阅读说明：本技术 一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂及其制备方法和应用 (Capsule-type eletriptan nasal inhalation powder aerosol and preparation method and application thereof ) 是由 陈永奇 李宝茹 胡芳 于 2019-07-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂,由依来曲普坦微粉和载体微粉组成,其特征在于,所述依来曲普坦的原料微粉的颗粒尺寸为d10＝5-30μm、d50＝10-100μm、d90＝30-150μm,所述载体微粉的颗粒尺寸为d90＝20-320μm。本发明还提供胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂的制备方法,包括依来曲普坦微粉化、乳糖颗粒制备、混合及分装工序。混合时,取微粉化的依来曲普坦与乳糖颗粒,采用等量递加方式进行混合,混合速度为2～15转/分钟,混合时间5-45分钟。本发明包括鼻吸入和经口腔吸入2种吸入方式,依来曲普坦还可以以生理盐的形式存在。本发明可通过鼻脑靶向给药直接到达疼痛部位,快速起效,避过肝脏首过效应,提高生物利用度,直接吸入避免肝脏首过效应,降低药物用量和副作用。(The invention discloses a capsule-type eletriptan nasal inhalation powder aerosol which is composed of eletriptan micro powder and carrier micro powder, and is characterized in that the particle size of the eletriptan raw material micro powder is d 10-5 mu m, d 50-10 mu m and d 90-30-150 mu m, and the particle size of the carrier micro powder is d 90-20 mu m. The invention also provides a preparation method of the capsule eletriptan nasal inhalation powder spray, which comprises the processes of eletriptan micronization, lactose particle preparation, mixing and split charging. And during mixing, taking micronized eletriptan and lactose particles, and mixing in an equivalent progressive manner at a mixing speed of 2-15 r/min for 5-45 min. The invention comprises 2 modes of nasal inhalation and oral inhalation, and the eletriptan can also exist in the form of physiological salt. The invention can directly reach the pain part through the nasal and cerebral targeted drug delivery, quickly take effect, avoid the first pass effect of the liver, improve the bioavailability, directly inhale to avoid the first pass effect of the liver, and reduce the dosage and the side effect of the drug.)

一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，涉及一种吸入粉雾剂，尤其是一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂及其制备方法和应用。

背景技术

偏头痛(Migraine)是一种常见的慢性神经血管性疾病，表现为反复发作的头痛、自主神经功能障碍以及其他神经系统症状的不同组合。发作时常伴有众多***系统症状，如恶心、呕吐、面色苍白、心率加快、呼吸增快、胃肠道功能紊乱等，在头痛发作前常有视物模糊、闪光、偏盲、偏侧面部麻木、言语困难、偏侧肢体麻木或轻偏瘫等先兆表现，历时数分钟或半小时。多起病于儿童和***，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为 1:2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。

治疗偏头痛的药物包括非特异性止痛药和特异性药物，特异性药物主要有曲普坦类药物。曲普坦类药物是一类选择性激动5-HT受体的药物。自1990年葛兰素史克公司的舒码普坦第 1个被用于治疗偏头痛起，到2003年相继又有依来曲普坦、依来曲普坦、依来罗曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦和左米曲坦等6种曲普坦类药物用于临床。现有治疗偏头痛的药物大多为曲普坦的口服制剂，但是由于肝脏的首过效应，致使生物利用度低，药物起效慢，用药量大，副作用大。曲普坦的鼻喷雾剂因含有柠檬酸、磷酸氢二钠、纯净水等辅料，在使用时易产生鼻黏膜刺激，如干燥、瘙痒、灼热感等，或从鼻腔流到喉咙的不适感，使得用药依从性降低。

发明内容

本发明一方面要解决的技术问题是提供一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂，该粉雾剂具有高生物利用度高、药物吸收快、避免肝脏首过效应的好处。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：

一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂，由依来曲普坦微粉和载体微粉组成，其特征在于，所述依来曲普坦微粉的原料微粉的颗粒尺寸为d10＝5-30μm、d50＝10-100μm、d90＝30-150μm，所述载体微粉的颗粒尺寸为d90＝20-320μm。

