一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法 (Preparation method of 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoic acid ) 是由 朱磊 李雄 吴革晓 李博解 张瑶瑶 夏彩芬 何边阳 于 2021-08-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法,属于药物化学技术领域。该2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法,包括以下步骤：S1、调节微通道反应器的温度为100-110℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂,所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水,之后加入醋酸钴和醋酸锰搅拌反应,之后洗涤干燥制得；S2、向所述微通道反应器中持续通入预热的空气,之后将预热的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸。实现了在较低温度下制备得到2-氯-4-甲砜基苯甲酸,而且2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率可高达97.2％。(The invention discloses a preparation method of 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoic acid, and belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry. The preparation method of the 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoic acid comprises the following steps: s1, adjusting the temperature of the microchannel reactor to be 100-110 ℃; the microchannel reactor is loaded with a heterogeneous catalyst, the heterogeneous catalyst is prepared by dissolving chitosan in water, adding cobalt acetate and manganese acetate, stirring for reaction, and then washing and drying; s2, continuously introducing preheated air into the microchannel reactor, and then introducing a preheated glacial acetic acid solution of 2-chloro-1-methyl-4- (methylsulfonyl) benzene into the microchannel reactor for catalytic reaction to prepare the 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoic acid. The 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoic acid can be prepared at a lower temperature, and the yield of the 2-chloro-4-methylsulfonylbenzoic acid can reach 97.2 percent.)
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法。
背景技术
维莫德吉(Vismodegib)是由瑞士罗氏制药公司驻美国制药厂开发的首个口服的、具有高选择性的Hedgehog信号通路小分子抑制剂。Hedgehog信号通路在胚胎发育、组织形成时的细胞识别、增殖及成人中的干细胞维持、组织修复和再生等众多生理过程起到重要作用。通常，成人中表达并不活泼。Hedgehog信号通路的每一个关键成分的变化均可能导致通路的异常激活，诱导肿瘤的发生，已报道的有皮肤癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌等。
维莫德吉，商品名为Erivedge，英文名为Vismodegib，是一种用于不适宜手术或放疗治疗的有症状转移性基底细胞癌(BCC)或局部晚期BCC成人患者的治疗药物。
目前合成维莫德吉的方法主要有原研专利WO 2006028958；US7888364；CN101072755A；2016年，基因泰克公司发表了文章(DOI:10.1021/acs.oprd.6b00208)；以及其它相关专利CN 108003091A，CN 107200708 A等。
现在制备CMSBA比较成熟的方法是氧化2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯。传统的氧化过程是在反应釜中利用含有Co，Mn离子的均相催化剂催化氧化。此过程需要高温(180-200℃)高压(5个大气压)条件下才能实现转化，增加了生产过程的危险性。同时，均相催化剂与产物难以分离。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，解决现有技术中制备2-氯-4-甲砜基苯甲酸的温度高的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为100-110℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰搅拌反应，之后洗涤干燥制得；
S2、向所述微通道反应器中持续通入预热的空气，之后将预热的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸。
进一步地，在步骤S2中，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为20％-30％。
进一步地，在步骤S2中，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为1-3mL/min。
进一步地，在步骤S2中，所述空气的流速为20-30mL/min。
进一步地，在步骤S2中，通过机械泵以100KPa-120KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入空气。
进一步地，在步骤S1中，所述搅拌反应的温度为70-80℃。
进一步地，在步骤S1中，所述搅拌反应的时间为10-12h。
进一步地，在步骤S1中，所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：1-2L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为1-2:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1-2。
进一步地，在步骤S1中，所述干燥的温度为90-100℃。
进一步地，在步骤S1中，所述干燥的时间为20-24h。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰搅拌反应，之后洗涤干燥制得的非均相催化剂设于微通道反应器中，调节反应温度为100-110℃，之后持续通入空气预热，之后将2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在该特定的非均相催化剂的作用下，反应温度可降至100-110℃，实现了在较低温度下制备得到2-氯-4-甲砜基苯甲酸，而且2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率可高达97.2％。
附图说明
图1是本发明实施例和对比例中的原料2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯NMR 13C谱；
图2是本发明实施例1制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的NMR氢谱。
具体实施方式
本具体实施方式提供了一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为100-110℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在70-80℃下搅拌反应10-12h，之后用水洗涤在90-100℃下干燥20-24h制得，另外需要将非均相催化剂进行压块处理，具体成型情况根据反应通道选择而定；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：1-2L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为1-2:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1-2；
S2、通过机械泵以100KPa-120KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热的空气，之后将预热的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为20％-30％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为1-3mL/min，所述空气的流速为20-30mL/min。
出于安全考虑，设置微通道反应器内压力大于120KPa，或者温度大于110℃，将会报警，停止输入气体和液体，同时停止加热。
2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的结构式(化合物I)如下：
2-氯-4-甲砜基苯甲酸的结构式(化合物II)如下：
2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰氯的结构式(化合物III)如下：
经过微通道反应器制得的产物产率在95％以上，可以直接进行下一步生产。原料化合物I无法进一步酰氯化生成化合物III，因此不会产生副反应。同时下一步产物化合物III溶于水，而化合物I和化合物II都不溶于水，方便后续产物的分离与重新利用。
与传统的均相催化剂相比，一般情况下，对于同一个反应，非均相催化剂催化活性是比不上均相催化剂的。但是，本申请中有空气参与的反应，特别是空气在2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中溶解度很低，均向催化剂，催化活性并不能完全体现出来，显得催化活性并不高，但是本申请中的非均相催化剂，特别是含有金属元素的，具有多孔结构的，固体催化能够选择性的吸附反应物(特定的气体和液体)，可以提高局部反应的浓度，致使体现出比均相催化剂更高的催化活性。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例或者对比例中的原料2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的NMR 13C谱如图1所示，采用的溶剂为氘代甲醇。
