瑞卢戈利新晶型及其制备方法
阅读说明：本技术 瑞卢戈利新晶型及其制备方法 (Rugosril new crystal form and preparation method thereof ) 是由 张富昌 郭万成 段永立 段雄鹏 王国平 于 2021-02-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及瑞卢戈利新晶型及制备方法。具体地,本发明提供了瑞卢戈利(式I化合物)的三种新晶型APTI-I、APTI-II、APTI-III及其制备方法。本发明的晶型APTI-II、APTI-III除杂效果好。三种晶型均易于制备、操作简便,均适用于工业化大生产。(The invention relates to a new Ruugeli crystal form and a preparation method thereof. Specifically, the invention provides three new crystal forms of APTI-I, APTI-II and APTI-III of Ruogeli (a compound shown in a formula I) and a preparation method thereof. The crystal forms APTI-II and APTI-III have good impurity removal effect. The three crystal forms are easy to prepare, simple and convenient to operate and suitable for industrial mass production.)
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及瑞卢戈利的新晶型及其制备方法。
背景技术
瑞卢戈利是一种每日一次、口服、促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮 抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。此外，瑞卢 戈利也可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，减少促黄 体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌 激素水平和男性睾丸激素的产生。
瑞卢戈利于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准 上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为40毫克/ 片，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解；于2020年12月18日美国食品药品 监督管理局(FDA)批准上市，商品名为ORGOVYX，120毫克/片，其结构式 如下：
WO2014051164报道了瑞卢戈利的四氢呋喃溶剂合物晶型和瑞卢戈利的晶 型(以下称晶型I)，并披露其中四氢呋喃溶剂合物晶型用以纯化瑞卢戈利，可 以将纯度为99.37％的粗品纯化得到99.75％的产品，且可将粗品中的杂质RS-1由 0.1％降至0.04％，杂质RS-2由0.16％降至0.07％，杂质RS-3由0.08％降至0.02％。 从纯化工艺来看，其实整体纯化效果并不佳，产品纯度仅提高0.38％。而且发 明人在重复WO2014051164工艺后，进行杂质分析检测时发现，无论是四氢呋 喃溶剂合物晶型还是产物晶型I，其HPLC分析图谱中均没能将杂质k与产物分离 开来，实际上四氢呋喃溶剂合物晶型和晶型I均含有0.15％以上的杂质k。
WO2019178304报道了瑞卢戈利的晶型F、晶型G、晶型H、和晶型J。晶型 F是存在无水、半水、一水合物三种形式的同质多晶形式，生产上不易控制， 后续制剂工艺中也不易计量。晶型G和晶型H从相同的溶剂体系(二氯甲烷)制 备得到，非常容易得到混晶。晶型J是三斜晶系，可以是溶剂合物，也可以是水 合物，晶型J不能精准定性，不适应于制剂。此外，这些晶型的收率低仅在40～ 50％左右，不适合工艺放大。
综上所述，本领域迫切需要开发一种适合工业化生产、成药性能或者纯化 能力更好的瑞卢戈利新晶型。
发明内容
本发明的目的就是提供一种适合工业化生产、成药性能或者纯化能力更好 的瑞卢戈利新晶型或溶剂合物。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，
其中，所述的晶型为晶型APTI-II；
并且所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射图在2θ值为7.0°±0.2°、9.5°±0.2°、10.6°±0.2°、15.7°±0.2°和20.7°±0.2°中的一处或多处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II为式I化合物的半丙酮合物晶型。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.7±0.2°、5.7±0.2°、8.8±0.2°、11.1±0.2°、12.3±0.2°、13.0±0.2°、14.1±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、 和20.0±0.2°中的任意一处或多处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射图在2θ值为4.7±0.2°、 5.7±0.2°,、7.0±0.2°、8.8±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、11.1±0.2°、12.3±0.2°、13.0±0.2°、 14.1±0.2°、15.7±0.2°、17.8±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°和20.7±0.2°处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的X射线粉末衍射图基本如图6所示。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-II的差示扫描量热分析图(DSC图)在178 ℃～195℃范围内有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的差示扫描量热分析图(DSC图)的起始 值为180.8±2℃、和/或峰值为190.23±2℃。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图7 所示。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的红外吸收谱图在3250±10、3211±10、 3055±10、2978±10、1717±10、1678±10、和1526±10cm-1处有吸收峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的红外吸收谱图基本如图8所示。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II热重分析图(TGA图)在0℃至60±3℃范围 内有约0.15±0.2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型APTI-II的热重分析图(TGA图)基本如图9所示。
