阅读说明：本技术 一种阿维巴坦中间体的制备方法 (Preparation method of avibactam intermediate ) 是由 龚杰 谢永居 张应军 周忠波 余翔 曹敏 张惠芝 于 2019-09-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法,化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；所述化合物I、化合物II结构如下：R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。本发明的阿维巴坦中间体的制备方法,该方法以带有双保护的焦谷氨酸酯为原料,在碱的存在下与三甲基碘化亚砜反应得到阿维巴坦中间体,该方法避免了原有技术中强碱存在的安全隐患,反应条件要求苛刻,工艺控制要求严格等缺点,该方法反应条件温和,操作简单,安全性高,反应杂质少等优点。(The invention discloses a preparation method of an avibactam intermediate, wherein a compound I and trimethyl sulfoxide iodide react in the presence of alkali to prepare a compound II; the structures of the compound I and the compound II are as follows: r is one of methyl, ethyl, benzyl, tertiary butyl and allyl; the alkali is one or more of magnesium hydroxide, lithium hydroxide and calcium hydroxide. The preparation method of the avibactam intermediate uses pyroglutamic acid ester with double protection as a raw material to react with trimethyl sulfoxide iodide in the presence of alkali to obtain the avibactam intermediate, avoids the defects of potential safety hazard, strict reaction condition requirement, strict process control requirement and the like of strong alkali in the prior art, and has the advantages of mild reaction condition, simple operation, high safety, less reaction impurities and the like.)

一种阿维巴坦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法。

背景技术

阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性***(cUTI)，目前该联合用药已获得FDA批准上市，商品名Avycaz。与其他抗菌素的联用(如头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、***巴坦-作用更强，范围更广，对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。

阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：

关于阿维巴坦的合成，有多篇文献报道，例如:CN103649051B、CN106699756A、US2012323010A1、EP2657234A1等。均使用钠氢、叔丁醇钾等强碱，对反应水分要求高，溶剂需要除水处理，工艺难控制，反应杂质较多。

公开号为CN 108822014 A的专利文献，一种阿维巴坦中间体的合成方法，其采用碳酸盐作为碱进行反应，但是由于碳酸盐碱性较弱，其反应时间较长，且碱的用量较高，后处理复杂，制备成本较高。另外，采用碳酸盐作为碱进行反应时，在进行工业化放大实验时，容易产生难于控制的气泡，降低了工业化过程的安全性，增加了后处理难度。

发明内容

为了克服现有技术不足，本发明提供了一种阿维巴坦中间体的制备方法。该方法条件温和，安全性高，操作简便，反应纯度高，杂质少，易于工业化生产。

一种阿维巴坦中间体的制备方法，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；

所述化合物I、化合物II结构如下：

R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；进一步优选为乙基或者苄基。

所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。进一步优选为氢氧化镁、氢氧化锂。采用上述碱进行反应时，副产物为水，且反应温度可以直接采用室温或者接近室温的温度下进行反应，且反应时间较短。

作为优选，反应温度为20～40℃。进一步优选为25～35℃。

作为优选，反应时间为1～3小时。

作为优选，化合物I与碱的摩尔比为1:(1～2)。进一步优选为1:(1～1.5)。

作为优选，化合物I与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:(1～3)。进一步优选为1:(1～1.5)。

作为优选，所述的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧六环中一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法，该方法以带有双保护的焦谷氨酸酯为原料，在碱的存在下与三甲基碘化亚砜反应得到阿维巴坦中间体，该方法避免了原有技术中强碱存在的安全隐患，反应条件要求苛刻，工艺控制要求严格等缺点，该方法反应条件温和，操作简单，安全性高，反应杂质少等优点。

具体实施方式

实施例1：

一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：

操作如下：

反应瓶内投入化合物I 25g(78mmol)，二甲基亚砜100ml，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，氢氧化锂2.5g(104mmol)，30℃保温至反应完全(约2小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA 200ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合物II 30.9g，收率：96％，含量：97％。

实施例2：

一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：

操作如下：

反应瓶内投入化合物I 20.4g(78mmol)，二甲基亚砜100ml，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，氢氧化锂2.5g(104mmol)，30℃保温至反应完全(约1.5小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA100ml，分相，水相用50ml EA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合II 26.1g，收率：94％，含量：97％。

实施例3：

一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：

操作如下：

反应瓶内投入二甲基亚砜100ml，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，化合物I 25g(78mmol)，氢氧化镁5.0g(85.8mmol)，30℃保温至反应完全(约2.5小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA100ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合II31.2g，含量：96％，收率：97％。

实施例4：

一种阿维巴坦中间体的制备方法，将化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下于溶剂反应制得化合物II，反应入下：

操作如下：

反应瓶内投入二甲基亚砜100ml，化合物I 20.4g(78mmol)，三甲基碘化亚砜21.1g(96mmol)，氢氧化镁5.0g(85.8mmol)，30℃保温至反应完全(约3小时)，加入纯水20ml，饱和氯化铵60ml，EA100ml，分相，水相用50mlEA萃取一次，合并有机相，用饱和盐水洗2次，减压至干，用异丙醚析晶，抽滤，烘干，得化合物II 26.4g，收率95％，含量：97％。

对比例1：

采用实施例1的反应的条件，对其中的反应时间、碱种类、碱的加入量进行对比实验：

由上述对比例可知，参与碳酸盐作为碱进行反应时，反应时间、反应温度以及摩尔比对最后的收率影响均较大，在得到类似收率时，其反应时间和摩尔量远远大于本发明的反应时间和摩尔量，且反应温度高于本发明；当采用叔丁醇钾作为碱进行反应时，杂质较多。