具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发 明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文 所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的 理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术 领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术 语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的 术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明一实施方式的干粉的制备方法，包括以下步骤：

S101：提供待处理粉末，待处理粉末包括药物和医药领域可接受的辅料。

可理解的，粉末的组成可以根据实际需求进行选择，其包括药物，该药物 可以为具有药理学效果的试剂、组合物或混合物等，可以产生局部或全身效果 的任何具有生理或药理活性的物质。另外，上述粉末中还可以包括分散剂等辅 料，在此不进行特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。

待处理粉末的粒径可以根据具体的应用场景以及实际需求进行选择，当制 备吸入剂用干粉，优选待处理粉末的平均粒径小于或等于5μm，以便于后续步 骤的进行。

进一步地，优选粉末为药物和医药领域可接受的辅料组成的混合粉末，且 混合粉末的平均粒径小于或等于5μm。可理解的，药物的种类可以根据实际需 求进行选择，药物包括但不限于具有药理学效果的小分子化合物、肽、蛋白质、 多糖、类固醇、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪和电解质等，应理解为均 在本发明的保护范围内。

在一实施例中，药物为糖皮质激素类药物，包括但不限于：布地奈德、氟 替卡松、泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的 松和地塞米松中的一种或多种。

在一实施例中，药物为β2肾上腺素受体激动药，包括但不限于：沙丁胺醇。

可理解的，辅料可以根据吸入剂的制剂要求进行选择，在此不进行特别限 定。进一步地，优选辅料选自：氨基酸、二肽、三肽、乳糖、葡萄糖、甘露醇 和硬脂酸镁中的一种或多种。更进一步地，氨基酸为疏水性氨基酸，更进一步 地，优选氨基酸为：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸 和蛋氨酸中的一种或多种，以提高药物和辅料之间的相互作用，改善整个粉末 体系的分散性能，有利于后续步骤的进行，且上述氨基酸为内源性氨基酸，具 有较高的安全性。

可理解的，混合粉末中药物和辅料的摩尔比可以根据本领域吸入剂的常规 配比来进行确定，应理解为均在本发明的保护范围内。优选药物和辅料的摩尔 比为(1-5):1，以增强药物和辅料之间的相互作用，提高干粉的气流耐受性。

进一步地，药物为布地奈德，辅料为缬氨酸；更进一步地，布地奈德和缬 氨酸的摩尔比为(1-2):1；进一步地，药物为沙丁胺醇，辅料为异亮氨酸；更进一 步地，沙丁胺醇和异亮氨酸的摩尔比为(1.5-2.5):1；进一步地，药物为氟替卡松， 辅料为硬脂酸镁；更进一步地，氟替卡松和硬脂酸镁的摩尔比为(3.5-4.5):1。上 述药物和辅料的组合具有更优的协同效应，提高干粉的气流耐受性。

进一步地，步骤S101还可以包括对原始材料进行粉碎的步骤，例如可以采 用气流粉碎或者机械研磨粉碎等方法获得所需粒径的粉末，以提高后续处理效 果。可理解的，当待处理粉末为多种组分组成的混合物，可以分别将各组分粉 碎后再进行混合，也可以将各组分混合后再进行粉碎，应理解为均在本发明的 保护范围内。优选各组分的平均粒径分布范围类似，以有利于提高粉末体系粒 径的均一性，有利于后续步骤的进行。

S102：采用压强为10bar～100bar的气流冲击待处理粉末，得到粉末体系。

通过采用压强为10bar～100bar的高压气流冲击待处理粉末，使得待处理粉 末进一步细化，进而获得粒径更小、粒径分布更均一的粉末体系，且通过高压 气流的作用粉末体系表面，一方面有利于改善粉末体系的细微颗粒表面性质， 降低药物表面的能量，从而减少颗粒之间的相互作用；另一方面，能够更进一 步降低粉末体系的平均粒径，提高粉末体系的均一性，有利于后续步骤的进行。

进一步地，采用压强为10bar～80bar的气流冲击混合粉末。

进一步地，采用压强为20bar～50bar的气流冲击混合粉末。

可理解的，步骤S102中，可以根据待处理粉末的实际情况选择相应的气压。 在一实施例中，采用压强为15bar～25bar的气流冲击为摩尔比为(1-2):1的药物 和辅料组成的粉末体系；在一实施例中，采用压强为25bar～35bar的气流冲击 为摩尔比为(1.5-2.5):1的药物和辅料组成的粉末体系；在一实施例中，采用压强 为45bar～55bar的气流冲击为摩尔比为(3.5-4.5):1的药物和辅料组成的粉末体 系。

