氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及包含该化合物的药物组合物
阅读说明：本技术 氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及包含该化合物的药物组合物 (Deuterated tetrahydrothieno [3,4-d ] pyrimidinedione compound and pharmaceutical composition containing same ) 是由 吕彬华 李成伟 杨金庚 宋赠 于 2020-05-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地,本发明公开了式(I)所示的氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防促性腺素释放激素(GnRH)依赖性相关性疾病,例如子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、闭经、经前期综合征等。(The invention relates to deuterated tetrahydrothieno [3,4-d ]]Pyrimidinedione compounds and pharmaceutical compositions comprising the same. Specifically, the invention discloses deuterated tetrahydrothieno [3,4-d ] shown as a formula (I)]A pyrimidinedione compound and a pharmaceutical composition containing the compound, or a crystal form, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof. The compounds of the present invention are useful for the treatment and/or prevention of gonadotropin releasing hormone (GnRH) dependent related diseases, such as uterine fibroids, endometriosis, uterine fibroids, amenorrhea, premenstrual syndrome and the like.)
技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物以及含该化合物的药物组合物。
背景技术
促性腺素释放激素(Gonadotropn-releasing hormone,GnRH)是一类由下丘脑分泌，刺激或抑制垂体促性腺激素的分泌，对脊椎动物生殖的调控起重要作用。
四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物及衍生物是一类促性腺素释放激素的抑制剂。在专利WO2007042392中公开了系列四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮衍生物，其中，化合物Linzagolix是选择性的GnRH抑制剂，化学名为3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，具有治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌病的用途，目前该化合物正处于治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌病(endometriosis and adenomyosis)的临床II期研究和子宫纤维瘤(uterinefibroids)的临床III期研究中。
虽然促性腺素释放激素是妇科疾病药物研发的重要靶点之一，然而除了曲普瑞林(Triptorelin)、丙氨瑞林(Alarelin)等多肽类促性腺素释放激素类似物及Relugolix和Elagolix等少数新近上市的促性腺素释放激素抑制剂药物外，GnRH抑制剂研究进展仍相对缓慢。
因此，本领域仍需要开发具有对促性腺素释放激素具有很好抑制活性或更好药效学/药代动力学性能的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的具有促性腺素释放激素抑制活性和更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。
在本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式中：
R1、R2和R9各自独立地为卤素；
R3、R4、R8、R10、R11和R13各自独立地为氢或氘；
R5、R6、R7和R12各自独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基或氘代C1-C6烷基；
附加条件是：R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12或R13中至少一个是氘代烷基或氘。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地2个或2个以上氘原子。
在另一优选例中，R1、R2和R9选自氟、氯或溴。
在另一优选例中，R1、R2和R9为氟。
在另一优选例中，R3和R4为氢。
在另一优选例中，R4为氘。
在另一优选例中，R8和R10为氢。
在另一优选例中，R8和R10为氘。
在另一优选例中，R10为氘。
在另一优选例中，R11选自：氘或氢。
在另一优选例中，R13选自：氘或氢。
在另一优选例中，R5、R12选自：CH3、CH2D、CHD2、CD3、CH2CH3、CD2CH3、CH2CD3或CD2CD3。
在另一优选例中，R5、R12选自：CD3或CH3。
在另一优选例中，R5为CD3。
在另一优选例中，R5和R12为CD3。
在另一优选例中，R12为CD3。
在另一优选例中，R12为CH3，R5为CD3。
在另一优选例中，R12为CD3，R5为CH3。
在另一优选例中，R6、R7选自：氘或氢。
在另一优选例中，R6和R7同时为氘。
在另一优选例中，R6和R7同时为氢。
在另一优选例中，R6为氘。
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苄基)氧基)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-(((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸；