在本发明的第二方面提供了一种如第一方面所述的晶型的制备方法，其中，所 述的制备方法包括步骤：
II-a)提供式I化合物原料于丙酮中的混合物；
II-b)搅拌步骤II-a)的混合物；和
II-c)收集所述混合物中的固体，干燥，从而得到晶型APTI-II。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料为式I化合物的无定型或式I化合物的晶型。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料为式I化合物的无定型或式I化合物的晶型APTI-I(晶型APTI-I如第七方面中定义)。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料的纯度＜98％；较佳地，＜97％。
在另一优选例中，步骤II-a)中，所述式I化合物原料与丙酮的重量体积(g： mL)比为1：1-20；较佳地，1:5～15；更佳地，1:10±3。
在另一优选例中，步骤II-b)中，在30～50℃(较佳地，35～50℃；更佳地，30～40℃)下搅拌。
在另一优选例中，步骤II-b)中，搅拌时间为0.5～5小时；较佳地，1～5小时； 更佳地，1～3小时。
在另一优选例中，步骤II-b)中，在搅拌后，还包括任选地将混合物降温至≤ 25℃(较佳地，15～25℃)的步骤。
在另一优选例中，步骤II-c)中，通过过滤收集所述混合物中的固体。
在另一优选例中，步骤II-c)中，所述干燥的干燥温度T为T＜40℃。
在本发明的第三方面中，提供了一种式I化合物的溶剂合物，
所述的溶剂合物为式I化合物的半丙酮合物。
在另一优选例中，所述溶剂合物的核磁结果如下：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.13(6H,s),2.17(3H,s),3.40～3.79(2H,br.), 3.81(3H,s),4.18(3H,s),5.34(2H,br.),6.85～7.00(2H,t,J＝8.1Hz),7.10～7.18 (1H,d,J＝9.0Hz),7.20～7.38(1H,m),7.40(1H,d,J＝9.1Hz),7.40～7.70(5H,m), 7.70(1H,s).
在另一优选例中，所述溶剂合物的核磁结果基本如图10所示。
在本发明的第四方面中，提供了一种如第七方面所述的溶剂合物的制备方法， 所述制备方法包括步骤：
S-a)提供式I化合物原料于丙酮中的混合物；
S-b)搅拌步骤S-a)的混合物；和
S-c)收集所述混合物中的固体，干燥，从而得到式I化合物的半丙酮合物。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料如第二方面中定义。
在另一优选例中，步骤S-a)中，所述式I化合物原料与丙酮的重量体积(g： mL)比为1：1-20；较佳地，1:5～15；更佳地，1:10±3。
在另一优选例中，步骤S-b)中，在30～50℃(较佳地，35～50℃；更佳地，30～40℃)下搅拌。
在另一优选例中，步骤S-b)中，搅拌时间为0.5～5小时；较佳地，1～5小时； 更佳地，1～3小时。
在另一优选例中，步骤S-b)中，在搅拌后，还包括任选地将混合物降温至≤ 25℃(较佳地，15～25℃)的步骤。
在另一优选例中，步骤S-c)中，通过过滤收集所述混合物中的固体。
在另一优选例中，步骤S-c)中，所述干燥的干燥温度T为T＜40℃。
在本发明的第五方面中，提供了一种式I化合物的晶型，
其特征在于，所述的晶型为晶型APTI-III；
并且所述晶型APTI-III的X射线粉末衍射图在2θ值为7.2°±0.2°、9.7°±0.2°、10.7°±0.2°、13.1°±0.2°、15.8°±0.2°和19.0°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的X射线粉末衍射图还在2θ值为4.9±0.2°、 5.8±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°、12.6±0.2°、14.3±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、20.0±0.2°、 和20.6±0.2°中的任意一处或多处具有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的X射线粉末衍射图在2θ值为4.9±0.2°、5.8±0.2°、7.2±0.2°、9.0±0.2°、9.7±0.2°、10.7±0.2°、11.2±0.2°、12.6±0.2°、13.1±0.2°、 14.3±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、18.0±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°处具 有特征峰。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的X射线粉末衍射图基本如图11所示。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的差示扫描量热分析图(DSC图)在169 ℃～190℃范围内有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的差示扫描量热分析图(DSC图)的起 始值(onset)为171.4±2℃，和/或峰值为183.4±2℃。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的差示扫描量热分析图(DSC图)基本 如图12所示。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的红外吸收谱图在3248±10、3210±10、3110±10、2946±10、1718±10、1678±10、和1526±10cm-1处有吸收峰。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的红外吸收谱图基本如图13所示。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III热重分析图(TGA图)在0℃至60±3℃ 的范围内有约0.48±0.2％的失重。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-III的热重分析图(TGA图)基本如图14所 示。
