一种非氢气参与选择性催化氢化喹啉类化合物合成四氢喹啉类化合物的方法
阅读说明：本技术 一种非氢气参与选择性催化氢化喹啉类化合物合成四氢喹啉类化合物的方法 (Method for synthesizing tetrahydroquinoline compound by selectively catalyzing and hydrogenating quinoline compound with non-hydrogen ) 是由 韩波 张苗苗 焦红梅 马豪杰 张玉琦 于 2021-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种非氢气参与选择性催化氢化喹啉类化合物合成四氢喹啉类化合物的方法,该方法以五羰基溴化锰为催化剂、苯基硅烷为氢源,不需要添加配体,在温和条件下搅拌反应,即可选择性催化氢化喹啉类化合物得到1,2,3,4-四氢喹啉类化合物。本发明具有成本低、反应条件温和、选择性高等优点,避免了使用氢气而需要高压釜等特殊设备及高温条件,同时利用地球上丰富的廉价金属替代贵金属催化剂,不仅降低了经济成本和毒性,也为四氢喹啉类化合物的合成提供了新的思路和途径。本发明方法适用于不同取代的喹啉类化合物及其他芳香杂环底物的选择氢化。(The invention discloses a method for synthesizing tetrahydroquinoline compounds by selectively catalyzing hydrogenated quinoline compounds with non-hydrogen, which takes manganese pentacarbonyl bromide as a catalyst and phenyl silane as a hydrogen source, does not need to add a ligand, and can selectively catalyze the hydrogenated quinoline compounds to obtain the 1,2,3, 4-tetrahydroquinoline compounds by stirring and reacting under mild conditions. The method has the advantages of low cost, mild reaction conditions, high selectivity and the like, avoids the need of special equipment such as an autoclave and the like and high-temperature conditions due to the use of hydrogen, and simultaneously replaces a noble metal catalyst with abundant cheap metals on the earth, thereby not only reducing the economic cost and the toxicity, but also providing a new idea and a new way for synthesizing the tetrahydroquinoline compound. The method is suitable for selective hydrogenation of different substituted quinoline compounds and other aromatic heterocyclic substrates.)
技术领域
本发明属于芳香杂环类化合物的合成技术领域，具体涉及一类喹啉化合物的高选择性氢化方法。
背景技术
杂环化合物约占有机物的三分之一，氮杂环化合物、含氧杂环化合物、含硫杂环化合物等，特别是含氮杂环化合物如：1,2,3,4-四氢喹啉，是合成制药工业中使用的各种生物活性化合物的重要前体，即对恶性疟原虫具有高度细胞毒性的逆转录酶抑制剂(抗疟药)。其中许多含氮杂环化合物显示出重要的生理活性，被直接用作小分子药物或药物的重要中间体。比如：HIV-1逆转录酶抑制剂对于艾滋病有一定的疗效，其具有四氢喹啉并环丙烷的特殊骨架。此外，还可用于沥青前处理，可提高沥青碳纤维的质量，制出高强度高模量的沥青纤维素。通过喹啉催化加氢的方式合成四氢喹啉类衍生物，是一类比较简单，且反应步骤少，原料成本低的方式。
鉴于这些框架在药物筛选和药物化学中的重要性，开发合成1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的新方法仍然是一个活跃且非常重要的研究领域，利用不同的方法合成1,2,3,4-四氢喹啉是可能的，即喹啉和衍生物的环化、重排或部分还原。从原子经济性、对生态环境友好性方面来考虑，通过直接氢化还原方法最为有利。基于贵金属钯、铑、钌和铱的络合物的使用已经盛行了很长时间，这种络合物在二十世纪下半叶占据主导地位，因为它们具有通用性和改进的活性，以及在大多数反应中优异的选择性。值得注意的是，贵金属的市场价格相对较高，而且由于其在地壳中的稀缺性，往往相当不稳定。由此可见开发毒性低，地球富含的廉价金属催化还原不饱和化合物方法尤为重要。例如铁和锰，与重金属相比毒性较小。但由于其苛刻的结构，特别是在精细化学品和生物活性化合物领域，开发地球富含的催化剂的挑战仍然存在。
2011年，Graham E.Dobereiner课题组以2-甲基喹啉为底物，选用稳定的铱(I)NHC为催化剂前体与PPh3共催化，以一种新的均相铱催化剂可以在前所未有的温和条件下对多种官能团取代的喹啉进行氢化，氢化温度低至25℃、1个大气压的氢气反应条件下就可以对芳香性物质进行氢化且这是少见的催化机理，但该条件对于卤代底物所获得的产率较低，需要增加氢气的压力至5个大气压来获得较高产率，同时对于空间位阻较小的反应底物转换率较差(Journal of the American Chemical Society,2011,133(19):7547-7562)。
2012年Gong Yutong报道了一种利用mpg-C3N4作为催化剂载体设计高性能多相催化剂的新策略。高度分散的钯纳米粒子作为功能部分被引入到mpg-C3N4，在温和的温度(30～50℃)下，对喹啉加氢成1,2,3,4-四氢喹啉显示出优异的活性和选择性。反应周期短，并且对于回收的催化剂的反应活性和选择性可以维持至少6次反应运行。但是对于取代甲基的芳香性杂环则需要较高的反应温度，且对于其他官能团取代的芳香杂环化合物未提及，需要进一步深入探究(Journal of Catalysis,2013,297:272-280.)。
2017年He Renke课题组开发了一种低催化剂负载的铁催化转移氢化喹啉的方法，1mol％Fe(OTf)2存在下，以Hantzsch为氢源，反应时间为2～8小时，在温和的反应温度40℃，对喹啉进行高效转移加氢，但当取代基为位阻较大的苯基时，所需的反应时间就要进行延长。铁的高催化活性使其成为还原喹啉的布朗斯特酸和其他路易斯酸的环境友好的替代物。同时，他们也在研究利用铁催化来获得不对称具有手性性质的目标产物(TetrahedronLetters,2017.58(36):3571–3573)。
2020年Veronica Papa等人报道了通过分子氢化学选择性还原喹啉和相关的氮杂环。在传统的贵金属催化体系下，还需要添加一些昂贵的膦配体提高金属催化剂的反应性。而作者使用简单的Mn(I)配合物[Mn(CO)5Br]，在非常温和的反应条件下即氢气(1～2MPa)，该催化体系能够还原多种喹啉，获得的四氢喹啉具有高选择性、高产率。但当3位有取代芳基时底物活性较低，同时以多环芳烃时需要高温度、高压力才能获得目标产物(NatureCatalysis,2020,3,135-142.)。
