阅读说明：本技术 医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备工艺 (The efficient preparation process of the Environmental Safety of pharmaceutical grade tetraethylthiuram disulfide ) 是由 李志安 于 2018-05-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备工艺,采用叔丁醇构建反应体系,以二乙胺和二硫化碳为反应原料通过缩合氧化反应制备医药级目标产品,反应母液和/或产品洗滤液通过盐析操作回收叔丁醇循环使用,实现医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备。本发明的制备工艺能够满足医药级别的安全性要求,同时具有环保、低成本、高效率的特点。(The invention discloses a kind of efficient preparation processes of Environmental Safety of pharmaceutical grade tetraethylthiuram disulfide, reaction system is constructed using the tert-butyl alcohol, pharmaceutical grade target product is prepared by condensation oxidation reaction using diethylamine and carbon disulfide as reaction raw materials, reaction mother liquor and/or product washing filtrate are recycled by the operation recycling tert-butyl alcohol of saltouing, and realize that the Environmental Safety of pharmaceutical grade tetraethylthiuram disulfide is efficiently prepared.Preparation process of the invention can satisfy the other security requirement of pharmaceutical grade, while have the characteristics that environmentally friendly, inexpensive, efficient.)

医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备工艺

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域，尤其是一种二硫化四乙基秋兰姆的环保、安全、高效和低成本制备工艺。

背景技术

二硫化四乙基秋兰姆属于秋兰姆类橡胶促进剂，缩写TETD，其结构式为：，分子式：C10H20N2S4，分子量：296.55，熔点：69-71℃。该类促进剂焦烧快，硫化速度也快，属于超速硫化促进剂；硫化平坦虽小，但能得到抗张强度，定伸强度高的硫化橡胶。因此可用作二烯类橡胶的助硫化促进剂或无硫磺硫化剂，也可作为低不饱和橡胶的硫化促进剂。

另一方面，二硫化四乙基秋兰姆早已收入到美国、英国和日本等国药典，服用此药期间，用于治疗酒精依赖的双硫仑（商业上被称作“戒酒硫”）一旦饮酒即出现特征性的戒酒硫反应，可望建立对酒的条件化厌恶反射,戒酒硫至今仍是治疗精神类疾病的辅助药物。2017年12月7日，国际学术期刊 《自然》（Nature）在线发表了丹麦癌症协会研究中心的癌症生物学家Jiri Bartek等人的最新成果，来自丹麦、捷克和美国的这个合作团队首次确认了戒酒硫的抗癌作用。

目前国内外生产法一般采用氯气法或亚硝酸钠法，工艺比较成熟但存在严重的安全环保问题。另外还有电解法和氧气法，而电解法工艺复杂、能耗较高、氧气法危险性太大。双氧水法先以二乙胺和二硫化碳在氢氧化钠条件下缩合，生成二乙基二硫代胺基甲酸钠，后滴加硫酸同时用双氧水等进行氧化，经冷却，过滤，干燥，粉碎即可。双氧水法较以上方法具有较强优势，是今后合成二硫化四乙基秋兰姆的发展方向。这种生产工艺比较成熟，但消耗大量氢氧化钠和硫酸，过程伴随大量高盐废水生成，产品消耗定额较高，存在着三废严重，给环保造成巨大压力。改进的方法是采用乙醇﹑异丙醇等有机溶剂代替水，不使用氢氧化钠和硫酸，无含盐废水产生，因此只是简单水洗就能获得高品位的TETD产品，产品灰分少，外观均匀，质量稳定。但为了降低成本采用回收溶剂异丙醇的方法，由于回收有机溶剂要消耗大量能源，同时二硫化四乙基秋兰姆在异丙醇中有一定的溶解度，造成很多固废生成，使成本仍然较高。连千荣（中国专利CN1316422）用异丙醇做溶剂，合成了二硫化四乙基秋兰姆，由于采用了异丙醇有机溶剂合成了为了降低成本需要通过蒸馏回收异丙醇，在此过程中，由于产品部分溶解于异丙醇，从而使蒸馏回收异丙醇的母液中含有大量的黑色粘稠液体，色谱分析显示包括二硫化四乙基秋兰姆以及反应生成的杂质混合物，蒸馏后釜残中大量固废产生，处理固废增加了生产产品的成本，同时回收异丙醇消耗掉过热蒸汽，又增加了产品成本，蒸馏有机溶剂还会有安全隐患，并且通常溶剂回收率在90%以下。但是针对医药级产品的制备而言，使用强酸生产异丙醇在一类致癌物清单中、异丙醇在3类致癌物清单中，成品中不可避免地有异丙醇溶剂存在，也限制了异丙醇做溶剂生产医药级二硫化四乙基秋兰姆工艺。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的种种不足，提供一种医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备工艺，具有安全、环保、低成本、高效率的特点。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备工艺，采用叔丁醇构建反应体系，以二乙胺和二硫化碳为反应原料通过缩合氧化反应制备医药级目标产品，反应母液和/或产品洗滤液通过盐析操作回收叔丁醇循环使用，实现医药级二硫化四乙基秋兰姆的环保安全高效制备。

