阅读说明：本技术 由α-烯胺酮制备杂环骨架的方法 (Method for producing heterocyclic skeletons from alpha-enaminones ) 是由 D·茨韦里科赫弗斯基 于 2018-03-21 设计创作，主要内容包括：<Image he="320" wi="700" file="DDA0002241082710000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明提供由式(I)的α-烯胺酮构建单元制备各种杂环骨架的方法。(The present invention provides methods for preparing various heterocyclic scaffolds from α -enaminone building blocks of formula (I).)

具体实施方式

制备简单的类型2构建单元(表1；R¹＝Et；见SI)，并选择其为模型前体。在K₃PO₄(第一当量的碱)的存在下，通过2与1,3-二溴丙烷的反应获得α-烯胺酮4。令人惊讶的是，观察到出乎意料的直接环化。在制备4的过程中，用二溴丙烷进行2的烷基化导致稳定双环喹啉酮系统3的分离，而不是预期的α-烯胺酮的分离。假定随后4的快速环化产生化合物3为专有单一产物。据推测，由于占优势的烯胺型行为建立5和4之间的平衡，抑制了由烯酮驱动的共振。

表1.喹啉酮的快速构成：1,4-加成

R¹＝Et(化合物7)的条件评估

底物范围^d)

^a)GC收率：0.2mmol规模。^b)所有通过升高温度或延长反应时间来增加转化率的尝试都导致了起始物质的分解。^c)质量平衡的下降是由于反应过程中起始前体的降解。^d)分离收率：0.5mmol规模。

随后的亲核攻击导致有利的6元环6。在第二当量的碱的存在下，发生6的去质子化，生成产物3。未检测到6的水解，仅观察到3，这表明可能发生了非常快速的去质子化。该去质子化使得能形成热力学上有利的产物，同时保留其α,β-不饱和功能性。用于期望转化的有效系统包括在100℃的甲苯中2与10当量的1,3-二溴丙烷、0.5当量的TBAB和2当量的K₃PO₄的组合(表1，条目10)。进行了对照实验，证明在没有碱的存在下没有发生环化。在优化的环化条件下，对带有不同R¹基团(表1)的各种α-烯胺酮前体进行了其它实验。检测到专有的1,4-选择性，导致生成喹啉酮骨架7-10。^[12]

当前体11(R²≠H)经1,2-二溴乙烷的作用时，出乎意料的环化引起了我们的注意(表2)。在制备α-烯胺酮13的过程中，快速环化导致稳定噁嗪-12(通用结构)的意料之外的分离。令人惊讶的是，取决于R²取代基的性质，13产生两种不同的结果(即，12a-亚甲基-噁嗪或12b-苯并噁嗪)。形成C-O键的最佳系统包括在100℃下将11与2当量的1,2-二溴乙烷、0.2当量的TBAB和2当量的碱组合。表2列出了结合脂族R²基团的α-烯胺酮的评估条件(用DIEA为最佳碱；条目6)。然后，将相同的变量集应用于带有芳族R²残基的起始物质。对于此设定，K₂CO₃确定为最佳碱。据信在碱的存在下，13的去质子化得以建立(取决于R²取代基，可能有两个变体；方案2)。随后的由烯酮的瞬态驱动的氧的亲核攻击进一步导致更有利的带有共轭双键系统的6元环骨架(即，12a)或完全芳化的噁嗪(即，12b)。表2示出了通过C-O键形成合成的亚甲基-和苯并噁嗪的代表性实例。对于该转化，制备具有各种R¹-和R²-取代的类型11的核心的化合物(参见SI部分)并进行优化条件。还必须提到对环化产物16-19观察到的专有E-选择性。NMR分析证实了双环靶标的关键立体化学分配(参见SI)。^[13]

如表2所示，化合物20-21的分离收率明显低于16-19的分离收率。两组之间的明显差异归因于其R²残基的性质。如表中所提出的，芳族R²(在碱的存在下)能够形成起始前体22的稳定共振形式(23)，这显著减慢了朝向α-烯胺酮24的烷基化步骤。我们能回收大量未反应的起始物质证实了这一结果。相反，结合脂族R²基团的化合物没有转变成共振形式，并且最有可能进行期望的烷基化以产生双环产物。

表2.通过C-O键形成的α-烯胺酮的成环反应：亚甲基-和苯并噁嗪的合成。

R¹＝Ph,R²＝Et(化合物17)