优选的，所述原料微粉的颗粒尺寸为d10＝10-20μm、d50＝20-80μm、d90＝40-100μm，所述载体微粉的颗粒尺寸为d90＝30-200μm。

更优选的，所述原料微粉的颗粒尺寸为d10＝15-20μm、d50＝30-50μm、d90＝50-80μm，所述载体微粉的颗粒尺寸为d90＝50-150μm。

优选的，所述载体是乳糖、甘氨酸、甘露醇、山梨糖醇中的一种或几种。

更优选的，所述的载体是乳糖。

依来曲普坦(almotriptan)是一种新的一线曲普坦类治疗药物，它的疗效同于舒马普坦，但其具有更好的耐受性且价格低于舒马普坦，可以通过收缩颅内血管并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。将其制成鼻吸入粉雾剂，药物的活性组分可绕过血脑屏障，直接进入中枢神经系统，充分发挥药效，可以提高生物利用度、加速药物吸收、避免肝脏首过效应，因此可降低用药量和用药次数，从而减少不良作用的发生；因该粉雾剂只含有易被人体吸收的乳糖，可以消除对鼻粘膜的刺激性和不适感，提高治疗的依从性。

本发明另一方面要解决的问题是提供一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、依来曲普坦微粉化：取依来曲普坦原料，于40-80℃干燥0.5-2小时，放冷至室温；原料利用气流粉碎机进行微粉化处理；

S2、乳糖颗粒的制备：将乳糖采用超微粉碎后，过50～100目筛，将过筛的乳糖置于流化床制粒机中，采用水或乙醇进行制粒，进风温度50～90℃，物料温度40～70℃，喷液速度1～500g/ 分钟，风机频率20～40Hz，根据颗粒状态，控制喷浆量，喷浆结束后，继续烘干2～30分钟，控制水分0.1～3％，制得的乳糖颗粒；制粒的方式也可采用高剪切制粒和干法制粒。

S3、混合：取微粉化的依来曲普坦与乳糖颗粒，采用等量递加方式通过V型混合机、三维混合机的其中一种进行混合，混合速度为2～15转/分钟，混合时间5-45分钟；

S4、分装：取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中，制得胶囊型依来曲普坦粉雾剂胶囊。

本发明还提供一种胶囊型依来曲普坦鼻吸入粉雾剂的应用：包括经鼻吸入和经口腔吸入 2中吸入方式，所述依来曲普坦还可以以生理盐的形式存在，所述粉雾剂的用量为每天 1-50mg，每次剂量吸入由1-3个胶囊吸入完成。

优选的，所述粉雾剂的用量为每天5-30mg。

更优选的，所述粉雾剂的用量为每天10-20mg。

鼻吸入给药后，依来曲普坦可通过鼻脑靶向给药直接到达疼痛部位，快速起效，同时避过肝脏首过效应，提高了生物利用度，直接吸入避免肝脏首过效应，降低药物用量和因用药量大产生的副作用。

配方中的活性成分可以是依来曲普坦生理上可接受的盐、其他具有同样疗效的曲普坦、或者上述物质的任意组合物，如依来曲普坦/舒马曲普坦琥珀酸盐、依来曲普坦或那拉曲坦等复方鼻吸入粉雾剂。

采用上述技术方案，由于依来曲普坦可绕过血脑屏障，使得药物的生物利用度提高，吸收快，鼻吸入给药后，依来曲普坦可通过鼻脑靶向给药直接到达疼痛部位，快速起效，同时避过肝脏首过效应，提高了生物利用度，直接吸入避免肝脏首过效应，降低药物用量和因用药量大产生的副作用。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施 例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述 中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付 出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1中的透膜试验结果。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

实施例1

配方：依来曲普坦2g，乳糖15g，共制成1000粒。

取依来曲普坦2g，于50℃干燥1.5小时，放冷至室温；原料利用气流粉碎机进行微粉化处理；将15g乳糖采用超微粉碎后，过60目筛，将过筛的乳糖置于流化床制粒机中，采用乙醇进行制粒，进风温度60℃，物料温度45℃，喷液速度2g/分钟，风机频率20Hz，喷浆结束后，继续烘干15分钟。

