阅读说明：本技术 硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备工艺 (Salbutamol sulfate inhalation aerosol and preparation process thereof ) 是由 周小萍 黄洁瑕 王明巧 肖海文 雷春华 林文辉 于 2019-10-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备工艺,属于呼吸系统疾病用药领域,所述气雾剂包括如下重量含量的成分：0.1～0.3％的硫酸沙丁胺醇、85～95％四氟乙烷、0.01～0.03％油酸,余量为无水乙醇。所述制备工艺包括步骤一：配料前准备；步骤二：溶解混合、均质；和步骤三：配制罐搅拌；步骤四：灌装。可提高药物沉降体积比,提高每瓶总揿次、递送剂量均一性、微细粒子剂量,保证药物疗效,满足临床患者的用药需要,改善临床用药顺应性,增加临床的用药选择。(The invention provides salbutamol sulfate inhalation aerosol and a preparation process thereof, belonging to the field of respiratory system disease medication, wherein the aerosol comprises the following components in parts by weight: 0.1-0.3% of salbutamol sulfate, 85-95% of tetrafluoroethane, 0.01-0.03% of oleic acid and the balance of absolute ethyl alcohol. The preparation process comprises the following steps: preparing before batching; step two: dissolving, mixing and homogenizing; and a third step: stirring in a preparation tank; step four: and (6) filling. Can improve the sedimentation volume ratio of the medicine, improve the total pressing times of each bottle, the uniformity of delivered dose and the dose of fine particles, ensure the curative effect of the medicine, meet the medicine requirement of clinical patients, improve the compliance of clinical medicine application and increase the clinical medicine application selection.)

硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及呼吸系统疾病用药领域，具体涉及一种硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂及其制备工艺。

背景技术

哮喘是一种非常常见的慢性呼吸道疾病，由于呼吸道中的慢性炎症导致气流阻塞，进而出现胸闷、气短和咳嗽等症状。虽然国内外专家对哮喘的发病机制及治疗方案进行研究探讨，但是目前哮喘仍是一种只能部分控制但是不能完全根治的疾病，药物控制支气管哮喘仍是首要方案。使用吸入性糖皮质激素，需要气雾吸入器，长期使用亦可引起口腔念珠菌病和发音困难，或引发骨质疏松。β₂-受体激动剂的作用机制是通过与呼吸道的β₂-受体结合^[12]，激活腺昔酸环化酶，增加细胞内的3’,5’-环化一磷酸含量，减少游离钙离子，松弛支气管平滑肌，而发挥平喘、缓解哮喘症状的作用。β₂-受体激动剂给药途径有口服、吸入和静脉滴注3种，最常用的是吸入给药。吸入型β₂-受体激动剂依据起效时间和作用时间的不同分为3类：第1类称作短效β₂-受体激动剂(SABA)属于缓解类药物，在哮喘急性发作时，一般是首选药物；第2和3类称作长效β₂-受体激动剂(LABA)，归于控制类药物。

吸入给药是急性哮喘发作时，β₂受体激动剂首选的给药途径，这是因为大多数情况下，这种给药方式不仅见效迅速而且相对于静脉给药有显著降低的毒副作用，静脉给药无疑是见效最快的治疗途径，但是同时也必须考虑到该治疗途径的副作用，硫酸沙丁胺醇是人工合成的肾上腺素β₂受体兴奋药之一，属于水杨醇类化合物。该化合物首先由英国Allen&Hanburys公司于1969年研究开发并以Ventolin商品名在德、法两国上市，硫酸沙丁胺醇以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的首选药物。

目前国内外市场上销售的沙丁胺醇种类多样，有片剂、胶囊、气雾剂、雾化吸入溶液、静脉注射液等剂型，分别通过口服、吸入、静脉注射等途径发挥药效。沙丁胺由于使用历史悠久，临床安全性、疗效以及各种药代动力学参数都明确而且可控，至今在国内市场上仍然占有主导地位。而在国外，Pediatric emergency medicine practice(小儿急救医疗实践)则指出现有的临床数据有力的支持吸入支气管扩张剂和全身用激素作为治疗哮喘一线药物的可靠性，并在哮喘治疗中推荐吸入用沙丁胺醇作为一线疗法。因此沙丁胺醇在国内外市场上仍然具有可观的前景。