^a)GC收率:0.2mmol规模；分离收率：0.5mmol规模

共振贡献对烷基化速率的影响

芳族R²使得能形成稳定的共振形式，其显著减慢烷基化步骤

有合适的得到喹啉酮和噁嗪的途径，接下来的实验针对其它环化反应。反应范围扩展到使用相同的前体(11)作为起始物质合成更具挑战性的杂环(表3A)。当11(R²≠H)经1,3-二溴丙烷而不是1,2-二溴乙烷的作用时(如在先前讨论的转化中)，观察到了一个有趣的结果。与α-烯胺酮4(表1)和13(表2)相反，类型27的烯胺酮是稳定的(对于各种R¹和R²而言)。在将烯胺酮27暴露于碱性条件下(优化的反应方案在表4中的条目12中提供)后，检测到了另一种出乎意料的新的环化反应。观察到1,3-加成，并形成氮杂螺酮(表3B)。然后合成27的衍生物，并进一步进行优化的环化条件以生成产物32-39(表3C和3D)。有趣的是，两个中间体(28和30；表3B)中，无论R²基团的性质如何(脂族CH₂R或芳族)，去质子化主要发生在28。始终观察到内型终止(terminated)的环化(29)是该转化的主要产物。据推测，由于R-基团和烷基溴链的空间分子内位阻，抑制了31的形成(次要结果)(30；表3B)。制备烯胺酮27a(结合Me基团为R²)，并进行优化的环化条件(表3E)。内型和外型产物的比例反转，主要产物为外型40b，这进一步加强了我们的核心假设。另外，对温度对该反应的选择性(1,3-加成)的影响进行了研究。因此，烯胺酮27a(R¹和R²为Et基团；方案2)利用NaOt-Bu作为碱，在50℃的较低温度下进行环化条件。^[14]检测到产物36a和36b的类似比例(67:18)。尽管缺乏选择性，但通过烯胺酮的1,3-环化成功构建氮杂螺酮是引人注目的。成功地分离了所有成对的外型和内型产物，提供得到两种概念上不同的杂环的途径。还应该提到的是，观察到对所有外型终止产物35b、36b、37b、38b和39b的专有E-选择性。NMR分析证实了关键的立体化学分配。^[13]

表4.1,3-加成的条件评估

R¹＝Ph,R²＝Et(化合物17)

^a)GC收率:0.2mmol规模

方案2.温度对选择性的影响

为了使描绘完整，本发明人进行了另外的环化反应以研究最后的α-烯胺酮系统的1,2-加成。遵循为典型烯酮的自由基环化反应设计的方案。^[15]使用SmI₂/HMPA系统进行该尝试。^[16]在此，使类型41的α-烯胺酮(制备参见SI)进行自由基环化条件，以提供双环喹啉醇42或喹啉43，但是二者均得到低收率(表5)。证实了两种转化均进行了期望的终止，尽管在反应混合物中检测到还原和其它副产物(如果R²＝芳族，则得到喹啉)。尽管我们的目标是通过改变温度、溶剂、浓度、SmI₂或HMPA改变的量以及添加试剂的顺序来增强这种转化的结果，但我们的努力并未成功。尽管如此，41的自由基反应得到了期望的产物。就我们所知，这些结果代表了由简单的烯胺酮合并喹啉醇和喹啉的分子内环化的第一个实例。在这些效果较差的环化反应中，形成42和43需要4当量的Sm试剂、10当量的HMPA和10当量的叔丁醇。尽管有上述缺点，通过这种类型的转化成功构建所报道的杂环是前所未有且独特的。

表5.自由基1,2-环化：直接得到喹啉和喹啉醇。

在所有反应中分离到消除和还原产物

本发明人报道了由其“双重电子态”驱动的α,β-不饱和烯胺酮的前所未有的反应性，引入了新的、稳定的α-烯胺酮合成元，并发现了这些构建单元不同寻常且新的功能性。容易获得的α-烯胺酮前体在碱性条件下容易进行环化，以得到广泛的杂环，如氮杂螺酮、喹啉酮、喹啉、喹啉醇和噁嗪。起始物质的准确设计能进行不饱和骨架的特异性和选择性的官能化反应，使得能制备各种产物。

实验部分

通用

除非另有说明，所有试剂全部商购且未经进一步纯化进行使用。在使用前，通过适合的干燥剂蒸馏反应中所用的溶剂。

通过薄层色谱法(TLC)在硅胶60F₂₅₄铝板(Merck)上和/或通过气相色谱-质谱法(GCMS)监测反应。通过用254nm的紫外光照射、碘或香草醛着色实现TLC上化合物的显影。使用Agilent HP-5MS毛细管柱(30m,0.25mm,0.25μm膜)，通过‘Agilent 7820A’气相色谱仪进行GCMS分析，其配备有‘Agilent 5975’四级质量选择性检测仪。

使用从Sigma-Aldrich购得的硅胶60(颗粒尺寸0.040-0.063mm)或从Merck购得的碱性活性氧化铝90(颗粒尺寸0.063-0.200mm)进行柱色谱法。

在氘代溶剂中在Varian Mercury 300MHz或Varian Mercury 500MHz光谱仪上记录质子和碳的NMR谱。相对于用作内标的四甲基硅烷和溶剂共振以ppm(δ)报告质子化学位移(CDCl₃，δ7.26ppm)。由用作内标的四甲基硅烷和溶剂共振以ppm(δ)报告¹³C化学位移(CDCl₃，δ77.0ppm)。数据报告如下：化学迁移，多重性(s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰)，积分和耦合常数(Hz)。在Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL(FTMS)上测定高分辨质谱。

在Thermo Fischer Scientific NICOLET iS10光谱仪上记录红外光谱(IR)。

除非另外指出，根据粗反应混合物的GCMS分析计算非对映体比率。

2.一般操作A：喹啉酮的合成(1,4-加成)

在室温下向用氮气冲洗且配有磁力搅拌棒和橡胶隔片的火焰干燥的15.0mL反应管中加入无水甲苯(0.1M)中的亚胺酮(imminone)(1.0当量)、K₃PO₄(2.0当量)、二溴丙烷(10.0当量)、TBAB(0.5当量)和分子筛(500mg，1.0mmol)。将反应混合物在100℃下回流16小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法对粗混合物进行纯化，以得到期望的产物。