3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:513；MS测量值:514(M+H)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:513；MS测量值:514(M+H)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:511；MS测量值:512(M+H)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:514；MS测量值:515(M+H)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:516；MS测量值:517(M+H)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:510；MS测量值:511(M+H)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:511；MS测量值:512(M+H)+。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一优选例中，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
在另一优选例中，所述的非氘代的化合物为3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸。
在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。
更佳地，所述的另外的治疗药物包括(但并不限于)：恶拉戈利(elagolix)、Relugolix、曲普瑞林(Triptorelin)、丙氨瑞林(Alarelin)、5-氟尿嘧啶、FOLFOX、阿瓦斯丁TM(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(Erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、金雀异黄素(genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(doxetaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、PEG化的粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化的α-干扰素(peglated alfa-interferon)、培美曲塞(pemetrexed)、E、沙铂(satraplatin)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent，sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、驮瑞塞尔(Torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗(trastuzumab)、丙戊酸(valproic acid)、长春氟宁(vinflunine)、Volociximab、Vorinostat、索拉非尼(Sorafenib)、克唑替尼(Crizotinib)、埃克替尼(Lcotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、托法替尼(Tofacitinib)、PD-0332991(Palbociclib)、安贝生坦(ambrisentan)、多柔比星、甲氨蝶呤、泼尼松、利妥昔单抗(rituximab)、CD40和/或CD154特异性抗体、融合蛋白、NF-kB抑制剂、非甾体抗炎药、凝血因子FXa抑制剂(如利伐沙班等)、抗-TNF抗体、抗生素药物如刺孢霉素(calicheamicin)、放线菌素(actinomycin)、阿霉素(doxorubicin)、肿瘤免疫治疗药物如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体等。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为抗疼痛药物、抗焦虑药物、抗抑郁药物、孕激素等。
在本发明的第四方面中，提供了本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物本发明第三方面所述的药物组合物的用途，它们被用于制备抑制促性腺素释放激素的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于制备用于治疗和预防以下疾病的药物：疼痛、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、闭经、经前期综合征以及睡眠障碍、痤疮、脱发、肠激综合征、红斑狼疮等疾病。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制促性腺素释放激素的方法或一种疾病(如癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、疼痛、免疫性疾病)的治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明第三方面中所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例8中测试药物的血药浓度-时间曲线。
图2为实施例9中测试药物的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物及其药学上可接受的盐与未氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制促性腺素释放激素的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及促性腺素释放激素相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。
定义
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。“氘代C1-C6烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氘原子取代的基团。
如本文所用，“更优异的药物动力学和/或药效学性能”是指更长的药物半衰期(t1/2)，或者更高的药物暴露量(AUC)，或者更高的最大药物浓度(Cmax)，或者更低的药物清除率
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
如本文所用，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子。
优选地，式(I)化合物中，N为14N和/或O为16O。
在另一优选例中，所述化合物中，14N在氮原子所在位置的同位素含量≥95％，更佳地≥99％。
在另一优选例中，所述化合物中，16O在氧原子所在位置的同位素含量≥95％，更佳地≥99％。
优选地，式(I)化合物中，F为19F和/或S为32S。