取微粉化的依来曲普坦与乳糖颗粒，采用等量递加方式混合。混合速度为5转/分钟，混合时间20分钟，取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中。

实施例2

配方：依来曲普坦4g，乳糖25g，共制成1000粒。

取依来曲普坦4g，于60℃干燥1小时，放冷至室温；原料利用气流粉碎机进行微粉化处理；将30g乳糖采用超微粉碎后，过80目筛，将过筛的乳糖置于流化床制粒机中，采用乙醇进行制粒，进风温度70℃，物料温度60℃，喷液速度3g/分钟，风机频率30Hz，喷浆结束后，继续烘干25分钟。

取微粉化的依来曲普坦与乳糖颗粒，采用等量递加方式混合。混合速度为10转/分钟，混合时间30分钟，取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中。

实施例3

配方：依来曲普坦5g，乳糖40g，共制成1000粒。

取依来曲普坦8g，于60℃干燥2小时，放冷至室温；原料利用气流粉碎机进行微粉化处理；将60g乳糖采用超微粉碎后，过100目筛，将过筛的乳糖置于流化床制粒机中，采用乙醇进行制粒，进风温度70℃，物料温度60℃，喷液速度4g/分钟，风机频率40Hz，喷浆结束后，继续烘干20分钟。

取微粉化的依来曲普坦与乳糖颗粒，采用等量递加方式混合。混合速度为12转/分钟，混合时间40分钟，取混匀的粉末用微量胶囊充填机充填于胶囊中。

本发明按照以下方法进行了《透膜试验》：

方法：取新鲜蟾蜍黏膜，剪成适宜大小，固定在供给室与接收室之间，黏膜外表面朝向供给室，在接收室中注入pH5.0的生理盐水至满，记录加入液的体积。开启磁力搅拌器和恒温水浴，保持恒速搅拌，37℃恒温，将给药粉末均匀撒于扩散室黏膜，喷洒适量生理盐水润湿，于各个时间点取样0.4ml，并在接收室中补充pH5.0的生理盐水0.4ml。测定取得样品的透膜量。

样品：实施例1

图1

透膜试验结果见图1，由测定结果可见，本发明依来曲普坦鼻吸入粉雾剂经处方优选、控制粒径等工艺后透膜能力优良。

《鼻黏膜纤毛评价》(体外)：

将蟾蜍分组，每组各4只，第1组：生理盐水；第2组：本发明依来曲普坦鼻吸入粉雾剂(实施例1，用生理盐水稀释成2mg/ml)；第3组：2％***。

将蟾蜍固定于蛙板上，张开口腔，分别滴加0.2ml上述溶液于黏膜处，放置20min后用手术剪取约3mm×3mm的上腭黏膜，处理后将其平铺于载玻片上，显微镜下观察黏膜纤毛的摆动情况，之后将载玻片室温下置于层析缸中，密闭，此后每隔一定时间观察纤毛情况，直至纤毛停止摆动为止，记录纤毛持续运动时间，结果如表1所示。

表1纤毛持续摆动时间

实验结果显示：第1组纤毛运动活跃，摆动的纤毛数量多，持续摆动时间为517±15min；第2组给予本发明依来曲普坦鼻吸入粉雾剂后，纤毛运动无影响，持续摆动时间为504±11min。第3组滴加2％***溶液后，第一次观察时部分黏膜上皮脱落且纤毛无运动；结果可见，本发明的依来曲普坦鼻吸入粉雾剂与鼻腔纤毛有良好的相容性，不会对纤毛摆动造成损伤。

其他实施例的实验结果相同。

排空率测定

按照中国药典2015年版四部通则0111中公开的方法测定实施1～3制得的粉雾剂胶囊的排空率，结果见下表：

组别	实施例1	实施例2	实施例3
				排空率(％)	96.2	94.8	96.3

以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。