2.93-2.87(m,2H),2.72-2.63(m,2H),2.46-2.35(m,2H),2.27(t,J＝6.2Hz,2H),2.11(t,J＝6.6Hz,2H),1.89(p,J＝6.3Hz,2H),1.71-1.52(m,4H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.20,141.09,139.17,54.61,47.59,39.29,31.10,29.74,22.51,21.96,18.54,11.49..IR(纯样品(neat)):2930,2868,2824,1671,1603,1184cm^-1.HRMS(m/z)C₁₂H₁₉NONa([M+Na]⁺)计算值:216.1359；测量值:216.1356。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.82(t,J＝6.7Hz,2H),3.00-2.93(m,2H),2.87(t,J＝6.7Hz,2H),2.44-2.36(m,2H),2.26(t,J＝6.2Hz,2H),2.11(t,J＝6.6Hz,2H),1.89(p,J＝6.3Hz,2H),1.67(p,J＝6.3Hz,2H),0.87(s,9H),0.05(s,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.23,140.74,138.84,62.87,54.83,49.31,39.21,31.04,29.62,25.94,22.49,18.90,-5.33.IR(纯样品):2927,2855,1673,1251,1099,832,774cm^-1.HRMS(m/z)C₁₇H₃₁NO₂Si([M+Na]⁺)计算值:332.2016；测量值:322.2019。

δ2.95-2.86(m,2H),2.56(d,J＝7.3Hz,2H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.27(t,J＝6.2Hz,2H),2.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.02-1.84(m,3H),1.73-161(m,2H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.14,141.47,138.70,59.80,47.64,39.54,31.23,29.82,27.69,22.44,20.63,18.31.IR(纯样品):2951,2866,2822,1671,1602,1435,1184,1121,978cm^{- 1}.HRMS(m/z)C₁₃H₂₁NO([M+Na]⁺)计算值:230.1515；测量值:230.1519。

CDCl₃):δ7.48-7.43(m,2H),7.34-7.19(m,3H),3.93(s,2H),2.80-2.76(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.31(t,J＝6.2Hz,2H),2.12(t,J＝6.5Hz,2H),1.95(p,J＝6.3Hz,2H),1.67-1.57(m,2H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.13,140.72,140.52,139.79,129.05,128.10,126.88,55.71,46.54,39.44,31.15,29.85,22.51,17.83..IR(纯样品):2943,2928,2864,1661,1611,1161,946,746,702cm^-1.HRMS(m/z)C₁₆H₁₉NO([M+H]⁺)计算值:242.1539；测量值:242.1538。

3.一般操作B：噁嗪的合成(C-O形成)

向配有磁力搅拌棒和连接至氮源的橡胶隔片的火焰干燥的15mL反应管中，α-亚胺酮(1.0当量)、碱(2.0当量)、TBAB(0.2当量)、二溴乙烷(2.0当量)在室温下混合在无水THF(0.5M)中。将反应混合物在100℃下回流16小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法对粗混合物进行纯化，以得到期望产物。

δ5.48(q,J＝7.1Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),2.94(t,J＝4.3Hz,2H),2.56-2.47(m,2H),2.22(q,J＝6.6Hz,4H),1.62-1.74(m,5H),1.54(h,J＝7.4Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ140.03,132.48,122.04,112.02,59.48,54.99,45.68,27.93,25.28,22.43,21.78,13.21,11.49.IR(纯样品):2958,2929,2869,1624,1455,1353,1143,700cm^{- 1}.HRMS(m/z)C₁₃H₂₁NO([M+H]⁺)计算值:208.1696；测量值:208.1690。

¹H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.31-7.23(m,1H),5.70(q,J＝7.2Hz,1H),3.99-3.95(m,2H),3.93(s,2H),2.90(t,J＝4.4Hz,2H),2.30(q,J＝6.7Hz,4H),1.77(q,J＝6.4Hz,2H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3):δ140.97,139.40,132.24,128.44,127.81,126.86,121.35,112.00,59.44,56.40,45.75,27.98,25.35,22.49,13.30.IR(纯样品):2957,2928,2864,1642,1624,1194,1146,731,696cm^-1.HRMS(m/z)C₁₇H₂₁NO([M+H]⁺)计算值:256.1696；测量值:256.1693。

CDCl3):δ5.54(q,J＝7.2Hz,1H),3.96(t,J＝4.4Hz,2H),3.76(t,J＝6.3Hz,2H),3.03(t,J＝4.4Hz,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(q,J＝6.2Hz,4H),1.63-1.75(m,5H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3):δ140.12,132.35,121.74,112.35,62.63,59.67,55.15,47.12,27.93,25.94,25.27,22.39,18.33,13.21,-5.35..IR(纯样品):2957,2930,2859,1456,1249,v1098,837,770cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₃₃NO₂Si([M+H]⁺)计算值:324.2353；测量值:324.2354。