S103：将粉末体系置于蒸汽氛围中调制预定时间，制得干粉。

通过采用蒸汽调制粉末体系表面的方法，即将粉末体系置于蒸汽氛围中调 制预定时间，能够实现对粉末体系的表面进行处理，如此能够有效地改善干粉 中微细粒子的表面能量，减少粒子间的作用力，从而干粉中的微细粒子在低流 速条件下也能实现较高的微细粒子递送剂量，与高流速之间不会产生显著性差 异，进而有效地提高了干粉对流速的耐受性，特别适用于制备干粉吸入剂，以 保证药物粉末递送至肺部的均一性。

可理解的，“蒸汽氛围”是指由溶剂所形成的蒸汽氛围。其中，溶剂可以根据 待处理粉末的具体种类进行选择。可理解的，当制备干粉吸入剂用干粉时，采 用的溶剂为医药领域可接受溶剂，以免产生毒副作用。

需要说明的是，溶剂对药物溶解度大小不应理解为对本发明的限制。优选 当处理疏水性药物时，采用对疏水性药物具有至少低于1g/L的溶解度的溶剂进 行调制；当处理亲水性药物时，采用对亲水性药物至少具有高于1g/L的溶解度 的溶剂进行调制。

进一步地，优选采用醇类溶剂或水；更进一步地，粉末体系的引湿性大于 或1％，将粉末体系置于水蒸汽中调制预定时间。更进一步地，将粉末体系置于 相对湿度大于70％水蒸汽氛围中调制预定时间；更进一步地，置于相对湿度大 于75％水蒸汽氛围中调制预定时间；更进一步地，将粉末体系置于相对湿度为 80％-100％的水蒸汽氛围中调制预定时间；更进一步地，将粉末体系置于相对湿 度为82％-98％的水蒸汽氛围中调制预定时间。

更进一步地，粉末体系的引湿性大于1％，将粉末体系置于相对湿度为 85％-98％的水蒸汽氛围中调制预定时间；粉末体系的引湿性等于1％，将粉末体 系置于相对湿度为82％-88％的水蒸汽氛围中调制预定时间。

更进一步地，粉末体系的引湿性小于1％，将粉末体系置于由醇类溶剂形成 的饱和蒸汽氛围中调制预定时间，以实现更优的表面处理效果。

本发明中，“引湿性”是指一定温度和湿度物质吸收溶剂的能力和程度。可理 解的，本发明中，当未指明温度时指室温，优选(20℃-35℃)，当未指明湿度时 指常规环境下的湿度，优选(40％-60％)。

可理解的，醇类溶剂具有R-OH的结构，其中R表示烷基等可选取代基， 可以根据药物的疏水程度，合理选择具有不同R的醇类溶剂，以保证处理效果。 进一步地，优选R为C_1-8烷基，更进一步地，优选R为C_1-4烷基。

更进一步地，醇类溶剂包括但不限于：乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、异 丁醇和三甘醇中的一种或多种。

更进一步地，药物为布地奈德，调制步骤中采用乙醇形成的饱和蒸汽氛围； 更进一步地，药物为沙丁胺醇，调制步骤中采用相对湿度为93％-96％的水蒸汽 氛围；更进一步地，药物为氟替卡松，调制步骤中采用异丙醇形成的饱和蒸汽 氛围。

可理解的，可以根据需求调节调制时间，以达到调节粉末体系中细微颗粒 表面能的目的，进一步地，调制时间为20h～28h。

在一实施例中，药物为布地奈德，辅料为缬氨酸，药物和辅料的摩尔比为(1-2):1，调制步骤中采用乙醇形成的饱和蒸汽氛围，调制时间为20h～28h。

在一实施例中，药物为沙丁胺醇，辅料为异亮氨酸，药物和辅料的摩尔比 为(1.5-2.5):1，调制步骤中采用相对湿度为93％-96％的水蒸汽氛围，调制时间为 20h～28h。

在一实施例中，药物为氟替卡松，辅料为硬脂酸镁，药物和辅料的摩尔比 为(3.5-4.5):1，调制步骤中采用异丙醇形成的饱和蒸汽氛围。

上述干粉制备方法首先通过高压气流冲击待处理粉末，使得待处理粉末进 一步细化，进而获得粒径更小、粒径分布更均一的粉末体系，然后采用蒸汽调 制的方法对粉末体系的表面进行处理，如此能够有效地改善干粉中微细粒子的 表面能量，减少粒子间的作用力，从而干粉中的微细粒子在低流速条件下也能 实现较高的微细粒子递送剂量，与高流速之间不会产生显著性差异，进而有效 地提高了干粉对流速的耐受性，特别适用于制备干粉吸入剂，以保证药物粉末 递送至肺部的均一性。

本发明还提供了上述制备方法制备而成的干粉。干粉的制备方法如上所述， 在此不再进行赘述。通过上述干粉制备方法制备而成的干粉相比与传统的干粉 的细微颗粒表面能更小，粒子间的作用力更小，因此具有更优的流速耐受性， 特别适用于制备干粉吸入剂，以保证药物粉末递送至肺部的均一性。