在另一优选例中，所述晶型APTI-III为游离形式的式I化合物的晶型。
在本发明的第六方面中，提供了一种如第五方面所述的晶型的制备方法，包括 步骤：
III-a)提供式I化合物原料于溶剂A中的溶液a；
III-b)将步骤3a)溶液a加入至溶剂B中；
III-c)任选地降温至0～10℃并搅拌；和
III-d)收集析出固体，干燥，从而得到所述的晶型APTI-III。
在另一优选例中，步骤III-a)中，所述溶液a的温度为30～50℃。
在另一优选例中，步骤III-a)中，所述溶剂A选自下组：DMSO、DMF、NMP、 DMAC，或其组合。
在另一优选例中，步骤III-b)中，所述溶剂B选自下组：醇类溶剂，其中醇类 溶剂(较佳地，(C1-6脂肪醇))。
在另一优选例中，步骤III-b)中，所述溶剂B选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、 正丙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤III-a)中，所述式I化合物原料与溶剂A的重量体积(g： mL)比为1：1-10；较佳地，为1：1～3。
在另一优选例中，步骤III-b)中，所述式I化合物原料与溶剂B的重量体积比为 1：3-20。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料为式I化合物的无定型或式I化合物的晶型。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料的纯度＜98％；较佳地，＜97％。
在本发明的第七方面中，提供了一种式I化合物的晶型，
其中，所述晶型为晶型APTI-I；
并且所述晶型APTI-I的X射线粉末衍射图在2θ值为5.2°±0.2°、10.5°±0.2°、、15.3°±0.2°、和19.1°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的X射线粉末衍射图还在2θ值为6.4±0.2°、8.0±0.2°、12.5±0.2°、15.9±0.2°、和21.1±0.2中的任意一处或多处(如1、2、3、4 或5处)具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的X射线粉末衍射图在2θ值为5.2±0.2°、 6.4±0.2°、8.0±0.2°、10.5±0.2°、12.5±0.2°,15.3±0.2°、15.9±0.2°、19.1±0.2°和21.1±0.2 处具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述的晶型APTI-II的差示扫描量热分析图(DSC图)在133 ℃～152℃范围内有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的差示扫描量热分析图(DSC图)的起始(onset)值为135.08±2℃，和/或峰值为143.23±2℃。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的差示扫描量热分析图(DSC图)基本如图 2所示。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的红外吸收谱图在3311±10、3168±10、 3062±10、1719±10、1673±10、1524±10、和1410±10cm-1处有吸收峰。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的红外吸收谱图基本如图3所示。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I热重分析图(TGA图)在0℃至60±3℃范围 内有约0.94±0.2％的失重，且在60±3℃至140±3℃的范围内有约1.98±0.2％的失重。
在另一优选例中，所述晶型APTI-I的热重分析图(TGA图)基本如图4所示。
在本发明的第八方面中，提供了一种如第七方面所述的晶型的制备方法，其中，所述的方法包括步骤：
I-a)提供式I化合物原料于有机溶剂1中的溶液；
I-b)向步骤I-a)的溶液中加入水，使溶液中析出固体，并任选地继续搅拌； 和
I-c)收集析出的固体，干燥，从而得到所述的晶型。
在另一优选例中，步骤I-b)中，搅拌时间为1～3小时。
在另一优选例中，步骤I-a)中，所述溶液的温度为15～30℃。
在另一优选例中，步骤I-b)为降温至0-10℃，向体系中滴加水至有固体析出， 继续保温搅拌1-3小时；或保温下向体系中滴加水至有固体析出，继续搅拌1-3小时。
在另一优选例中，所述有机溶剂1选自下组：含氮或硫的高极性非质子溶剂、 酮类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述有机溶剂1为含氮或硫的高极性非质子溶剂，或者为含 氮或硫的高极性非质子溶剂与选自下组溶剂组成的混合溶剂：酮类溶剂和/或醇类 溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，有机溶剂1中，含氮或硫的高极性非质子溶剂的体积含量为 50～100％。
在另一优选例中，所述含氮或硫的高极性非质子溶剂包括：DMSO、DMF、 NMP、乙腈，或其组合；较佳地，选自下组：DMSO、DMF、NMP，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂包括：丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮，或 其组合；较佳地，为丙酮。
在另一优选例中，所述醇类溶剂为含有1-6个碳原子的脂肪醇；较佳地，较佳 地，选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲 酸甲酯、乙酸甲酯，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂包括：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯 甲醚、1,4-二氧六环，或其组合；较佳地，选自下组：四氢呋喃、1,4-二氧六环， 或其组合。