19。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.27-7.22(m,1H),6.99-6.91(m,2H),5.77(q,J＝7.1Hz,1H),4.01(s,2H),3.95(t,J＝4.4Hz,2H),3.00-2.92(m,2H),2.36-2.23(m,4H),1.82-1.67(m,5H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ143.73,141.06,132.01,126.52,124.84,124.58,120.87,112.27,59.56,51.79,45.68,27.89,25.30,22.40,13.30.IR(纯样品):2955,2928,2858,1455,1246,1094,830,771cm^-1.HRMS(m/z)C₁₅H₁₉NOS([M+H]⁺)计算值:262.1260；测量值:262.1251。

7.57-7.52(m,2H),7.41(dd,J＝8.2,6.6Hz,2H),7.36-7.31(m,1H),6.98-6.86(m,2H),6.82(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),4.13(t,J＝4.4Hz,2H),3.17(t,J＝4.5Hz,2H),2.54-2.46(m,2H),1.26-1.07(m,1H),0.47(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ147.71,141.07,136.01,134.23,129.09,128.13,126.69,123.59,121.90,116.37,60.33,57.75,45.65,20.70,11.09.IR(纯样品):2964,2860,1580,1461,1433,1240,1006,871,775,702cm^-1.HRMS(m/z)C₁₇H₁₉NO([M+H]⁺)计算值:276.1357；测量值:276.1360。

CDCl₃):δ7.50-7.45(m,2H),7.38-7.33(m,2H),6.96-6.83(m,2H),6.74(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),4.10(t,J＝4.5Hz,2H),3.14(t,J＝4.5Hz,2H),2.50-2.42(m,2H),1.23-1.10(m,2H),0.49(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ139.42,132.50,130.40,128.27,123.36,122.13,116.69,60.21,57.71,45.40,20.69,11.14..IR(纯样品):2964,2930,2860,1580,1461,1433,1240,1134,1006,871,763,702cm^-1.HRMS(m/z)C₁₇H₁₈ClNO([M+H]⁺)计算值:288.1150；测量值:288.1152。

4.一般操作C：氮杂螺癸酮的合成(1,3加成)

Hz,1H),2.56-2.57(m,2H),2.56-2.36(m,4H),1.88-1.77(m,3H),1.69-1.39(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ213.43,143.13,140.98,130.28,129.26,127.38,126.86,73.08,51.17,50.33,39.51,34.37,24.38,22.62,22.50,12.08.IR(纯样品):2958,2931,2871,2846,1704,1486,1174,1089,1015,822cm-¹.HRMS(m/z)C₁₈H₂₂ClNO([M+H]⁺)计算值:304.1463；测量值:304.1467。

1.90-1.69(m,3H),1.66-1.49(m,2H),1.33-1.47(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ213.06,142.08,139.32,132.80,130.66,130.55,127.51,72.95,51.10,50.32,39.45,34.43,24.31,22.59,22.48,12.09.IR(纯样品):2957,2930,2846,1704,1442,1174,1075,759,698cm-¹.HRMS(m/z)C₁₈H₂₃NO([M+H]⁺)计算值:270.18524；测量值:270.18506。

34：10-苯基-1-(噻吩-2-基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-9-烯-6-酮应用一般操作C。将根据一般操作F制备的α-烯胺酮(3)(202mg，0.5mmol)和Cs₂CO₃(326mg，1.0mmol)在室温下混合在无水MeCN(0.5mL)中。将反应混合物在100℃下回流20小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5/95％醚/己烷)对粗产物进行纯化，以75％的收率(122mg)得到呈黄色油状物的34。¹H NMR(300^MHz,CDCl₃):δ7.62-7.54(m,2H),7.40-7.28(m,3H),7.16(d,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),6.81(d,J＝3.4Hz,1H),6.20(t,J＝4.3Hz,1H),4.05-3.86(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.89(q,J＝8.0Hz,1H),2.80-2.68(m,1H),2.60-2.46(m,3H),2.14-2.01(m,1H),2.01-1.78(m,2H),1.77-1.56(m,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ212.87,144.18,143.11,140.60,130.78,129.36,127.60,127.06,126.11,125.16,124.55,73.17,50.69,48.05,39.06,35.21,24.51,22.46.IR(纯样品):2958,2845,1704,1444,1169,758,cm^-1.HRMS(m/z)C₂₀H₂₁NOS([M+Na]⁺)计算值:346.1236；测量值:346.1236。

35a(内型)和35b(外型)：应用一般操作C。将根据一般操作F制备的α-烯胺酮(4)(178mg，0.5mmol)和NaOMe(54mg，1.0mmol)在室温下混合在无水MeCN(0.5mL)中。将反应混合物在100℃下回流1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5/95％醚/己烷)对粗产物进行纯化，得到54％的35a和5％的35b(分别为65mg和7mg)。

36a(内型)和36b(外型)：应用一般操作C。将根据一般操作F制备的α-烯胺酮(5)(151mg，0.5mmol)和NaOMe(54mg，1.0mmol)在室温下混合在无水MeCN(0.5mL)中。将反应混合物在100℃下回流1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5/95％醚/己烷)对粗产物进行纯化，得到呈浅黄色油状物的71％的36a和16％的36b(分别为78mg和18mg)。

37a(内型)和37b(外型)：应用一般操作C。将根据一般操作F制备的α-烯胺酮(6)(175mg，0.5mmol)和NaOMe(54mg，1.0mmol)在室温下混合在无水MeCN(0.5mL)中。将反应混合物在100℃下回流1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5/95％醚/己烷)对粗产物进行纯化，得到63％的37a和15％的37b(分别为85mg和20mg)。

