阅读说明：本技术 一种含双硫键的双亲性无规共聚物、制备方法及其应用 (Amphiphilic random copolymer containing disulfide bond, preparation method and application thereof ) 是由 曾碧榕 王潇 戴李宗 朱继红 吴海洋 沈洪 周瑞瑞 陈国荣 罗伟昂 于 2019-08-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含双硫键的双亲性无规共聚物、制备方法及应用。首先合成分别含有二硫键、醛基的单体,利用各单体间的双键加成反应通过RAFT聚合合成了双亲性共聚物。本发明制备的双亲性无规共聚物既因二硫键的存在表现出对纳米晶良好的螯合性,又因亲疏水单体存在表现出的双亲性,故而具有较好的生物相容性,在生物医学应用方面表现出潜在的应用。(The invention discloses an amphiphilic random copolymer containing disulfide bonds, a preparation method and application thereof. Firstly, monomers respectively containing disulfide bonds and aldehyde groups are synthesized, and an amphiphilic copolymer is synthesized by RAFT polymerization by utilizing double bond addition reaction among the monomers. The amphiphilic random copolymer prepared by the invention shows good chelation on the nanocrystal due to the existence of disulfide bonds and also shows amphiphilicity due to the existence of hydrophilic and hydrophobic monomers, so that the amphiphilic random copolymer has better biocompatibility and shows potential application in the aspect of biomedical application.)

一种含双硫键的双亲性无规共聚物、制备方法及其应用

技术领域

本发明属于聚合物材料领域，特别涉及了一种含有双硫键的双亲性共聚物、制备方法及其应用。

背景技术

近几年来，纳米晶材料在成像、传感、诊断等众多生物学方面表现出巨大的应用潜力，其中又以水溶性纳米晶为研究最广泛的纳米晶材料之一。目前，先合成高质量的油溶性纳米晶再相转移到水相的两步合成法是制备水溶性纳米晶最有效的方法。对于相转移的过程多采用配体交换的方法来实现，利用纳米晶比表面的元素如Zn、Cd等与巯基之间强的络合作用力，用巯基试剂取代有机配体，使纳米晶与巯基酸络合。通常采用单巯基配体进行配体交换，单巯基配体指的是配体分子只有一个巯基基团与纳米晶表面原始配体进行配体交换，但是这种方法制备的水溶性纳米晶稳定性不好，并且其性能与在有机相中相比大大减弱。

较单巯基配体而言，二硫键配体与纳米晶之间的配位作用更强，而且多个巯基基团能够同时配位到纳米晶的表面，显著提高纳米晶在水性介质中的稳定性和分散性。基于此目的，含有双硫键的双亲性聚合物表现出广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种含有双硫键的双亲性无规共聚物、制备方法及其应用，解决了上述背景技术中纳米晶材料双亲性的问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：提供了一种含双硫键的双亲性无规共聚物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)，结构式如下：

在双亲性聚合物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)中，n为亲水性单体聚乙二醇甲基丙烯酸酯(MAPEG)的聚合度，m为功能性单体MALA的聚合度，l为疏水性单体MAHA的聚合度， n:m:l＝5～20:20～25:20～25。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：提供了一种含双硫键的双亲性无规共聚物的制备方法，包括如下步骤：

1)以硫辛酸、甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)为原料制备含有二硫键的甲基丙烯酸酯类可聚合性单体，记为MALA；

①取硫辛酸、甲基丙烯酸羟乙酯，加入溶剂二氯甲烷，冰浴下磁力搅拌至溶解完全；

②在步骤①的溶液中加入吸水剂、酯化剂，室温反应12～24h；

③反应结束后，经萃取、旋蒸、真空干燥，得到浅黄色透明液体，即为MALA；

其中，所述硫辛酸、甲基丙烯酸羟乙酯与二氯甲烷的用量比为1mol：1mol：3～4L。

在本发明一较佳实施例中，所述吸水剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺中的一种；所述酯化剂为4-二甲氨基吡啶。

2)以甲基丙烯酰氯、对羟基苯甲醛为原料制备含有醛基的甲基丙烯酸酯类可聚合性单体，记为MAHA；

①取对羟基苯甲醛、三乙胺，加入溶剂二氯甲烷，冰浴下搅拌溶解；

②将甲基丙烯酰氯溶解后滴加到步骤①的溶液中密封搅拌，移至冰浴装置，室温搅拌反应 12～24h；

③反应结束后，经萃取、干燥剂干燥，得到疏水性单体MAHA；

其中，所述对羟基苯甲醛、三乙胺、甲基丙烯酰氯和二氯甲烷的用量比为5～6mol：5～6mol： 5～6mol：10～11L。

在本发明一较佳实施例中，所述甲基丙烯酰氯溶解于二氯甲烷中，其中甲基丙烯酰氯与二氯甲烷的用量比为8～9mol：3L。

在本发明一较佳实施例中，所述干燥剂为无水硫酸镁。

3)以聚乙二醇甲基丙烯酸酯为亲水性单体，MAHA为疏水性单体，MALA为功能性单体进行RAFT聚合，从而得到含双硫键的双亲性的无规共聚物，记为 P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)。

①取马来酸聚乙二醇单酯MAPEG、MALA、MAHA，加入链转移剂、引发剂溶于四氢呋喃(THF)，经液氮和抽气装置进行冷冻-抽气-解冻循环，在惰性气体的保护下于65℃聚合 24～60h；

②加入沉淀剂沉淀样品，真空干燥，得到浅红色固体粉末，即为双亲性共聚物，记为 P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)；