在另一优选例中，所述有机溶剂1选自下组：DMSO、DMF、NMP、乙腈、丙 酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮、1-6个碳原子的脂肪醇(包括：甲醇、乙醇、丙 醇，或其组合)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、四氢 呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1,4-二氧六环，或其组合。
在另一优选例中，所述有机溶剂1为选自含氮或硫的高极性非质子溶剂，或者 为含氮或硫的高极性非质子溶剂与选自下组溶剂组成的混合溶剂：丙酮、甲乙酮、 丁酮、甲基异丁酮、1-6个碳原子的脂肪醇(包括：甲醇、乙醇、丙醇，或其组合)、 乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲基叔丁基 醚、异丙醚、苯甲醚、1,4-二氧六环，或其组合，或其组合；其中，含氮或硫的高 极性非质子溶剂选自：DMSO、DMF、NMP、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，步骤I-a)中，所述式I化合物与有机溶剂1的重量体积(g： mL)比为1：1-20；较佳地，1：2-6。
在另一优选例中，步骤I-b)中，所述式I化合物原料与水的重量体积(g：mL) 比为1：1～20；较佳地，1:2～20；更佳地，1：2-10。
在另一优选例中，所述的式I化合物原料为式I化合物的无定型或式I化合物的晶型。
在本发明的第九方面中，提供了一种如第一方面所述的晶型、如第三方面 所述的溶剂合物或如第五方面所述的晶型在制备高纯度的式I化合物的药用晶 型中的用途。
在另一优选例中，所述的药用晶型为WO2014051164的晶型I。
在另一优选例中，所述药用晶型的纯度＞99.5％(较佳地，＞99.8％)。
在另一优选例中，所述药用晶型的杂质和/或杂质RS-1和/或杂质RS-2和/或 杂质RS-3含量＜0.1％(较佳地，＜0.05％)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方 案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了晶型APTI-I典型实例的PXRD图谱；
图2显示了晶型APTI-I典型实例的DSC图谱；
图3显示了晶型APTI-I典型实例的IR图谱；
图4显示了晶型APTI-I典型实例的TGA图谱；
图5显示了晶型APTI-I典型实例的1H-NMR图谱；
图6显示了晶型APTI-II典型实例的PXRD图谱；
图7显示了晶型APTI-II典型实例的DSC图谱；
图8显示了晶型APTI-II典型实例的IR图谱；
图9显示了晶型APTI-II典型实例的TGA图谱；
图10显示了晶型APTI-II典型实例的1H-NMR图谱
图11显示了晶型APTI-III典型实例的PXRD图谱；
图12显示了晶型APTI-III典型实例的DSC图谱；
图13显示了晶型APTI-III典型实例的IR图谱；
图14显示了晶型APTI-III典型实例的TGA图谱；
图15显示了晶型APTI-III典型实例的1H-NMR图谱。
具体实施方式
经过广泛而深入地研究。发明人意外地发现了制备简单且除杂效果十分优 异的如式I所示的瑞卢戈利的新晶型和新溶剂合物。这些晶型(尤其是本发明的 晶型APTI-II)和溶剂合物(半丙酮合物)具有对瑞卢戈利中的杂质RS-1、RS2、 RS-3和杂质k的优异去除效果，使这些晶型和溶剂合物的纯度＞99.5％，各单杂 含量基本＜0.1，进而使得由本发明的晶型和溶剂合物制得的的药用晶型具有高 达＞99.8％的纯度和＜0.05％的单杂含量。基于此，发明人完成了本发明。
各杂质结构如下：
瑞卢戈利的新晶型及其制备方法
本发明的第一个目的是提供了一种新的瑞卢戈利(式I)晶型APTI-I，使用 Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为5.2°±0.2°，10.5°±0.2°，， 15.3°±0.2°，19.1°±0.2°处有特征峰。
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I，其X射线粉末衍射图在2 θ值为5.2±0.2°，6.4±0.2°，8.0±0.2°，10.5±0.2°，12.5±0.2°,15.3±0.2 °，15.9±0.2°，19.1±0.2°，21.1±0.2处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I，其X射线粉末衍射数据 如表1所示；
表1
NO.
2θ(°)
相对强度(％)
1
5.2±0.2°
100
2
6.4±0.2°
21.8
3
8.0±0.2°
13.5
4
10.5±0.2°
30.1
5
12.5±0.2°
12.8
6
15.3±0.2°
26.5
7
15.9±0.2°
11.5
8
19.1±0.2°
46.7
9
21.1±0.2°
24.0
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I，其X射线粉末衍射图基 本如图1所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I的差示扫描量热分析图 (DSC)的起始onset、峰值分别为135.08±2℃、143.23±2℃。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I的差示扫描量热分析图 (DSC)基本如图2所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I，其红外吸收谱图在3311 ±10、3168±10、3062±10、1719±10、1673±10、1524±10、1410±10cm-1 处有吸收峰。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I，其红外吸收谱图基本如 图3所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I热重分析图(TGA)在0-60 ±3℃有约0.94±0.2％的失重，60-140±3℃有约1.98±0.2％的失重，
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-I的热重分析图(TGA)基 本如图4所示。
更进一步地，经核磁确认晶型APTI-I为瑞卢戈利,基本如图5所示，核磁结 果如下：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.13(6H,s),3.40～3.79(2H,br.),(3.80(3H,s), 4.18(3H,s),5.10～5.64(2H,br.),6.85～7.00(2H,t,J＝8.1 8.1Hz),7.10～7.18(1H,d, J＝9.0Hz),7.20～7.38(1H,m),7.40(1H,d,J＝9.1Hz),7.40～7.60(6H,m),7.73 (1H,s).