38a(内型)和38b(外型)：应用一般操作C。将根据一般操作F制备的α-烯胺酮(7)(209mg，0.5mmol)和NaOMe(54mg，1.0mmol)在室温下混合在无水MeCN(0.5mL)中。将反应混合物在100℃下回流1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5/95％醚/己烷)对粗产物进行纯化，得到呈浅黄色油状物的60％的38a和3％的38b(分别为101mg和5mg)。

360.2329；测量值:360.2327。

40a(内型)和40b(外型)：应用一般操作C。将根据一般操作F制备的α-烯胺酮(8)(144mg，0.5mmol)和NaOMe(54mg，1.0mmol)在室温下混合在无水MeCN(0.5mL)中。将反应混合物在100℃下回流1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并通过快速色谱法(硅胶，5/95％醚/己烷)对粗产物进行纯化，得到呈浅黄色油状物的17％的40a和46％的40b(分别为18mg和48mg)。

cm^-1.HRMS(m/z)C₁₃H₂₁NO([M+H]⁺)计算值:208.1696；测量值:208.1696。

5.一般操作D：喹啉和喹啉醇的合成(1,2-加成)

在用氮气冲洗且配有磁力搅拌棒和橡胶隔片的火焰干燥的100mL反应烧瓶中，在0℃将THF中SmI₂的溶液(0.1M，4.0当量)滴加(1mL/min)到无水THF(0.05M)中α-烯胺酮(1.0当量，0.5mmol)、HMPA(10.0当量，5.0mmol)和t-BuOH(10.0当量，5.0mmol)的溶液中。然后将反应混合物在惰性气氛下于室温搅拌1小时，并用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法对粗混合物进行纯化，以得到期望的产物。

谱法(硅胶，10/90％EtOAc/己烷)对粗产物进行纯化，以43％的收率(58mg)得到呈黄色液体的2个非对映体的混合物的44。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.42-7.29(m,4H),7.28-7.21(m,1H),4.39(d,J＝14.5Hz,1H),3.83(d,J＝14.3Hz,1H),2.79-2.90(m,1H),2.60(t,J＝12.8,2.9Hz,1H),2.28(q,J＝7.5Hz,2H),2.17-2.02(m,2H),2.01-1.79(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.59-1.70(m,2H),1.56-1.38(m,2H),1.29-1.14(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H).¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ142.41,140.98,130.13,128.28,128.08,126.70,69.37,60.26,48.13,39.37,39.33,29.28,24.84,18.39,18.07,12.79.IR(纯样品):2930,2872,1710,1459,942,734,697cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₂₅NONa([M+Na]⁺)计算值:294.1828；测量值:294.1824。

干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(碱性氧化铝，5/95％EtOAc/己烷)对粗产物进行纯化，以37％的收率(41mg)得到呈黄色液体的2个非对映体的混合物的45。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):非对映体的混合物:δ3.09-2.92(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.16-2.06(m,3H),2.04-1.95(m,2H),1.86-1.71(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.52-1.38(m,4H),1.34-1.24(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):主要非对映体:δ142.78,127.72,69.31,58.40,49.22,39.66,38.90,29.50,25.13,22.97,19.59,18.68,12.97,11.63.次要非对映体,特征信号:δ79.90,57.91,53.66,42.41,34.71,34.05,23.57,20.99,19.44,18.98,12.12,6.71.IR(纯样品):3486,2956,2925,2870,1709,1670,1457,1376,1088cm^-1.HRMS(m/z)C₁₄H₂₅NO([M+H]⁺)计算值:224.2009；测量值:224.2014。

行纯化，以30％的收率(48mg)得到呈黄色油状物的46。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.42-7.32(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.01(m,1H),6.67-6.53(m,1H),6.47(d,J＝7.5,1.2Hz,1H),3.39-3.17(m,4H),2.57(t,J＝6.3Hz,2H),1.84(p,J＝6.5Hz,1H),1.67(h,J＝7.4Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ145.98,145.52,140.93,132.44,130.51,128.02,126.58,119.47,116.92,109.89,53.71,49.41,26.64,22.19,19.54,11.60,1.04..IR(纯样品):2951,2925,2870,1714,1582,1484,1459,1199,1085,1017,831,774,719cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₂₀ClN([M+H]⁺)计算值:286.1357；测量值:286.1365。

6.一般操作E：α-亚胺酮的制备

Napier等人： ¹将环氧化物前体²(1.0当量)和胺(1.5当量)在甲醇:水为3:1的混合物中的溶液回流4小时。冷却后，除去溶剂，将残余物用饱和盐水溶液稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法对粗混合物进行纯化，得到期望的产物。

并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10/90％EtOAc/己烷)对粗产物进行纯化，以63％的收率(865mg)得到呈黄色液体的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.32(t,J＝4.7Hz,1H),4.15-3.90(m,1H),2.71(t,J＝7.0Hz,2H),2.42-2.32(m,2H),2.28(q,J＝5.6Hz,2H),1.50(h,J＝7.3Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3):δ195.71,140.61,110.56,44.93,37.87,24.47,23.48,22.08,11.69.IR(纯样品):3399,2958,2931,2872,1671,1626,1488,1167,867cm^-1.HRMS(m/z)C₉H₁₅NO([M+H]⁺)计算值:154.1226；测量值:154.1228。