本发明还提供了一种干粉吸入剂，包括上述干粉和吸入装置。其中，吸入 装置可以采用现有的吸入装置，在此不做特别限定。该干粉吸入剂可以为单剂 量干粉吸入剂，也可以为多剂量干粉吸入剂，应理解为均在本发明的保护范围 内。

本发明还提供了一种给药的方法，包括施加有效量的上述制备方法制备而 成的干粉。在其中一实施例中，上述给药方法为肺部给药方法。

下面列举具体实施例来对本发明进行说明。

实施例1

制备方法如下：

(1)取布地奈德与缬氨酸按照摩尔比1:1混合，形成混合粉末；

(2)20bar高压气流作用混合粉末，生成布地奈德-缬氨酸粉末体系；

(3)将步骤(2)得到的粉末体系在饱和乙醇蒸汽中放置1天，得到实施 例1的干粉。

将实施例1的干粉与吸入装置配合在不同流速(40L/min,60L/min,90L/min) 条件下用新一代撞机器(Copley)测定所制备干粉的剂量，每一种流速下测试三 次，并计算平均值和RSD值，具体测试结果如下表1所示。测定干粉在60L/min 流速下递送均一性(处方剂量为300μg/吸)，测试结果如下表2所示。

表1.布地奈德-缬氨酸粉末体系不同流速微细粒子剂量(μg)

表2.布地奈德-缬氨酸粉末体系在60L/min流速下递送均一性(μg)

从表1和表2可以看出，实施例1的方法制备而成的干粉在不同流速下递 送剂量具有良好的均一性。

实施例2

制备方法如下：

(1)取沙丁胺醇与异亮氨酸按照摩尔比2:1混合，形成混合粉末；

(2)30bar高压气流作用混合粉末，生成沙丁胺醇-异亮氨酸粉末体系；

(3)将步骤(2)得到的粉末体系在在95％湿度环境中放置1天，得到时 实施例2的干粉。

将实施例2的干粉与吸入装置配合在不同流速(40L/min,60L/min,90L/min) 条件下用新一代撞机器测定所制备粉末微细粒子剂量，每一种流速下测试三次， 并计算平均值和RSD值，具体测试结果如下表3所示。同时测定粉末体系在 60L/min流速下递送均一性(处方剂量为400μg/吸)，测试结果如下表4所示。

表3.沙丁胺醇-异亮氨酸粉末体系不同流速微细粒子剂量(μg)

表4沙丁胺醇-异亮氨粉末体系在60L/min流速下递送均一性(μg)

从表3和表4可以看出，实施例2的方法制备而成的干粉在不同流速下递 送剂量具有良好的均一性。

实施例3

制备方法如下：

(1)取氟替卡松与硬脂酸镁按照摩尔比4:1混合，形成混合粉末；

(2)50bar高压气流作用混合粉末，生成氟替卡松-硬脂酸镁粉末体系；

(3)将步骤(2)得到的该粉末体系在饱和异丙醇蒸汽中放置1天。

将实施例3的干粉与吸入装置配合在不同流速(40L/min,60L/min,90L/min) 条件下用新一代撞机器测定所制备粉末微细粒子剂量，每一种流速下测试三次， 并计算平均值和RSD值，具体测试结果如下表5所示。同时测定粉末体系在 60L/min流速下递送均一性(处方剂量为600μg/吸)，测试结果如下表6所示。

表5.氟替卡松-硬脂酸镁粉末体系不同流速微细粒子剂量(μg)

表6.氟替卡松-硬脂酸镁粉末体系在60L/min流速下递送均一性(μg)

从表5和表6可以看出，实施例3的方法制备而成的干粉在不同流速下递 送剂量具有良好的均一性。

对比例1

与实施例1基本相同，不同之处在于，不进行调制处理；

制备方法如下：

(1)取布地奈德与缬氨酸按照摩尔比1:1混合，形成混合粉末；

(2)20bar高压气流作用混合粉末，生成布地奈德-缬氨酸粉末体系；

将布地奈德-缬氨酸粉末体系与吸入装置配合在不同流速(40L/min,60L/min,90L/min)条件下用新一代撞机器测定所制备粉末微细粒子剂量，每一种流速下 测试三次，并计算平均值和RSD值，具体测试结果如下表7所示。同时测定粉 末体系在60L/min流速下递送均一性(处方剂量为600μg/吸)，测试结果如下表 8所示。

表7.布地奈德-缬氨酸粉末体系不同流速微细粒子剂量(μg)

表8.布地奈德-缬氨酸粉末体系在60L/min流速下递送均一性(μg)

从表7可以看出，对比例1的方法制备而成的干粉在不同流速下递送剂量 差异较大，证明流速耐受性较差。但是在60L/min递送仍有较好的递送均一性。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对 上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技 术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改 进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权 利要求为准。