在另一优选例中，所述化合物中，19F在氮原子所在位置的同位素含量≥95％，更佳地≥99％。
在另一优选例中，所述化合物中，32S在氧原子所在位置的同位素含量≥95％。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外，本发明化合物还包括式(I)所示的氘代四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明使用的未氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物是已知的。对应氘代的四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶二酮化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式(I)化合物可按WO2007042392中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～200℃，优选0℃～100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
下面的通用制备路线可以用于合成本发明式(I)结构的化合物。
其中：X选自F、Cl、Br、I；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12的定义同前。
如合成路线一所示，化合物式II经烷基化试剂(如CD3X、CH3X)在碱性(如碳酸钾)条件下反应生产化合物式III；化合物III经金属氢负离子还原试剂(如硼氢化钠或硼氘化钠)还原得到化合物式IV；式IV进一步卤化(如HCl)，形成化合物式V；式V与取代酚类化合物式VI作用得到化合物式VII；化合物VII经选择性硝化反应得到式VIII；式VIII中芳硝基经如钯、铂、雷尼镍等催化氢化条件得到芳胺IX；化合物IX与化合物X在碱性(如三乙胺)条件下酰化成脲，得到式XI；该中间体XI经氢氧化锂水解和醋酸自身成内酰胺环得到本发明化合物式I。上述反应优选在惰性溶剂，如乙酸乙酯，二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸等中，温度0～200℃下进行。
起始原料可通过商业途径购买或通过以报道文献合成。
化合物VI的制备方法如下面合成路线二所示：
在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，式XII化合物和间氯过氧苯甲酸经拜耳-维利格氧化重排反应后，进一步水解，得到化合物VI；其中，R8、R9、R10、R12的定义同前。
化合物X的制备方法如下面合成路线三所示：
由式XIII化合物经酰化作用形成活泼酰胺酯式X；其中，R11的定义同前。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对促性腺素释放激素的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对促性腺素释放激素介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、疼痛等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对促性腺素释放激素具有优异的抑制活性。
(2)本发明化合物具有更好的药代动力学参数特性，可以改变药物剂量并形成长效制剂，改善适用性。
(3)用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。
(4)用氘取代化合物中的氢原子,由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。
(5)本发明化合物，尤其是化合物1和21相对于对照化合物Linzagolix表现出意想不到的优异药代动力学特性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
实施例1制备3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物1)
1、制备2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(化合物3)
室温下，向反应瓶中加入化合物2,3-二氟-6-羟基苯甲酸(5.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(30ml)，搅拌溶解，反应液澄清；加入碳酸钾(12.2g)，搅拌30min，缓慢滴加氘代碘甲烷(10.0g)，滴加结束后升温至40℃，搅拌15-20h，薄层色谱检测；反应结束后，加入水(60ml)，乙酸乙酯(60ml)，搅拌30min，萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，减压浓缩得油状物，向油状物中加入石油醚(12ml)，溶解，降温0℃，逐渐析出固体，搅拌3h，抽滤，干燥得到标题化合物4.8g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.70-7.75(m,1H),7.31-7.36(m,1H)；ESI-MS m/z 209[M+H]+。
2、制备(2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲烷-d2-醇(化合物4)
室温下，向反应瓶中加入化合物3(4.2g)、四氢呋喃(20ml)，降温至-10～-5℃，加入硼氘化钠(2.54g)，搅拌下将碘(5.1g)，四氢呋喃(10ml)配成溶液；控温-10℃左右滴入上述反应液搅拌2h，然后升温至40℃，反应48h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加入甲苯萃取，水洗，脱溶，得到标题化合物3.8g。ESI-MS m/z162[M+H-H2O]+。
3、制备2-(氯甲基-d2)-3,4-二氟-1-(甲氧基-d3)苯(化合物5)
向反应瓶瓶中加入化合物4(3.8g)、甲苯(30ml)、浓盐酸(30ml),升温至40℃，反应24h。反应结束后，降温，停止搅拌，静置，分液，水层加入甲苯萃取，水洗，脱溶，得到标题化合物3.6g。
4、制备1,2-二氟-3-((4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)甲基-d2)-4-(甲氧基-d3)苯(化合物7)
向反应瓶中加入化合物5(3.6g)、4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(3.0g)、四氢呋喃(30ml)，加入25％NaOH水溶液(3.5g)，升温至60℃，反应20h。薄层色谱检测，反应结束后，降温，加入水，搅拌30min，静置，分液，水层加入甲苯萃取，水洗，脱溶，得到粗品6g。经过异丙醇/水结晶纯化，得到目标化合物(5.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.46-7.41(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.69-6.64(m,1H).ESI-MS m/z305[M-H]-。