浓缩。通过快速色谱法(硅胶，20/80％EtOAc/己烷)对粗产物进行纯化，以44％的收率(1.1g)得到呈黄色液体的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.43(t,J＝4.7Hz,1H),4.44(s,1H),3.73(t,J＝5.5Hz,2H),2.92(t,J＝5.5Hz,2H),2.49-2.38(m,2H),2.33(q,J＝5.6Hz,2H),1.91(p,J＝6.1Hz,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3):δ195.63,145.98,140.64,111.26,61.29,45.14,37.92,25.86,24.50,23.46,18.26,-5.39.IR(纯样品):2928,2856,1675,1629,1472,1629,1472,1252,1101,830,775cm^-1.HRMS(m/z)C₁₄H₂₇NO₂([M+H]⁺)计算值:270.1884；测量值:270.1887。

产物进行纯化，以74％的收率(1.1g)得到呈浅棕色液体的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.35(t,J＝4.7Hz,1H),4.15(s,1H),2.64-2.55(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.32(q,J＝5.6Hz,2H),1.89(p,J＝6.1Hz,2H),1.81-1.72(m,1H),0.89(d,J＝6.7,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ195.83,140.68,110.49,51.09,37.92,27.60,24.50,23.48,20.59.IR(纯样品):3403,2953,2868,2827,1671,1626,1488,1333,1201,1167,1126,866cm^-1.HRMS(m/z)C₁₀H₁₇NO([M+H]⁺)计算值:168.1383；测量值:168.1388。

对粗产物进行纯化，以32％的收率(1.02g)得到呈浅绿色固体(熔点为56-59℃)的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.20-7.36(m,5H),5.42(t,J＝4.7Hz,1H),4.60(s,1H),4.08(d,J＝4.3Hz,2H),2.59-2.41(m,2H),2.33(q,J＝5.6Hz,2H),1.94(p,J＝6.3Hz,2H).¹³CNMR(75MHz,CDCl3):δ195.83,140.35,139.00,128.50,127.38,127.08,111.76,47.55,37.91,24.48,23.47.IR(纯样品):3407,2928,1659,1619,1488,1361,1208,742,700cm^{- 1}.HRMS(m/z)C₁₃H₁₅NO([M+H]⁺)计算值:202.1226；测量值:202.1224。

干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10/90％EtOAc/己烷)对粗产物进行纯化，以48％的收率(880mg)得到呈黄色液体的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.69(s,1H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),2.38-2.15(m,6H),1.87-1.69(m,2H),1.39(q,J＝7.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.63,143.41,139.51,51.27,37.09,28.93,26.19,23.56,22.11,11.59,11.48.IR(纯样品):3337,2960,2874,1662,1625,1486,1168cm^-1.HRMS(m/z)C₁₁H₁₉NO([M+H]⁺)计算值:182.1539；测量值:182.1539。

EtOAc/己烷)对粗产物进行纯化，以58％的收率(1.99g)得到呈黄色液体的期望的产物。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.30(d,J＝4.3Hz,4H),7.27-7.19(m,1H),4.14(s,1H),3.95(s,2H),2.29-2.45(m,7H),1.96-1.76(m,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.96,140.98,138.80,128.91,128.10,128.03,127.09,48.34,37.20,32.04,23.02,22.34,11.28.IR(纯样品):2965,2935,2875,1660,1624,1453,1184,1161,734,697cm^{- 1}.HRMS(m/z)C₁₅H₁₉NO([M+H]⁺)计算值:252.1364；测量值:252.1357。

取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，1:1DCM/己烷)对粗产物进行纯化，以41％的收率(1.17g)得到呈黄色油状物的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.91(t,J＝5.6Hz,2H),2.48-2.24(m,6H),1.91(q,J＝6.3Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H),0.91(d,J＝2.2Hz,9H),0.06(d,J＝2.1Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.41,143.40,139.35,62.49,51.01,37.35,29.10,26.16,25.89,22.20,18.28,11.70,-5.36.IR(纯样品):2952,2928,2856,1666,1627,1462,1253,1103,830,774cm^{- 1}.HRMS(m/z)C₁₆H₃₁NO₂Si([M+H]⁺)计算值:298.2197；测量值:298.2196。

水溶液稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，60/40％DCM/己烷)对粗产物进行纯化，以48％的收率(1.13g)得到呈黄色液体的期望的产物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.15(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),6.97-6.80(m,2H),4.18(s,1H),4.12(s,2H),2.39(q,J＝7.0Hz,6H),1.87(p,J＝6.3Hz,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.45,145.79,143.37,138.63,126.58,124.86,124.34,47.72,37.18,29.00,26.27,22.07,11.63.IR(纯样品):3319,2930,2872,1656,1619,1464,1160,697cm^{- 1}.HRMS(m/z)C₁₃H₁₇NOS([M+Na]⁺)计算值:258.0923；测量值:258.0923。

(m,1H),4.27(s,1H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.58-2.46(m,2H),2.32(t,J＝7.0Hz,2H),2.03(q,J＝6.4Hz,2H),1.27(h,J＝7.2Hz,2H),0.69(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.96,140.97,138.80,128.89,128.12,128.04,127.10,48.34,37.20,32.04,23.02,22.34,11.31.IR(纯样品):3341,2956,2920,2859,1660,1468,1328,1187,1128,765,670cm^-1.HRMS(m/z)C₁₅H₁₉NO([M+H]⁺)计算值:230.1538；测量值:230.1539。

