US2004/0059154的美国专利公开了一种2-丁炔-1-醇氧化成2-丁炔酸的方法，其是在催化剂4-OH-TEMPO和相转移催化剂的存在下，将2-丁炔-1-醇氧化成2-丁炔酸。在该方法中，其用到了相转移催化剂来提高产物的收率。另外，该方法也没有提供得到纯固体2-丁炔酸的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-丁炔酸的制备方法，所述制备方法在水溶液单相中即可进行反应，且收率和纯度较高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法，包括以下步骤：

将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸，得到2-丁炔酸。

优选的，所述加酸后，还包括对得到的产物体系进行后处理；

所述后处理包括以下步骤：

采用有机溶剂对所述产物体系进行萃取，去除有机溶剂，加入甲苯回流，去除甲苯，得到2-丁炔酸粗品；

将所述2-丁炔酸粗品进行升华，得到2-丁炔酸。

优选的，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。

优选的，所述升华在真空条件下进行；

所述升华的温度为45～75℃，所述升华的时间为1～50h。

优选的，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基；

所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比为(5～20)：100。

优选的，所述水与2-丁炔-1-醇的质量比为(6～15)：1。

优选的，所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比为(2.2～4)：1；

所述次氯酸盐以次氯酸盐在水溶液中的次氯酸根离子计；

所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比为(1～2)：1。

优选的，所述混合的过程为：将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后，分别分次加入固体次氯酸盐和固体碱性物质。

优选的，所述氧化反应在碱性条件下进行；

所述碱性条件的pH＝8～11。

优选的，所述氧化反应的温度为-5～15℃；所述氧化反应的时间为0.5～2小时；

所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱性物质加毕后的时间计。

本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法，包括以下步骤：将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸，得到2-丁炔酸。本发明在不使用相转移催化剂的基础上，保证了2-丁炔酸具有较高的收率和纯度。根据实施例的记载，本发明所述的制备方法制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6％，收率≥52.7％。

附图说明

图1为实施例1制备得到的2-丁炔酸的氢核磁谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法，包括以下步骤：

将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合，进行氧化反应后，加酸，得到2-丁炔酸。

在本发明中，若无特殊说明，所有原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。

在本发明中，所述催化剂优选为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基(TMHPO)，所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(5～20)：100，更优选为(8～15)：100，最优选为(10～12)：100。

在本发明中，所述次氯酸盐优选为次氯酸钠、次氯酸钾和次氯酸钙中的一种或几种；当所述次氯酸盐为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；在本发明中，所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比优选为(2.2～4)：1，更优选为(2.5～3.5)：1，最优选为(2.8～3.2)：1。

在本发明中，所述碱性物质优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；当所述碱性物质为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可；在本发明中，所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比优选为(1～2)：1，更优选为(1.2～1.8)：1，最优选为(1.4～1.6)：1。在本发明中，所述水与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(6～15)：1，更优选为(8～12)：1，最优选为10:1。

在本发明中，所述2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水的混合优选为：将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后，依次分批次加入次氯酸盐和碱性物质，即，第一次加入次氯酸盐和碱性物质记为第一批次；第二次加入次氯酸盐和碱性物质记为第二批次，以此类推。在本发明中，所述次氯酸盐优选为固体次氯酸盐，所述碱性物质优选为固体碱性物质。

在本发明中，加入次氯酸盐和碱性物质时，所述2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后的混合物的温度优选为5～40℃；在本发明中，所述分批次的次数优选10～20次，但并不能够理解为一定需要在上述批次的范围内，也可根据实际生产规模和温度控制情况进行调整；所述分批次加入的作用是保证反应的温度和pH维持在-5～15℃和8～11的范围内，使反应避免过于激烈，同时减少副反应的发生。

在本发明中，所述碱性物质为氧化反应提供碱性条件，并中和反应生成的酸，使得所述氧化反应能够在pH值＝8～11的条件下进行。

在本发明中，所述氧化反应的温度优选为-5-15℃，更优选为-5-10℃；所述氧化反应的时间优选为0.5～2小时；所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱加毕后的时间计。

在本发明中，所述氧化反应的过程如下式所示：

所述氧化反应完成后，本发明优选先对得到的产物体系进行过滤抽干，并用水淋洗滤饼，得到滤液，然后在所述滤液中加20g亚硫酸钠后，加酸。在本发明中，所述加酸中的酸优选为质量浓度为30％的盐酸，本发明对所述盐酸的加入量没有任何特殊的要求，能够保证将氧化反应后的体系的pH值调至1～3即可。