吸入给药制剂能更有效地防止气道病理性损害，同时这种给药方式使药物作用在维持时间方面优于静脉注射给药，在起效时间方面又优于口服给药。硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂因为它携带方便，起效快，成为控制哮喘(喘息)急性发作的常用药。

综上所述，现有技术中的硫酸沙丁胺醇多是以非气雾剂的形式存在，在药效发挥上存在很大局限性。且少数气雾剂形式的药物存在递送剂量均一性差、微细粒子剂量低，混悬效果差的问题，且容易出现分层、含量不均一、粒径增大等问题，无法满足临床应用需要。

发明内容

综上所述，为解决现有硫酸沙丁胺醇制剂存在的上述问题，本发明中硫酸沙丁胺醇通过特殊装置制备成便于使用的吸入式气雾剂，与传统口服制剂比较，吸入气雾剂起效快速，单次给药剂量小，且生物利用度高，有效降低毒副作用的发生；将抛射剂替换成四氟乙烷，减少对臭氧层的破坏。

本发明提供的技术方案如下：

一种硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂，其特征在于，所述气雾剂包括如下重量含量的成分：0.1～0.3％的硫酸沙丁胺醇、85～95％四氟乙烷、0.01～0.03％油酸，余量为无水乙醇。

优选地，本发明提供的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂包括0.16％重量的硫酸沙丁胺醇，0.02％重量的油酸，94.58％重量的四氟乙烷，余量为无水乙醇。

优选地，所述气雾剂中液气比为1:17-17.5。

本发明还提供如前文所述硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：配料前准备

称取硫酸沙丁胺醇于真空下干燥，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在10微米以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；

步骤二：溶解混合、均质

称取二分之一处方量的无水乙醇置于乳化桶中，在第一转速下搅拌开始乳化，投入油酸，转速不变继续乳化；再投入步骤一中制得的硫酸沙丁胺醇微粉，提高转速至第二转速，继续乳化得浓配液，随后补足无水乙醇挥发量；

步骤三：配制罐搅拌

将步骤二中均质后的浓配液转移至乳化配制罐中，将剩余二分之一处方量的无水乙醇涮洗至乳化配制罐中并补足挥发的无水乙醇量，然后封闭乳化配制罐，通入压缩空气，开启低温冷却循环泵，在搅拌下进行乳化，乳化完成后，打开罐底部回流阀并开启循环泵进行循环；

步骤四：灌装。

优选地，所述步骤一中，硫酸沙丁胺醇微粉的粒度在7微米以下，优选5微米以下。

优选地，所述步骤一中，干燥温度为70～80℃，干燥时间不少于12小时。

优选地，所述步骤二中，第一转速为1.0～2.5Kr/min；第二转速为5～12Kr/min，第二转速下继续乳化时间为14-16min。

优选地，所述步骤三中，通过低温冷却循环泵控制乳化配制罐的药液温度维持在15～20℃之间，乳化时设置转速为12-14Kr/min，乳化搅拌时间为25-35min；循环泵循环时间为25-35min。

优选地，所述步骤四中每瓶灌液量为0.9克±0.03克。

优选地，本发明提供的制备工艺还包括步骤五，灌气和检漏；

步骤五中每瓶灌气量为16克±0.3克；

灌气过程中进行检漏，每小时抽样10瓶，放入45～50℃水浴池中，放置时间为5min，观察是否有气泡逸出，如果有气泡，则为不合格样品，如果无气泡，则合格。

和现有技术相比，本发明产生的有益效果如下：

本发明达到的有益效果如下：

(1)本发明提供的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂沉降体积比较高，助悬效果好。且每瓶总揿次、递送剂量均一性、微细粒子剂量较高，综合评分高。

(2)本发明提供的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂的制备工艺，制备方法简单，根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7μm以下。粒度过大(大于10μm)可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，需要控制微粉化药物的粒度分布，因此本发明中选择药物的粒度在7μm以下，优选在5μm以下，可实现更好的混悬效果。