7.33-7.25(m,2H),4.28(s,1H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.57-2.44(m,2H),2.32(t,J＝6.9Hz,2H),2.01(p,J＝6.4Hz,2H),1.28(h,J＝7.1Hz,2H),0.71(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ196.76,139.35,139.10,132.58,129.50,128.26,126.75,48.54,37.06,31.69,23.05,22.16,11.32.IR(纯样品):3351,2956,2927,2873,1662,1608,1488,1191,1091,1016,217,691cm^-1.HRMS(m/z)C₁₅H₁₈ClNO([M+Na]⁺)计算值:286.0969；测量值:286.0981。

80％的收率(1.2g)得到呈黄色液体的2-(环丙基氨基)环己-2-烯-1-酮。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ5.83(t,J＝4.7Hz,1H),4.46(s,1H),2.46-2.32(m,4H),2.12-2.03(m,1H),1.92(p,J＝6.2Hz,2H),0.61-0.52(m,2H),0.40-0.31(m,2H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ195.83,140.97,113.19,37.86,24.54,24.27,23.52,6.53.IR(纯样品):3394,2940,2839,1672,1630,1481,1379cm^-1.HRMS(m/z)C₉H₁₃NO([M+H]⁺)计算值:152.1070；测量值:152.1070。

7.一般操作F：稳定的α-烯胺酮的合成

根据Sinha等人³，在室温下向胺(1.0当量)在THF(1M)中的搅拌溶液中加入无水K₂CO₃(2当量)，然后加入二溴丙烷(10.0当量)，并将所得混合物回流16小时。然后将粗混合物过滤并在真空中浓缩，通过快速色谱法进行纯化，得到期望的产物。

3.11(t,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H),2.61-2.73(m,4H),2.51(t,2H),2.04(p,J＝6.5Hz,2H),1.72(p,J＝6.7Hz,2H),1.35-1.14(m,2H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3):δ199.29,151.65,142.34,139.11,133.49,129.10,128.12,55.47,51.27,39.63,32.69,32.06,31.84,22.39,21.75,11.60.IR(纯样品):2956,2930,2869,1670,1489,1091,1016,823,699cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₂₃BrClNO([M+Na]⁺)计算值:408.0524；测量值:408.0523。

J＝6.6Hz,2H),2.69(td,J＝6.8,6.1,3.9Hz,4H),2.50(dd,J＝7.5,5.9Hz,2H),2.08-1.98(m,2H),1.69(p,J＝6.6Hz,2H),1.30-1.23(m,2H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ199.51,153.62,142.02,140.75,127.88,127.59,55.66,51.18,39.69,32.97,32.21,31.95,22.49,21.76,11.61.IR(纯样品):2955,2927,2869,1667,1449,1180,1116,753,697cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₂₄BrNO([M+Na]⁺)计算值:372.0933；测量值:372.0931。

CDCl₃):δ7.43-7.29(m,3H),7.22-7.12(m,3H),6.90-6.82(m,1H),6.81-6.76(m,1H),4.24(s,2H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.79(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.59-2.51(m,2H),2.06(p,J＝6.2Hz,2H),1.64(p,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ199.27,155.96,143.19,141.11,140.27,128.14,127.93,127.47,126.15,124.95,53.01,50.10,39.66,33.20,32.05,31.86,22.41.IR(纯样品):2951,2926,2850,1662,1610,1211,755,698cm^-1。

MHz,CDCl₃):δ7.17(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),6.91-6.80(m,1H),4.19(s,2H),3.35(t,J＝6.9Hz,2H),3.01(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(q,J＝9.5,8.6Hz,2H),2.36(dt,J＝8.9,6.4Hz,4H),1.86(dp,J＝13.9,6.7Hz,4H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ198.33,164.15,144.40,140.48,126.29,125.57,124.64,53.63,51.27,39.63,32.43,31.81,29.33,26.44,22.33,11.96.IR(纯样品):2924,2861,1667,1129,910,729,702cm^-1.HRMS(m/z)C₁₆H₂₂BrNOS([M+Na]⁺)计算值:378.0498；测量值:378.0495。

CDCl₃):δ3.39(t,J＝6.8Hz,2H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.79-2.67(m,2H),2.49(q,J＝7.6Hz,2H),2.29-2.40(m,4H),1.85(dp,J＝13.6,6.5Hz,4H),1.28(dq,J＝15.4,7.7Hz,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ198.37,162.82,141.08,56.40,52.25,39.79,32.62,32.09,29.24,26.19,22.44,22.41,11.95,11.79.IR(纯样品):2957,2933,2870,1667,1611,1457,1218,1117,776cm^-1.HRMS(m/z)C₁₄H₂₄BrNO([M+H]⁺)计算值:302.1114；测量值:302.1113。