由上述可见，现阶段1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的主要合成方法仍然采用氢气为还原剂，那就必然用到特殊的设备和苛刻的条件，如高压釜及较高的反应温度。因此开发高效绿色的合成方法具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种非氢气氛围中、羰基溴化锰为催化剂、苯基硅烷为氢源，高选择性催化氢化喹啉类化合物合成四氢喹啉类化合物的方法。
针对上述目的，本发明采用的技术方案是：将式I所示喹啉类化合物、五羰基溴化锰、苯基硅烷加入有机溶剂中，在氮气气氛下50～70℃常压搅拌反应24～60h，反应完后分离纯化，得到式II所示四氢喹啉类化合物；
式I和II中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立的代表H、卤素、苯基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基中的任意一种，且其中至少有3个代表H。
上述方法中，优选五羰基溴化锰的加入量为喹啉类化合物摩尔量的8％～15％。
上述方法中，优选苯基硅烷的加入量为喹啉类化合物摩尔量的3～5倍。
上述有机溶剂优选乙醇、甲醇、异丙醇中任意一种。
与现有的技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明合成方法简单绿色，使用廉价易得的喹啉类化合物为原料，在非氢气氛围中反应，避免了使用特殊设备；本发明反应条件温和，操作简单，产率可高达85.6％，选择性高，产率高；本发明使用的五羰基溴化锰和苯基硅烷为商品化试剂，且避免了使用昂贵的有机配体。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
合成结构式如下的1,2,3,4-四氢喹啉
将0.0055g(0.02mmol)MnBr(CO)5加入到25mL高压反应管中，用双排管三充三放，在氮气流下依次加入24μL(0.2mmol)喹啉、0.1mL(0.8mmol)苯基硅烷、2.5mL乙醇，封管后在60℃下搅拌反应48小时，加入10mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(每次10mL，3次)，合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥，以石油醚:乙酸乙酯体积比为10:1为展开剂，用柱层析法分离产物，得到油状产物1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为85.6％。
所得产物的波谱数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.99-6.93(m,2H),6.61(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),3.30(t,J＝5.48Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),1.98-1.91(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝144.88,129.65,126.85,121.59,117.08,114.32,42.09,27.08,22.28；HRMS(ESI):理论值C9H11N[M+H+]134.0964,实测值134.0959.
实施例2
合成结构式如下的6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔6-氯喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为63.3％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.95-6.85(m,2H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),3.80(bs,NH),3.33-3.24(m,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),1.95-1.87(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝143.4,129.2,126.6,122.9,121.3,115.2,41.9,26.9,21.9.
实施例3
合成结构式如下的6-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔6-苯基喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到6-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为86％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.58–7.50(m,2H),7.40(dd,J＝8.5,7.0Hz,2H),7.30–7.19(m,3H),6.55(d,J＝7.9Hz,1H),3.83(s,1H),3.38–3.29(m,2H),2.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.02–1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝144.39,141.59,129.93,128.69,128.28,126.36,125.99,125.61,121.64,114.51,42.09,27.22,22.24；HRMS(ESI):理论值C15H15N[M+H+]210.1277,实测值210.1276.
实施例4
合成结构式如下的6-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔6-(4-甲氧基苯基)喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到6-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为51％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.51–7.42(m,2H),7.22–7.14(m,2H),7.00–6.88(m,2H),6.55(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.37–3.25(m,2H),2.85(t,J＝6.4Hz,2H),2.07–1.89(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝158.24,143.91,134.34,129.77,127.91,127.36,125.24,121.69,114.58,114.12,55.41,42.13,27.22,22.31；HRMS(ESI):理论值C16H17NO[M+H+]240.1383,实测值240.1382.