(3)本发明提供的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂的制备工艺，制备过程中将无水乙醇分两次加入，起到了更好的乳化效果。且本发明中将均质后的浓配液转移至乳化配制罐中，将剩余二分之一处方量的无水乙醇涮洗至乳化配制罐中并补足挥发的无水乙醇量，然后封闭乳化配制罐，通入压缩空气，在冷却条件下进行乳化。这个步骤是独创的，经此步骤后药液没有出现分层、粒径增大现象，硫酸沙丁胺醇含量均一性良好。可以有效提高药物沉降体积比，提高药物沉降时间，而且可以降低硫酸沙丁胺醇原料的损耗。

(4)本发明中硫酸沙丁胺醇真空干燥的时间和温度也是重点，真空干燥温度控制在70-80℃之间，时间为12小时以上；若温度过低，时间过短，硫酸沙丁胺醇气流粉碎后会黏连，影响粉碎效果，进而影响药效；若温度过高，硫酸沙丁胺醇容易出现碳化，影响药效。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

本发明中所用成分均可直接购买得到。本发明具体实施例所需仪器：真空干燥箱、玻璃干燥釜、扁平式气流磨(BQLM-100)、磁力搅拌机、手动封口机、手动灌气机、烧杯、锥形瓶等容器若干。检测仪器：高效液相色谱仪、递送剂量均一性检测装置、ACI。

实施例1

制备硫酸沙丁胺醇吸入式气雾剂，处方量为：硫酸沙丁胺醇27.74g，无水乙醇908.6g，油酸3.46g，四氟乙烷16400g。(对应的质量分数为：0.16％重量的硫酸沙丁胺醇，0.02％重量的油酸，5.24％重量的无水乙醇和94.58％重量的四氟乙烷。)

具体制备工艺，包括如下步骤：

步骤一：配料前准备

称取处方量的硫酸沙丁胺醇于真空干燥箱内，设定温度为75℃，干燥时间为13小时，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在5微米以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；

步骤二：溶解混合、均质

称取二分之一处方量的无水乙醇置于乳化不锈钢桶中，设置转速为2.0Kr/min进行乳化，投入称量好的处方量的油酸，转速不变继续乳化；再投入步骤一中制得的硫酸沙丁胺醇微粉，微粉投料完毕，将乳化转速设置为8Kr/min，继续乳化15min，得浓配液，复称浓配液，去桶皮重，得浓配液量，补足无水乙醇挥发量，并记录。应当注意，处方量减去浓配液量即为无水乙醇挥发量。

步骤三：配制罐搅拌

将步骤二中均质后的浓配液转移至乳化配制罐中，将剩余二分之一处方量的无水乙醇涮洗至乳化配制罐中并补足挥发的无水乙醇量(处方量减去实际重量即为无水乙醇挥发量)，然后关闭乳化配制罐，开启压缩空气，开启低温冷却循环泵，乳化配制罐的药液温度需维持在17～18℃之间，打开乳化开关，将转速设定为13Kr/min，开始乳化搅拌30min，搅拌完成后，打开罐底部回流阀并开启循环泵，循环30min；

步骤四：灌装，每瓶灌液量为0.9克；

步骤五：灌气并检漏，每瓶灌气量为16克，罐气过程中每小时抽样10瓶，放入48℃水浴池中，放置时间为5min，仔细观察是否有气泡逸出。

步骤六：室温放置14天后加装外包装、标签等。

实施例2

处方量与实施例1相同，制备工艺如下：

步骤一：配料前准备

设计处方为：0.1％重量的硫酸沙丁胺醇(17.34g)，0.01％重量的油酸(1.73g)，86％重量的四氟乙烷(14912.23g)，余量为无水乙醇。

称取处方量的硫酸沙丁胺醇于真空干燥箱内，设定温度为80℃，干燥时间为12小时，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在7微米以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；

步骤二：溶解混合、均质

称取二分之一处方量的无水乙醇置于乳化不锈钢桶中，设置转速为1.0Kr/min进行乳化，投入称量好的处方量的油酸，转速不变继续乳化；再投入步骤一中制得的硫酸沙丁胺醇微粉，微粉投料完毕，将乳化转速设置为5Kr/min，继续乳化16min，得浓配液，复称浓配液，去桶皮重，得浓配液量，补足无水乙醇挥发量，并记录。应当注意，处方量减去浓配液量即为无水乙醇挥发量。