δ7.36-7.13(m,5H),4.00(s,2H),3.35(t,J＝6.9Hz,2H),3.01(t,J＝7.0Hz,2H),2.32-2.45(m,4H),2.27(t,J＝6.1Hz,2H),1.92-1.77(m,4H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ198.50,163.57,140.47,139.93,129.12,128.01,126.77,58.64,51.81,39.73,32.46,31.81,29.19,26.22,22.31,11.66.IR(纯样品):2959,2935,2863,1664,1610,1453,1130,728,699cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₂₄BrNO([M+Na]⁺)计算值:372.0934；测量值:372.0940。

(300MHz,CDCl₃):δ3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.45(t,J＝6.7Hz,2H),2.96(dt,J＝19.0,6.6Hz,4H),2.54(q,J＝7.7Hz,2H),2.38(t,J＝6.4Hz,4H),1.88(dp,J＝13.7,6.6Hz,4H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ198.14,162.96,141.38,62.27,56.84,52.64,39.68,32.77,32.07,29.22,26.13,25.92,22.40,18.29,11.99,-5.31.IR(纯样品):2952,2928,2855,1670,1462,1255,1099,939,832,774cm^-1.HRMS(m/z)C₁₉H₃₆BrNO₂SiNa([M+Na]⁺)计算值:252.6611；测量值:252.1357。

的烯胺酮。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.44-2.34(m,4H),1.99(s,3H),1.92-179(m,4H),1.30(h,J＝7.8Hz,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ198.11,157.72,141.68,56.19,52.02,39.76,32.46,32.37,32.19,22.29,22.21,20.51,11.84.IR(纯样品):2930,2869,1667,1429,1252,1219,1121cm^-1.HRMS(m/z)C₁₃H₂₂BrNO([M+Na]⁺)计算值:310.0777；测量值:310.0776。

8.一般操作G：

α-烯胺酮(1.0当量)和NaI(5.0当量)在丙酮(0.5M)中溶解。在室温下搅拌该溶液3小时。过滤悬浮液，并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法对粗混合物进行纯化，得到期望的产物。⁴

7.1Hz,2H),2.97(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(dt,J＝16.5,7.3Hz,4H),2.28(t,J＝6.1Hz,2H),1.93-1.72(m,4H),0.86(t,J＝7.7Hz,3H).¹³C NMRδ198.49,163.55,140.50,139.94,129.14,128.03,126.79,58.71,53.82,39.74,33.31,29.20,26.24,22.33,11.72,4.55.IR(纯样品):2935,2863,1664,1453,1193,1131,728,699cm^-1.HRMS(m/z)C₁₈H₂₄INO([M+Na]⁺)计算值:420.0795；测量值:420.0794。

Hz,2H),2.73(t,J＝8.7,6.7Hz,2H),2.49(q,J＝7.6Hz,2H),2.38-2.30(m,4H),1.93-1.75(m,4H),1.28(h,J＝7.8Hz,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ198.36,162.76,141.11,56.50,54.29,39.78,33.43,29.24,26.20,22.46,22.42,12.00,11.80,4.99.IR(纯样品):2956,2932,2870,1667,1456,1200,1172,1115cm^-1.HRMS(m/z)C₁₄H₂₄INONa([M+Na]⁺)计算值:372.0794；测量值:372.0795。

7.29-7.22(m,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.63(m,5H),2.55-2.49(m,2H),2.05(p,J＝6.3Hz,2H),1.70(p,J＝6.8Hz,2H),1.37-1.21(m,3H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ199.30,151.34,142.39,139.11,133.50,129.10,128.16,55.49,53.33,39.63,32.67,22.39,21.80,11.61,5.14.IR(纯样品):2955,2929,2666,1670,1489,1201,1090,822,731cm^-1.HRMS(m/z)C₆₁H₂₃ClNO([M+Na]⁺)计算值:454.0405；测量值:454.0407。

α-烯胺酮前体的二聚作用：得到咔唑二酮

2的X-射线晶体结构

9-丙基-3,4,5,6,7,9-六氢-1H-咔唑-1,8-(2H)-二酮

将2-(丙基氨基)环己-2-烯-1-酮1(0.9g，5.9mmol，1当量)和Cs₂CO₃(0.59g，1.8mmol，2当量)在10.0mL的无水甲醇中混合。然后将混合物在80℃下回流24小时。冷却后，除去溶剂，将残余物用饱和盐水溶液稀释，用EtOAc萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，10％醚/己烷)对粗产物进行纯化，以30％的收率(220mg)得到呈无色晶体的2。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.76-4.64(m,1H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.59-2.48(m,2H),2.07(h,J＝6.3,5.8Hz,2H),1.77-1.58(m,1H),0.88(t,J＝7.4Hz,1H).¹³C NMR(75MHz,cdcl3)δ191.41,131.56,129.79,47.97,40.44,24.72,24.25,21.77,10.89。

由α-烯胺酮直接合成二苯并氮杂

将起始烯胺酮1(70mg，0.2mmol，1当量)和K₂CO₃(80mg，0.6mmol，3当量)混合在0.5mL的无水THF中。然后将混合物在80℃下回流18小时。冷却后，除去溶剂，并通过快速色谱法(硅胶，10％醚/己烷)对残余物进行纯化，得到2。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝10.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.71(s,1H),5.27(s,1H),4.20(s,2H),2.70(t,J＝6.2Hz,2H),2.63-2.56(m,2H),2.51-2.44(m,2H),1.99(p,J＝6.4Hz,2H),1.55(h,J＝7.4Hz,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。