其中，所述马来酸聚乙二醇单酯、MALA、MAHA、四氢呋喃、链转移剂和引发剂的用量比为5～25mol：20～25mol：20～25mol：3～5L：1mol：0.2mol。

在本发明一较佳实施例中，所述链转移剂为二硫代苯甲酸异丙苯基酯(CDB)，所述链引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，所述沉淀剂为无水***、正己烷中的一种。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：提供了上述一种含双硫键的双亲性无规共聚物在制备水溶性纳米晶中的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明在聚合物中引入的MAPEG具有较好的亲水性以及生物相容性，MAHA单体则赋予聚合物疏水性能；

(2)本发明合成的双亲性聚合物含有功能性基团MALA，末端二硫键在光催化的条件下打开，以-SH的形式捕捉自由基，特别是对金纳米粒子具有优异的螯合功能；

(3)本发明创新性的制备了一种含有双硫键的双亲性无规共聚物，而基于双硫键的的共聚物因其较好的亲疏水性能在制备水溶性纳米晶方面表现出巨大的潜在应用。

附图说明

图1为实施例1制备的双亲性共聚物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)的核磁图。

图2为实施例1制备的双亲性共聚物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)的红外谱图。

图3为实施例5的Au、双亲性共聚物P、水溶性纳米晶[email protected]的吸收光谱图。

具体实施方式

实施例1

(1)功能性单体MALA的制备

在100mL单口瓶中加入硫辛酸(4g，19mmol)、甲基丙烯酸羟乙酯(2.5g，19mmol)，量取60mL的二氯甲烷，冰浴下搅拌溶解。再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(7.4g，36.8mmoL)、4-二甲氨基吡啶(2.4g，8.2mmoL)，室温下反应18h。反应结束后，将上述混合液转移至250mL的分液漏斗中，按以下步骤进行萃取：a.1mol/L盐酸洗/萃取样品(200mL，分6次)；b.饱和NaHCO₃溶液洗/萃取样品(150mL，分3次)；c.饱和NaCl溶液洗 /萃取样品(150mL，分3次)洗至溶液澄清。然后旋蒸除去溶剂，真空干燥2h左右，得到浅黄色透明液体。

(2)疏水性单体MAHA的制备

在100mL单口瓶中加入对羟基苯甲醛(5g，41mmol)、三乙胺(4.55g，45mmol)，量取50mL二氯甲烷，冰浴下搅拌溶解。称取甲基丙烯酰氯(4.7g，45mmol)于15mL的二氯甲烷中，逐滴加入到上述溶液中，封口膜密封瓶口。搅拌10min，移至冰浴装置，室温反应12h。反应结束后，将上述混合液转移至250mL的分液漏斗中，按以下步骤进行萃取：a.5％NaOH洗 /萃取样品(400mL，分6次)；b.水洗/萃取样品至溶液偏中性。然后加入足够的无水硫酸镁，搅拌3h，经抽滤-旋蒸-真空干燥，得到产物。

(3)含双硫键的双亲性无规共聚物的制备

将CDB(0.0227g，0.08mmol)，AIBN(0.0027g，0.016mmol)，MAPEG(0.7917g，1.67mmol)， MALA(0.5307g，1.67mmol)，MAHA(0.3169g，1.67mmol)溶于3mLTHF中，经液氮和抽气装置进行冷冻-抽气-解冻循环5次后，在惰性气体Ar的保护下于65℃聚合48h。样品后处理：以无水***作为沉淀剂，每次100mL，反复沉淀3次，再真空干燥，得到浅红色固体粉末，即为双亲性共聚物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)。

如图1，本实施例制备的聚合物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)的核磁图，各峰的归属如图所示。化学位移δ＝5.5～6.5ppm处没有出现C＝C双键的特征峰，说明单体已成功聚合。

如图2，本实施例制备的聚合物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)的红外谱图，其中2918cm^-1出现饱和C-H键的伸缩振动特征峰；2730cm^-1出现醛基的吸收带；1725cm^-1出现醛基中C＝O 的伸缩振动特征峰；1108cm^-1出现酯基中C-O-C的伸缩振动特征峰；没有出现C＝C双键的特征峰。与核磁表征结果相吻合，进一步证实双亲性无规共聚物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA) 的合成。

实施例2～4

同实施例1的工艺条件，在步骤3)制备双亲性聚合物步骤中改变含邻亲水性链段MAPEG 和疏水性单体MAHA的比例。

表1

实施例5

(1)采用经典的液相还原法，于柠檬酸钠溶液中缓慢加入氯金酸溶液，得到粒径均一的金纳米粒子；

(2)将实施例1中所述双亲性无规共聚物P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)溶于四氢呋喃，紫外照射0.5～3h。室温下，加入金纳米粒子水溶液，搅拌过夜。敞口，待THF完全挥发后，冷冻离心，即得到[email protected](MAPEG-co-MALA-co-MAHA)纳米粒子。其中 P(MAPEG-co-MALA-co-MAHA)与THF的比例为1～3g:1L。

如图3，本实施例中制备的金纳米粒子的吸收峰位置在525nm处，双亲性无规共聚物的吸收峰位置在250nm处，而聚合物@Au纳米粒在250nm、525nm均出现吸收峰，证明，所述[email protected](MAPEG-co-MALA-co-MAHA)纳米粒子的成功合成，从而进一步证明了，实施例1中所述双亲性无规共聚物在制备水溶性纳米晶方面的应用前景。

以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。