本发明的第二个目的是一种瑞卢戈利晶型APTI-I的制备方法，包括以下步 骤：
I-a)15-30℃下，将瑞卢戈利(式I)原料用溶解于有机溶剂1中，从而得到 瑞卢戈利于有机溶剂1中的溶液；
I-b)任选地降温至0-10℃，向所述含瑞卢戈利的混合物中加入(如滴加) 水，继续保温搅拌1-3小时；或
保温下向所述含瑞卢戈利的混合物加入如滴加水，继续搅拌1-3小时；
I-c)过滤，干燥，得到瑞卢戈利晶型APTI-I。
进一步地，步骤I-a中所述的有机溶剂1选自含氮或者硫类高极性非质子溶 剂(DMSO、DMF、NMP、乙腈)、酮类(丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基异丁酮) 溶剂、醇类(含有1-6个碳原子的脂肪醇)、酯类(乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲 酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯)溶剂、醚类(四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙 醚、苯甲醚、1，4-二氧六环)溶剂或其中的任意两种或多种的混合。
更进一步地，所述有机溶剂1为含氮或者硫类高极性非质子溶剂(DMSO、 DMF、NMP、乙腈)，或者为含氮或者硫类高极性非质子溶剂(DMSO、DMF、 NMP、乙腈)与选自下组的溶剂组成的混合溶剂：酮类(丙酮、甲乙酮、丁酮、 甲基异丁酮)溶剂、醇类(含有1-6个碳原子的脂肪醇)、酯类(乙酸乙酯、乙 酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯)溶剂、醚类(四氢呋喃、甲基叔 丁基醚、异丙醚、苯甲醚、1，4-二氧六环)溶剂。
更进一步地，所述有机溶剂1中含氮或者硫类高极性非质子溶剂(DMSO、 DMF、NMP、乙腈)的体积含量为50～100％。
更进一步地，含氮或者硫类高极性非质子溶剂优选为DMSO、DMF、NMP 中的一种或多种，醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的 一种或多种；酮类溶剂优选丙酮；醚类溶剂优选四氢呋喃或1,4-二氧六环中的 一种或多种。
更进一步地，步骤I-a中所述原料瑞卢戈利与有机溶剂1的重量体积比为1： 1-20。
更进一步地，步骤I-b中原料瑞卢戈利与水的重量体积比为1：4-20。
本发明的第三个目的提供了一种新的瑞卢戈利晶型APTI-II，使用Cu-Kα辐 射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.0°±0.2°，9.5°±0.2°，10.6°±0.2°，15.7° ±0.2°，20.7°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II，其X射线粉末衍射图在2 θ值为4.7±0.2°,5.7±0.2°,7.0±0.2°,8.8±0.2°,9.5±0.2°,10.6±0.2°, 11.1±0.2°,12.3±0.2°，13.0±0.2°,14.1±0.2°,15.7±0.2°,17.8±0.2 °,19.1±0.2°,20.0±0.2°,20.7±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II，其X射线粉末衍射数据 如表2所示；
表2
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II，其X射线粉末衍射图基 本如图6所示。PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II的差示扫描量热分析图 (DSC)的起始值和峰值分别为180.8±2℃、190.23±2℃；其差示扫描量热分 析图(DSC)基本如图7所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II，其红外吸收谱图在3250 ±10、3211±10、3055±10、2978±10、1717±10、1678±10、1526±10cm-1 处有吸收峰。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II，其红外吸收谱图基本如 图8所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II热重分析图(TGA)在0-60 ±3℃有约0.15±0.2％的失重。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-II，其热重分析图(TGA) 如图9所示。
更进一步地，经核磁确认晶型APTI-II为瑞卢戈利半丙酮合物。核磁结果和 如下和如图10所示：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.13(6H,s),2.17(3H,s),3.40～3.79(2H,br.), 3.81(3H,s),4.18(3H,s),5.34(2H,br.),6.85～7.00(2H,t,J＝8.1Hz),7.10～7.18 (1H,d,J＝9.0Hz),7.20～7.38(1H,m),7.40(1H,d,J＝9.1Hz),7.40～7.70(5H,m), 7.70(1H,s).