在本发明中，所述加酸后，还包括对得到的产物体系进行后处理；

所述后处理优选包括以下步骤：

采用有机溶剂对所述产物体系进行萃取，去除有机溶剂，加入甲苯回流，去除甲苯，得到2-丁炔酸粗品；

将所述2-丁炔酸粗品进行升华，得到2-丁炔酸。

在本发明中，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或几种；当所述有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述有机溶剂的体积与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(1～10)L：1Kg，优选为(3～4)L：1Kg；在本发明中，所述萃取的次数优选为3次；萃取完成后，本发明优选合并上述3次萃取后得到的有机溶剂层。

在本发明中，所述去除有机溶剂即为去除上述合并后的有机溶剂层；所述去除有机溶剂的方式优选为减压蒸馏，本发明对所述减压蒸馏没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述甲苯的体积与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(2～4)L：1Kg；本发明对所述回流没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述去除甲苯的方式优选为蒸馏，本发明对所述蒸馏没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。去除甲苯完成后，本发明优选将所得产物体系冷却至室温，得到2-丁炔酸粗品。

在本发明中，所述升华优选在真空条件下进行，所述真空的压力优选为≤-0.08MPa；所述升华的温度优选为45～75℃，更优选为50～70℃，最优选为55～65℃；所述升华的时间优选为1～50小时，更优选为10～40小时，最优选为20～30小时。

下面结合实施例对本发明提供的2-丁炔酸的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将500g 2-丁炔-1-醇、50g TMHPO和5000g水混合，搅拌冷却至5℃，分批加入1480g次氯酸钠和1200g碳酸钾，进行氧化反应(pH＝8～11，控制反应温度10℃，1小时)，过滤抽干，用200g水淋洗滤饼，滤液加20g亚硫酸钠后，用30％盐酸调pH＝2，搅拌30分钟，用2000mL乙酸乙酯提取3次，合并乙酸乙酯层，减压蒸馏乙酸乙酯，加入1500mL甲苯回流，减压蒸馏甲苯，冷却至20℃以下，得到400.6g 2-丁炔酸粗品；

将5g 2-丁炔酸粗品，在-0.09MPa真空下升温至60℃，升华48小时，得到4.1g 2-丁炔酸(HPLC纯度为99.7％，收率为56％)；

将得到的2-丁炔酸进行氢核磁分析，¹H-NMR(400mHz,d-DMSO):δ＝1.82-2.51(m,3H,CH₃)；13.32(s,1H,OH)，分析结果如图1所示，由图1可知，本发明得到的产品为2-丁炔酸。

实施例2

将500g 2-丁炔-1-醇、80g TMHPO和6000g水混合，搅拌冷却至5℃，分批加入1430g次氯酸钠和510g氢氧化钠，进行氧化反应(pH＝8～11，控制反应温度10℃,2小时)，过滤抽干，用200g水淋洗滤饼，滤液加20g亚硫酸钠后，用30％盐酸调pH＝1，搅拌30分钟，用1500mL二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，加入1500mL甲苯回流，减压蒸馏甲苯，冷却至20℃以下，得到395g 2-丁炔酸的粗品；

将5g 2-丁炔酸的粗品，在-0.09MPa真空下升温至65℃，升华25小时，得到4.0g 2-丁炔酸(HPLC纯度为99.6％，收率为52.7％)。

对所述2-丁炔酸进行氢核磁分析，测试结果与实施例1的测试结果相似。

对比例1

参照US2004/0059154方法制备：

将12.3g 2-丁炔-1-醇、1.5gTMHPO和15g二氯甲烷混合，得到第一混合液；

将7g氢氧化钠和490g 6.53％(有效氯含量计)的次氯酸钠溶液混合，得到第二混合液；

将66g水、66mL二氯甲烷和3.5g甲基三辛基氯化铵混合，冷却至5℃，同时滴加第一混合液和第二混合液3小时，控制温度在10℃以下，pH值控制在8～10的范围内(必要时通过补加质量浓度为20％的硫酸来调节pH值)，滴加完成后在10℃保温10分种，过滤除去固体，加10g亚硫酸钠淬灭，用质量浓度为30％的盐酸调滤液pH值至1，然后用乙酸乙酯提取3次(每次用量为70mL)，合并乙酸乙酯层，减压蒸馏乙酸乙酯，冷却至室温得到油状物。气相色谱分析，所述油状物中仅含9％(面积归一百分比)的2-丁炔酸。

由以上实施例可知，本发明提供的制备方法在水溶液单相中即可进行反应，制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6％，收率≥52.7％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。