步骤三：配制罐搅拌

将步骤二中均质后的浓配液转移至乳化配制罐中，将剩余二分之一处方量的无水乙醇涮洗至乳化配制罐中并补足挥发的无水乙醇量(处方量减去实际重量即为无水乙醇挥发量)，然后关闭乳化配制罐，开启压缩空气，开启低温冷却循环泵，乳化配制罐的药液温度需维持在18-20℃之间，打开乳化开关，将转速设定为14Kr/min，开始乳化搅拌25min，搅拌完成后，打开罐底部回流阀并开启循环泵，循环25min；

步骤四：灌装，每瓶灌液量为0.9克；

步骤五：灌气并检漏，每瓶灌气量为16克，罐气过程中每小时抽样10瓶，放入48℃水浴池中，放置时间为5min，仔细观察是否有气泡逸出。

步骤六：室温放置14天后加装外包装、标签等。

实施例3

处方量与实施例1相同，制备工艺如下：

步骤一：配料前准备

设计处方为：0.3％重量的硫酸沙丁胺醇(52.02g)，0.03％重量的油酸(5.2g)，90％重量的四氟乙烷(15605.82g)，余量为无水乙醇。硫酸沙丁胺醇的质量同实施例1，其余成分按照各自质量比计算。

称取处方量的硫酸沙丁胺醇于真空干燥箱内，设定温度为70℃，干燥时间为12小时，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在7微米以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；

步骤二：溶解混合、均质

称取二分之一处方量的无水乙醇置于乳化不锈钢桶中，设置转速为2.5Kr/min进行乳化，投入称量好的处方量的油酸，转速不变继续乳化；再投入步骤一中制得的硫酸沙丁胺醇微粉，微粉投料完毕，将乳化转速设置为12Kr/min，继续乳化14min，得浓配液，复称浓配液，去桶皮重，得浓配液量，补足无水乙醇挥发量，并记录。应当注意，处方量减去浓配液量即为无水乙醇挥发量。

步骤三：配制罐搅拌

将步骤二中均质后的浓配液转移至乳化配制罐中，将剩余二分之一处方量的无水乙醇涮洗至乳化配制罐中并补足挥发的无水乙醇量(处方量减去实际重量即为无水乙醇挥发量)，然后关闭乳化配制罐，开启压缩空气，开启低温冷却循环泵，乳化配制罐的药液温度需维持在15-17℃之间，打开乳化开关，将转速设定为12Kr/min，开始乳化搅拌35min，搅拌完成后，打开罐底部回流阀并开启循环泵，循环35min；

步骤四：灌装，每瓶灌液量为0.9克；

步骤五：灌气并检漏，每瓶灌气量为16克，罐气过程中每小时抽样10瓶，放入48℃水浴池中，放置时间为5min，仔细观察是否有气泡逸出。

步骤六：室温放置14天后加装外包装、标签等。

对比例1

处方量与实施例1相同，制备工艺的区别仅在于：步骤一中真空干燥温度为40℃。

效果：对比例1制备的硫酸沙丁胺醇气流粉碎后会黏连，影响粉碎效果，进而影响药效。

对比例2

处方量与实施例1相同，制备工艺的区别仅在于：步骤一中真空干燥温度为110℃。

效果：对比例1制备的硫酸沙丁胺醇容易出现碳化，影响药效。

对比例3

处方量与实施例1相同，制备工艺如下：

步骤一：配料前准备

称取处方量的硫酸沙丁胺醇于真空干燥箱内，设定温度为70℃，干燥时间为12小时，将干燥后的硫酸沙丁胺醇进行气流粉碎，控制粒度在7微米以下，得到硫酸沙丁胺醇微粉；

步骤二：溶解混合、均质

称取处方量的无水乙醇置于乳化不锈钢桶中，设置转速为2.5Kr/min进行乳化，投入称量好的处方量的油酸，转速不变继续乳化；再投入步骤一中制得的硫酸沙丁胺醇微粉，微粉投料完毕，将乳化转速设置为12Kr/min，继续乳化14min，得浓配液，复称浓配液，去桶皮重，得浓配液量，补足无水乙醇挥发量。