本发明的第四个目的提供了一种瑞卢戈利晶型APTI-II的制备方法，包括以 下步骤：
II-a)将瑞卢戈利原料加入丙酮中，任选地升温至30-50℃，从而得到瑞卢 戈利(式I)原料于丙酮中的混合物；
II-b)搅拌如搅拌1-5小时，任选地降温至＜25℃(较佳地，15-25℃)；
II-c)过滤，干燥得到瑞卢戈利的晶型APTI-II。
进一步地，步骤II-a中，所述原料瑞卢戈利与丙酮的重量体积比为1：1-20。
本发明的第五个目的是提供一种新的瑞卢戈利晶型APTI-III，使用Cu-Kα 辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.2°±0.2°，9.7°±0.2°，10.7°±0.2°， 13.1°±0.2°，15.8°±0.2°，19.0°±0.2°处有特征峰。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III，其X射线粉末衍射图 在2θ值为4.9±0.2°,5.8±0.2°,7.2±0.2°,9.0±0.2°,9.7±0.2°,10.7±0.2 °,11.2±0.2°,12.6±0.2°,13.1±0.2°,14.3±0.2°,15.8±0.2°,16.4±0.2°, 18.0±0.2°,19.0±0.2°,20.0±0.2°,20.6±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的瑞卢戈利晶型APTI-III，其X射线粉末衍射数据 如表3所示；
表3
NO.
2θ(°)
相对强度(％)
1
4.9±0.2°
17.2
2
5.8±0.2°
14.3
3
7.2±0.2°
81.1
4
9.0±0.2°
30.4
5
9.7±0.2°
79.2
6
10.7±0.2°
100
7
11.2±0.2°
41.8
8
12.6±0.2°
32.1
9
13.1±0.2°
58.4
10
14.3±0.2°
7.2
11
15.8±0.2°
46.5
12
16.4±0.2°
5.6
13
18.0±0.2°
24.2
14
19.0±0.2°
44.3
15
20.0±0.2°
28.1
16
20.6±0.2°
39.5
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III，其X射线粉末衍射图 基本如图11所示。PXRD显示此结构和专利公开报道的均不同。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III的差示扫描量热分析 图(DSC)的起始onset,峰值分别为171.4±2℃、183.4±2℃；其差示扫描量热 分析图(DSC)基本如图12所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III，其红外吸收谱图在 3248±10、3210±10、3110±10、2946±10、1718±10、1678±10、1526±10cm-1 处有吸收峰。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III，其红外吸收谱图基 本如图13所示。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III热重分析图(TGA) 在0-60±3℃有约0.48±0.2％的失重。
更进一步地，本发明提供的瑞卢戈利的晶型APTI-III，其热重分析图(TGA) 基本如图14所示。
更进一步地，经核磁确认晶型APTI-III为瑞卢戈利，如图15所示，核磁数 据如下：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.04(6H,s),3.40～3.70(2H,br.),3.64(3H, s),4.09(3H,s),5.10～5.50(2H,br.),7.10～7.20(2H,t,J＝8.2Hz),7.40-7.60(4H,m), 7.80～7.92(3H,m),9.10(1H,s),9.63(1H,s).
本发明的第六个目的是提供一种瑞卢戈利晶型APTI-III的制备方法，包括 以下步骤：
III-a)将瑞卢戈利原料加入到溶剂A中，搅拌下升温至30-50℃，得到溶 液a；
III-b)将溶液a滴加到溶剂B中，有固体析出；
III-c)滴毕，任选地降温至0-10℃，继续搅拌1-3小时；
III-d)过滤，干燥，从而得到瑞卢戈利晶型APTI-III。
进一步地，步骤III-a所述溶剂A为DMSO、DMF、NMP、DMAC中的一种 或几种组合。有机溶剂B选自醇类(含有1-6个碳原子的脂肪醇)溶剂，其中醇 类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇。
步骤a III-中所述原料瑞卢戈利与有机溶剂的重量体积比为1：1-10；和/或
步骤III-b中所述原料瑞卢戈利与溶剂B的重量体积比为1：3-20。
原料和通用方法：
1、实施例中所用原料为瑞卢戈利无定型参考WO2004067535制备得到，纯 度为96.1％。
2、XRPD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器：BRUKER AXS D2 PHASER X-射线粉末衍射仪； 辐射源：强度比α1/α2为0.5；发生器(Generator) kv：30.0kv；发生器(Generator)mA：10.0mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围： 2.0000～40.000°。
3.DSC测定方法
METTLEER DSC1差式扫描量热仪升温程序：25℃～210℃每分钟升温10 ℃。
4.TGA测定方法
仪器型号：METTLEER TGA/DSC1热重分析仪升温程序：25℃～400℃每 分钟升温10℃。
5.红外吸收测定方法
仪器型号：PerkinElmer Spectrun Two傅里叶变换红外光谱仪溴化钾压片 扫描范围4400-450cm-1分辨率为4cm-1扫描4次。
6.HPLC检测条件：
仪器：Agilent 1260series HPLC.