作为本发明的一种优选技术方案，所述盐析操作采用碳酸钾和/或氟化钾。

作为本发明的一种优选技术方案，所述盐析操作采用碳酸钾。

作为本发明的一种优选技术方案，利用碳酸钾进行盐析时，盐水浓度不低于57%w/v。

作为本发明的一种优选技术方案，所述叔丁醇与所述二乙胺的重量份数比为（1000-1800）:（380-480）。

作为本发明的一种优选技术方案，所述叔丁醇与所述二乙胺的重量份数比为（1200-1600）:（400-450）。

作为本发明的一种优选技术方案，首先向反应容器中按比例投入叔丁醇和二乙胺，然后边搅拌边添加二硫化碳；向反应体系添加二硫化碳时，通过控制添加速度以及控制冷却水用量，确保反应体系的温度介于30-40℃。

作为本发明的一种优选技术方案，所述通过在反应体系中添加双氧水对二乙胺和二硫化碳进行一步缩合氧化反应；在反应体系中添加双氧水时，通过控制添加速度以及控制冷却水用量，确保反应体系的温度不高于40℃。

作为本发明的一种优选技术方案，反应结束经滤过处理后得到反应母液，过滤所得淡黄色粒状固体产品用水冲洗得到洗滤液，将反应母液和洗滤液合并加入固体碳酸钾进行盐析操作，静止分液后叔丁醇有机层循环使用，水层经处理回收碳酸钾。

作为本发明的一种优选技术方案，盐析后所得叔丁醇经过补充添量后再循环使用。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

采用本发明的方法制备的二硫化四乙基秋兰姆产品，通过简单重结晶即可达到美国药典USP40-NF35版本指标（熔点69-72℃，含量98-102%）。

本发明的制取工艺无环境污染且产品质量好，采用叔丁醇做溶剂不仅满足了医药产品的安全性要求，而且在制备工艺上看，可以不经过蒸馏只需简单分液后即可循环使用，不再有高处理成本的固废生成，碳酸钾可通过集中回收重复使用，达到了节能减排的目的，大大地减轻了二硫化四乙基秋兰姆的生产成本。

本发明由于在合成过程中有水生成，而且在双氧水中也有大量的水会在滴加过程中进入到反应液中，反应过后，过滤后的母液含有叔丁醇和水，我们通过加入碳酸钾等盐类物质，达到使水分离的目的，分液后的有机层直接进行下一次反应，通过重复10次以上的分离和重复使用有机溶剂，无论产品的内在质量﹑外观和收率均有重复性。