实施例1
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为100℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在80℃下搅拌反应12h，之后用水洗涤在100℃下干燥24h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：1L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为2:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1；
S2、通过机械泵以100KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至100℃的空气，之后将预热至100℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为30％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为1mL/min，所述空气的流速为20mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为96.5％。
3-氯-4-甲砜基苯甲酸的氢谱如图2所示，采用的溶剂为氘代甲醇，谱图中5ppm信号为水，说明成功制得了2-氯-4-甲砜基苯甲酸。
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下，重复实施例1的制备方法10次，制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率都在95％以上。
实施例2
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为110℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在70℃下搅拌反应10h，之后用水洗涤在90℃下干燥20h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：1.5L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为1:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:2；
S2、通过机械泵以100KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至110℃的空气，之后将预热至110℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为25％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为2mL/min，所述空气的流速为30mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为97.2％。
实施例3
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为100℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在75℃下搅拌反应12h，之后用水洗涤在100℃下干燥20h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：2L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为1:2；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1.5；
S2、通过机械泵以110KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至100℃的空气，之后将预热至100℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为20％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为3mL/min，所述空气的流速为25mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为96.3％。
实施例4
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为100℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在80℃下搅拌反应11h，之后用水洗涤在100℃下干燥22h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：1L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为2:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1；
S2、通过机械泵以100KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至100℃的空气，之后将预热至100℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为25％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为2mL/min，所述空气的流速为30mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为96.4％。
实施例5
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为100℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在80℃下搅拌反应12h，之后用水洗涤在100℃下干燥24h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：1L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为1.5:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1；
S2、通过机械泵以100KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至100℃的空气，之后将预热至100℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为30％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为1.5mL/min，所述空气的流速为20mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为97.1％。
实施例6
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为105℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在80℃下搅拌反应12h，之后用水洗涤在100℃下干燥24h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：2L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为2:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1；
S2、通过机械泵以110KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至105℃的空气，之后将预热至105℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为25％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为2.5mL/min，所述空气的流速为25mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为95.1％。
实施例7
本实施例提出一种2-氯-4-甲砜基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
S1、调节微通道反应器的温度为110℃；所述微通道反应器中装载有非均相催化剂，所述非均相催化剂由壳聚糖溶于水，之后加入醋酸钴和醋酸锰在80℃下搅拌反应12h，之后用水洗涤在100℃下干燥24h制得；所述壳聚糖与所述水的物料比为100g：2L；所述醋酸钴和所述醋酸锰的质量比为1:1；所述壳聚糖与所述醋酸钴的质量比为50:1；
S2、通过机械泵以105KPa的压力向所述微通道反应器中持续通入预热至110℃的空气，之后将预热至110℃的2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液通入所述微通道反应器中进行催化反应制得所述2-氯-4-甲砜基苯甲酸，在出样口处收集液体产物，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液中2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的质量分数为20％，所述2-氯-1-甲基-4-(甲磺酰基)苯的冰醋酸溶液的流速为3mL/min，所述空气的流速为30mL/min。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为96.8％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，非均相催化剂中不含醋酸钴，其他条件工艺均相同。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为76.8％。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，非均相催化剂中不含醋酸锰，其他条件工艺均相同。
制得的2-氯-4-甲砜基苯甲酸的产率为66.8％。
其他有益效果：
1、生产压力大大下降，从5个大气压的反应条件，下降到1个大气压左右，这一点可以降低生产风险以及延长仪器使用寿命。
2、使用非均相催化剂取代均相催化剂，方便催化剂与产品的分离。
3、使用微通道反应装置，可以减少人工，使所有生产过程自动化，智能化，在减少人工成本的同时，降低了生产风险，同时可以增加产量。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
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