步骤四：灌装，每瓶灌液量为0.9克；

步骤五：灌气并检漏，每瓶灌气量为16克，罐气过程中每小时抽样10瓶，放入48℃水浴池中，放置时间为5min，仔细观察是否有气泡逸出。

步骤六：包装。

对比例4

处方量与实施例1相同，制备工艺的区别仅在于：控制硫酸沙丁胺醇微粉的粒度在15微米以下。

对比例5

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，调整四氟乙烷与油酸含量，油酸含量为6.93g，占0.04％质量分数，余量为四氟乙烷。

对比例6

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，调整四氟乙烷与油酸含量，油酸含量为10.4g，占0.06％质量分数，余量为四氟乙烷。

对比例7

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，调整四氟乙烷与油酸含量，油酸含量为13.87g，占0.08％质量分数，余量为四氟乙烷。

对比例8

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，调整四氟乙烷与油酸含量，油酸含量为17.34g，占0.10％质量分数，余量为四氟乙烷。

对比例9

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％)，调整四氟乙烷与无水乙醇含量，无水乙醇1733.98g，质量分数为10％，余量为四氟乙烷。

对比例10

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％)，调整四氟乙烷与无水乙醇含量，无水乙醇2600.97g，质量分数为15％，余量为四氟乙烷。

对比例11

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％)，调整四氟乙烷与无水乙醇含量，无水乙醇3467.96g，质量分数为20％，余量为四氟乙烷。

对比例12

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％)，调整四氟乙烷与无水乙醇含量，无水乙醇4334.95g，质量分数为25％，余量为四氟乙烷。

对比例13

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，药液与四氟乙烷比例为1:14。

对比例14

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，药液与四氟乙烷比例为1:15。

对比例15

与实施例1处方总质量相同，区别在于，其它成分不变(硫酸沙丁胺醇27.74g，质量分数0.16％、油酸3.46g，质量分数0.02％、无水乙醇908.6g，质量分数5％)，药液与四氟乙烷比例为1:16。

测试例1：实施例1-3和对比例3-4的性质测定

按硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂质量标准(中国药典2015版二部)检验。实施例1-3和对比例3-4的性状和沙丁胺酮含量均符合规定。

性状：药液为白色混悬液；揿压阀门，药液即呈雾粒喷出。

沙丁胺酮不得过标示量的0.5％：符合规定。

其它性质测试见下表2：

表2硫酸沙丁胺醇吸入式气雾剂质量测试结果

实验表明，本发明提供的技术方案在递送剂量均一性、微细粒子剂量及有效物质含量测定上综合看均优于对比例。

测试例2：实施例1和对比例5-15的性质测定

以《中国药典2015年版》二部收载的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂质量标准中的每瓶总揿次、递送剂量均一性、微细粒子剂量(二级)为考察指标，并以评分法对这3项指标进行评分，综合评分为各单项评分的和，满分为100分，其中递送剂量均一性满分为40分，微细粒子剂量(二级)满分为40分，每瓶总揿次满分为20分。各项检测方法均按照《中国药典2015年版》二部收载的硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂质量标准规定的方法。具体检测结果见表3。

表3硫酸沙丁胺醇吸入式气雾剂质量评分结果

综合上述实施例、对比例和测试例分析可知：由表3可见，与对比例5-15相比，实施例1的综合评分最高，可见实施例1所用油酸浓度下综合评分最高，虽然对比例6的油酸浓度所得评分也比较高，但其每瓶总揿次稍有下降，且综合考虑经济成本等因素，实施例1的油酸浓度效果更好。

由表3可见：实施例1所用无水乙醇的浓度所带来的质量评分明显高于其它浓度的，故本发明中实施例1所用无水乙醇的浓度时效果最好。

由表3可见：药液与四氟乙烷比例对综合评分也有一定影响，实施例1所用液气比条件下质量评分最高，故本发明中实施例1药液与四氟乙烷比例时效果最好。

本发明的具体实施方式已对本发明的内容作出了详尽的说明，但不局限本实施例，本领域技术人员根据本发明的启示所做的任何显而易见的改动，都属于本发明权利保护的范围。