具体实施方式

以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。

实施例1、医药用二硫化四乙基秋兰姆制备。

本实施例中二硫化四乙基秋兰姆的制备反应方程式如下：

。

适用于医药应用的二硫化四乙基秋兰姆所得制备过程详细阐述如下。

所用的原料及规格：二乙胺纯度≥ 99%，二硫化碳纯度≥ 98%，叔丁醇纯度99%，双氧水浓度（v/v）27.5%。

制备步骤：向反应釜中投入1400kg叔丁醇和425kg二乙胺，开动搅拌器搅拌5分钟，把432公斤二硫化碳用液压压入高位槽，开始搅拌，搅拌条件下升温到30-40℃，缓慢滴加二硫化碳，滴加时间约2小时，此时温度升温较快，控制滴入速度，开冷却水，但最后的液封水不能放入；滴加完二硫化碳后，将称量好的385kg双氧水打入高位槽，缓慢滴加双氧水至反应液中，温度升高很快，反应温度一定控制在30-40℃，如果超过40℃，开大冷却水，减慢双氧水的滴加速度，滴完后，约10小时滴完，降温到20℃以下，静置半小时。搅拌30分钟，静止10分钟，将物料放进抽滤槽抽滤，TETD淡黄色粒状物用少量水洗，真空抽干，产品用流化床进行烘干（温度约在45-55℃），烘干5小时后，粉碎机进行粉碎并测水分，熔点和灰分，即制得二硫化四乙基秋兰姆。

后部添量循环工艺：反应母液和洗滤液合并加入固体碳酸钾，静止分液，有机层打至反应釜重复生产，补加56公斤叔丁醇下批次套用，水层用于回收碳酸钾处理。

2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，使用强酸生产异丙醇在一类致癌物清单中、异丙醇在3类致癌物清单中。叔丁醇用作有机溶剂，属于第四类溶剂（其它丁醇都是三类溶剂），常代替正丁醇作为涂料和医药的溶剂，也是制备药物，香料的原料。叔丁醇-水构成恒沸体系共沸点77.9度，以及异丙醇-水构成的恒沸体系共沸点为80.4度，其恒沸组成中叔丁醇和异丙醇含量均只有88%，不能满足生产TETD所要求的92%以上含量的要求。提浓叔丁醇较成熟的工艺有共沸蒸馏，但是这种设备投资大，能耗高，回收率低。也有采用渗透蒸发膜分离法，渗透通量较小且要求有较高的真空度，工业应用尚有一定难度。Korenman(Korenman I.M. J.Phys.Chem.1975.49(6):1490-1493)对普通醇溶液的盐析进行了实验，得出了几种卤盐的盐析能力次序：KF>KCl>KBr>KI。无机盐用于醇类盐析国内已有报道, Lu等（Lu Xiaoping, Zhang Yaming, et al. Chem. Eng. J. 2000,78:165-171)研究了叔丁醇-水溶液的盐析分离及其溶液平衡，筛选了浓缩叔丁醇溶液的合适盐析剂为氟化钾或碳酸钾。而其它丁醇和异丙醇没有这样的分离特性。叔丁醇有机相中只含有极少量的水和盐，盐水相中含有极少量的醇，分离效果好。由于碳酸钾可将质量分数为60%左右的稀叔丁醇溶液提浓至95%左右，回收率96%以上；叔丁醇来源广泛，价格低廉，无毒无害，环境污染小，有利于工业生产应用，因此我们采用碳酸钾用于TETD滤液的分离。分离后叔丁醇中的含盐量约为0.04%，不影响使用叔丁醇再次生产TETD的循环过程， 每次循环使用只需补充4%左右的新鲜叔丁醇既能满足生产的需求。生产上重复使用10次以上没有对产品质量产生影响。用碳酸钾作盐析条件：盐水浓度不低于57%，产品叔丁醇质量分数可达到95%。通过加入碳酸钾或氟化钾等盐到反应后的母液中，静止分液，叔丁醇重复使用，不再通过蒸馏回收溶剂，使用本分离方法无严重的三废问题，没有固废的产生；同时节省了大量的蒸汽，降低了生产成本，消除了蒸馏异丙醇所发生的着火***等潜在危险。

本实施例的制取工艺，无环境污染，且产品质量好，在保持了原来用异丙醇做溶剂的高品质产品基础上，用叔丁醇做溶剂可以不经过蒸馏只需简单分液后即可循环使用，不再有高处理成本的固废生成，碳酸钾可通过集中回收重复使用。达到了节能减排的目的，大大地减轻了二硫化四乙基秋兰姆的生产成本，企业采用本发明在二硫化四乙基秋兰姆市场具有较大的竞争实力，产品通过简单重结晶达到美国药典USP40-NF35版本指标。

上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。