色谱柱：Waters XSelect CSH C18,4.6mm×250mm,5μm
柱温:10℃
样品室温度:5℃
流动相A:pH＝2的磷酸盐缓冲液
流动相B:色谱纯乙腈
流速：1.0毫升/分钟
测定时间：68分钟
检测波长：230纳米。
本发明的主要优点包括：
(1)晶型APTI-II和晶型APTI-III除杂效果好，可以很容易将产品纯度由 96％提高到99.5％以上。
(2)三种新晶型的制备方法均操作简便，易于工业化生产。
(3)本发明的晶型和溶剂合物(如晶型APTI-II)可有效地除去瑞卢戈利 中杂质如RS-1、RS2、RS-3和杂质k。
(4)本发明的晶型(如晶型APTI-II)和溶剂合物易于转化为药用晶型， 从而可以得到高纯度的药用晶型。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则 百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：制备瑞卢戈利的晶型APTI-I
取瑞卢戈利固体无定型30.0g于15-25℃溶解于80ml的DMSO中，加入60ml 乙醇，降温0-10℃向溶液中滴加80ml水，滴毕，0-10℃搅拌2小时过滤，滤饼干 燥得到固体24.6g，HPLC检测纯度96.62％，收率82.0％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其X- 射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC测试，其谱图如图2所示；进行IR测试， 其谱图如图3所示；进行TGA测试，其谱图如图4所示；进行H NMR测试，其谱 图如图5所示，为瑞卢戈利晶型APTI-I。
实施例2：制备瑞卢戈利的晶型APTI-I
取瑞卢戈利无定型1.0g于15-25℃溶解于2ml的DMSO和0.5ml的异丙醇中， 控温0-10℃向溶液中滴加5ml水，滴毕，0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼干燥得 到固体0.89g，HPLC检测纯度96.34％，收率89.0％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC 测试，其谱图如图2所示；进行IR测试，其谱图如图3所示；进行TGA测试，其 谱图如图4所示；进行HNMR测试，其谱图如图5所示，该固体为瑞卢戈利的晶 型APTI-I。
实施例3：制备瑞卢戈利的晶型APTI-I
取瑞卢戈利无定型1.0g于15-25℃溶解于2ml的DMF中，控温15-25℃向溶液 中滴加10ml水，滴毕，15-25℃搅拌2小时，过滤，滤饼干燥得到固体0.92g，HPLC 检测纯度96.10％，收率92.0％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC 测试，其谱图如图2所示；进行IR测试，其谱图如图3所示；进行TGA测试，其 谱图如图4所示；进行HNMR测试，其谱图如图5所示，该固体为瑞卢戈利晶 型APTI-I。
实施例4：制备瑞卢戈利的晶型APTI-II
取实施例1得到的晶型APTI-I 15.0g(含水30％)，加入120ml的丙酮中，于 35-40℃打浆2小时，降温25℃过滤，T<40℃干燥得到固体9.6g，HPLC检测纯度 99.71％，收率91.4％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其X- 射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC测试，其谱图如图7所示；进行IR测试， 其谱图如图8所示；进行TGA测试，其谱图如图9所示；进行H NMR测试，其谱 图如图10所示，该固体为瑞卢戈利的晶型APTI-II。
实施例5：制备瑞卢戈利的晶型APTI-II
取瑞卢戈利无定型1.0g，加入10ml的丙酮中，于30-35℃打浆1.5小时，降温 15℃过滤，T<40℃干燥得到固体0.90g，HPLC检测纯度99.67％，收率90％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC 测试，其谱图如图7所示；进行IR测试，其谱图如图8所示；进行TGA测试，其 谱图如图9所示；进行HNMR测试，其谱图如图10所示，该固体为瑞卢戈利的 晶型APTI-II。
实施例6：制备瑞卢戈利的晶型APTI-II
取瑞卢戈利无定型6.0g，加入50ml的丙酮中于35-40℃打浆2小时，降温20℃ 过滤，T<40℃干燥得到固体5.5g，HPLC检测纯度99.64％，收率91.7％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；进行DSC 测试，其谱图如图7所示；进行IR测试，其谱图如图8所示；进行TGA测试，其 谱图如图9所示；进行HNMR测试，其谱图如图10所示，该固体为瑞卢戈利的 晶型APTI-II。
实施例7：制备瑞卢戈利的晶型APTI-III
取瑞卢戈利无定型2.0g，加入4ml的DMSO中，于30-40℃溶解后滴加入15 毫升的乙醇中，30-40℃保温2小时，降温5℃过滤，干燥得到固体1.81g，HPLC 检测纯度99.68％，收率90.5％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示，其X- 射线粉末衍射图如图11所示；进行DSC测试，其谱图如图12所示；进行IR测试， 其谱图如图13所示；进行TGA测试，其谱图如图14所示；进行H NMR测试，其 谱图如图15所示，该固体为瑞卢戈利的晶型APTI-III。