实施例5
合成结构式如下的2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔2-苯基喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为81％。本实施例中溶剂为甲醇时，2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉的产率为75％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.46–7.29(m,5H),7.05(t,J＝7.4Hz,2H),6.69(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),4.07(bs,NH),3.02–2.90(m,2H),2.77(dt,J＝16.3,4.8Hz,1H),2.08–2.98(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝144.6,144.5,129.1,128.4,127.2,126.7,126.4,120.7,116.9,113.8,77.2,56.0,30.8,26.2；HRMS(ESI):理论值C15H15N[M+H+]210.1277,实测值210.1280.
实施例6
合成结构式如下的3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔3-甲基基-喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到3-甲基基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为65％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.03–6.92(m,2H),6.62(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),3.28(ddd,J＝11.0,3.7,2.0Hz,1H),2.91(dd,J＝10.8,9.9Hz,1H),2.79(ddd,J＝16.0,4.8,1.7Hz,1H),2.45(dd,J＝16.0,10.3Hz,1H),2.13–1.98(m,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝144.4,129.7,126.8,121.3,117.1,113.9,48.9,35.6,27.3,19.2；HRMS(ESI):理论值C10H13N[M+H+]148.1121,实测值148.1119.
实施例7
合成结构式如下的5-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔5-甲基喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到5-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为84％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.90(t,J＝7.7Hz,1H),6.54(d,J＝7.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),3.29–3.25(m,2H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(s,3H),2.04–1.97(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝144.8,137.1,125.9,120.0,118.7,112.3,41.4,23.9,22.3,19.2；HRMS(ESI):理论值C10H13N[M+H+]148.1121,实测值148.1123.
实施例8
合成结构式如下的6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔6-甲基喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为84％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.80(d,J＝5.7Hz,2H),6.44–6.41(m,1H),3.31–3.27(m,2H),2.75(t,J＝6.5Hz,2H),2.22(s,3H),1.98–1.91(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝142.2,129.9,127.0,126.1,121.4,114.3,41.9,26.7,22.2,20.2；HRMS(ESI):理论值C10H13N[M+H+]148.1121,实测值148.1123.
实施例9
合成结构式如下的8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔8-甲基喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为80％。所得产物的波谱数据为:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.89(t,J＝9.0Hz,2H),6.61–6.55(m,1H),3.66(bs,NH),3.42–3.37(m,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.10(s,3H),2.00–1.92(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝143.13,128.26,127.80,121.61,121.28,116.80,42.75,27.70,22.56,17.61；HRMS(ESI):理论值C10H13N[M+H+]148.1121,实测值148.1123.
实施例10
合成结构式如下的8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔8-氯喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为79％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.07(ddd,J＝7.9,1.5,0.7Hz,1H),6.86(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.51(t,J＝7.7Hz,1H),4.42(bs,1H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),1.99–1.82(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝140.84,127.78,126.89,122.74,118.15,116.38,41.90,27.32,21.74；HRMS(ESI):理论值C9H10ClN[M+H+]168.0575,实测值168.0573.
实施例11
合成结构式如下的8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔8-羟基喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到8-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为77％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.57(d,J＝35.3Hz,3H),4.46(s,2H),3.31(s,2H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.03–1.82(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝142.45,133.60,123.28,121.90,117.26,112.53,41.90,26.67,22.32；HRMS(ESI):理论值C9H11NO[M+H+]150.0913,实测值150.0912.
实施例12
合成结构式如下的8-氟-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔8-氟喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到8-氟-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为81％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.79–6.67(m,2H),6.47(td,J＝7.8,5.3Hz,1H),3.97(s,1H),3.33–3.27(m,2H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),1.96–1.87(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝150.86(d,J＝237.0Hz),133.14(d,J＝12.2Hz),124.44(d,J＝4.0Hz),123.56(d,J＝4.0Hz),115.47(d,J＝8.0Hz),112.10(d,J＝18Hz),41.27,26.52,21.74；19F NMR(377MHz,CDCl3):δ＝–138.86；HRMS(ESI):理论值C9H10FN[M+H+]152.0870,实测值152.0867.
实施例13
合成结构式如下的2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
本实施例中，用等摩尔2,6-二甲基喹啉喹啉替换实施例1中的喹啉，其他步骤与实施例1相同，得到2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，其产率为86％。
所得产物的波谱数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.80(d,J＝7.4Hz,2H),6.43(d,J＝8.2Hz,1H),3.43–3.33(m,1H),2.92–2.77(m,1H),2.71(ddd,J＝16.4,5.4,3.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.98–1.89(m,1H),1.65–1.54(m,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝142.6,129.9,127.3,126.4,121.4,114.4,47.4,30.5,26.7,22.7,20.5；HRMS(ESI):理论值C11H15N[M+H+]162.1277,实测值162.1272.
实施例14
在实施例1中，所用的溶剂乙醇用等体积甲醇替换时，产物1,2,3,4-四氢喹啉的产率为78％，用等体积异丙醇替换时，产物1,2,3,4-四氢喹啉的产率为70％。