实施例8：制备瑞卢戈利的专利晶型I
控温30-40℃，向瑞卢戈利(实施例6得到的APTI-II 5.0g)的7.5ml DMSO 溶液中滴加30毫升乙醇，滴毕30-40℃保温2小时，降温5℃过滤，干燥得到固体 4.39g，HPLC检测纯度99.88％，收率92.0％。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据与文献 WO2014051164中晶型I吻合。
可见，以本申请的晶型APTI-II为原料可以方便的转化为药用制剂晶型(即 晶型I)。
对比例9：无定型粗品在乙酸乙酯中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml乙酸乙酯中45-60℃打浆2小时，降温 25℃过滤，T<40℃干燥得到固体1.90g，HPLC检测纯度97.14％，收率95％。
对比例10：无定型粗品在乙醇中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml乙醇中45-60℃打浆2小时，降温25℃过 滤，T<40℃干燥得到固体1.78g，HPLC检测纯度96.67％，收率89％。
对比例11：无定型粗品在甲醇中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml甲醇中45-60℃打浆2小时，降温25℃过 滤，T<40℃干燥得到固体1.72g，HPLC检测纯度96.85％，收率86％。
对比例12：无定型粗品在乙腈中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml乙腈中45-60℃打浆2小时，降温25℃过 滤，T<40℃干燥得到固体1.76g，HPLC检测纯度99.01％，收率88％。
对比例13：无定型粗品在甲基叔丁基醚中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml甲基叔丁基醚中35-45℃打浆2小时，降 温25℃过滤，T<40℃干燥得到固体1.90g，HPLC检测纯度97.03％，收率95％。
对比例14：无定型粗品在甲基异丁基酮中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml甲基异丁基酮中35-45℃打浆2小时，降 温25℃过滤，T<40℃干燥得到固体1.80g，HPLC检测纯度98.23％，收率90％。
对比例15：无定型粗品在二氯甲烷/乙酸乙酯中打浆纯化
取瑞卢戈利无定型2.0g分别在10ml二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比7/3)中 35-45℃打浆2小时，降温25℃过滤，T<40℃干燥得到固体1.72g，HPLC检测纯 度99.01％，收率86％。
另外实验发现，在乙酸乙酯，乙腈，甲基叔丁基醚，甲基异丁基酮中得到 都是相应的溶剂合物；二氯甲烷/乙酸乙酯得到乙酸乙酯溶剂合物，并且试图将 溶剂合物转为专利晶型I过程中乙酸乙酯不能去除。
HPLC测定实施例1-15所获得的每种晶体中的式I化合物和相关物质的含量， 结果示于表4中。
表4
样品
式I化合物(％)
RS-1(％)
RS2(％)
RS-3(％)
杂质k
原料无定型
96.18
0.63
0.86
0.28
0.13
实施例1晶型APTI-I
96.62
0.55
0.80
0.12
0.13
实施例2晶型APTI-I
96.34
0.60
0.81
0.22
0.13
实施例3晶型APTI-I
96.10
0.61
0.82
0.25
0.12
实施例4晶型APTI-II
99.71
0.04
0.05
0.07
0.04
实施例5晶型APTI-II
99.67
N.D.
0.08
0.06
0.05
实施例6晶型APTI-II
99.64
N.D.
0.05
0.06
0.04
实施例7晶型APTI-III
99.68
0.03
0.12
0.08
0.05
实施例8晶型I
99.88
N.D.
0.03
0.04
0.03
对比例9
97.14
0.45
0.60
0.13
0.11
对比例10
96.67
0.50
0.62
0.11
0.12
对比例11
96.85
0.51
0.58
0.20
0.12
对比例12
99.01
0.12
0.25
0.13
0.08
对比例13
97.03
0.48
0.46
0.12
0.12
对比例14
98.23
0.25
0.35
0.14
0.09
对比例15
99.01
0.10
0.23
0.05
0.12
由表4可知，本发明的晶型APTI-II和晶型APTI-III的除杂效果很好，尤其晶 型APTI-II除杂效果优异，杂质RS-1、杂质RS-2、杂质RS-3，杂质k均可降低至 0.1％以下。此外，由本发明的晶型制得的晶型I的纯度高达99.88％且各杂质含 量均在0.05％以下。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。
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