5、制备1,2-二氟-3-((4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯氧基)甲基-d2)-4-(甲氧基-d3)苯(化合物8)
向反应瓶加入化合物7(3.0g)、乙酸(24ml)、硝酸(1.4g)，升温至60℃反应8h。反应结束后，降温至室温，加入水，搅拌2h，抽滤，晾干，得到目标化合物(2.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78-7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.31-7.24(m,2H).ESI-MS m/z350[M-H]-。
6、制备5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯胺(化合物9)
向反应瓶加入化合物8(2.0g)、乙酸乙酯，氢气置换2次，加入10％钯碳催化剂(0.2g)，再次用氢气置换，通入氢气，室温搅拌20h，薄层色谱检测，反应结束；反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗，减压移除溶剂，得到粗品；固体用甲醇和水结晶纯化，得到目标化合物1.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43-7.38(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.77(d,J＝12.4Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(s,2H)。ESI-MS m/z322[M+H]+,320[M-H]-。
7、制备二甲基4-(3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)脲基噻吩-2,3-二羧酸盐(化合物11)
向反应瓶加入化合物9(1.5g)、4-((苯氧羰基)氨基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(化合物10，1.6g)、四氢呋喃(15ml)，搅拌，加入三乙胺(0.2g)，升温至30℃，搅拌24h，薄层色谱检测，反应结束，将反应液减压移除溶剂，得粗品，加入乙酸乙酯和甲醇打浆得到标题化合物2.0g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),8.83(s,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.01(d,J＝12.8Hz,1H 1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H)。ESI-MS m/z 563[M+H]+。
8、制备3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物1)
向反应瓶加入化合物11(2.0g)、四氢呋喃(6ml)、甲醇(6ml)和水(6ml)搅拌固体不溶；将氢氧化锂一水合物配成7.3％的水溶液，室温下加入反应瓶中，搅拌3h，升温至30℃，搅拌24h，反应液固体消失，溶液澄清，薄层色谱检测，反应结束。向反应液中加入醋酸，30℃搅拌3-5h，薄层色谱检测，反应结束。加入水，降温至0-10℃，搅拌2-3h，抽滤，得到目标化合物1.7g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.57(s,1H),12.0(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.27-7.12(m,3H)。ESI-MS m/z 517[M+H]+。
其中，化合物6由化合物12经两步反应制备。
(i)制备1-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-酮(化合物14)
向反应瓶加入1-(4-氟-2-羟苯基)乙-1-酮(20g)、N,N-二甲基甲酰胺(60ml)，和无水碳酸钾，搅拌，滴加对甲苯磺酸氘代甲酯(化合物13，32g)，搅拌，逐渐析出固体，升温至30℃，搅拌约20h，薄层色谱检测，反应结束；将反应液倒入水中，析出固体，搅拌3h，抽滤，滤饼用水淋洗，抽干，滤饼晾干，得到标题化合物21.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71-7.67(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.88-6.83(m,1H),2.51(s,3H)。ESI-MS m/z 172[M+H]+。
(ii)制备4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚(化合物6)
向反应瓶加入1-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯基)乙-1-酮(20g)、二氯甲烷(120ml)，搅拌，加入间氯过氧苯甲酸(44g)，升温至回流24h，析出固体；反应结束，降温至室温，抽滤，减压移除溶剂，得到粗品；将粗品中加入乙醇(60ml)、水(60ml)、氢氧化钠(14.4g)，搅拌24h，向反应液中，加入浓盐酸，调节pH＝7，加入二氯甲烷萃取，有机层用水，饱和食盐水洗，有机层加入硫酸钠干燥，抽滤，减压移除溶剂得混合物，加入乙酸乙酯和石油醚搅拌打浆，抽滤，滤液减压移除溶剂，得到黑色油状物，油状物经过柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝10:1),得到标题化合物12.3g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.87(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.77-6.74(m,1H)，659-6.54(m,1H)。
此外，化合物10可由化合物15与氯甲酸苯酯(化合物16)经酰化反应制备：
制备4-((苯氧羰基)氨基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(化合物10)
向反应瓶加入碳酸钾(1.1g)、水(12ml)，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入四氢呋喃(12ml)，缓慢加入4-氨基噻吩-2,3-二羧酸二甲酯盐酸盐(化合物15，2.0g)，搅拌，加入氯甲酸苯酯(化合物16，1.3g)，搅拌20h，薄层色谱检测；反应结束，静置，分液，水层加入甲基叔丁基醚萃取，有机层用饱和食盐水洗，减压移除溶剂，得到淡黄色液体。向残留物中，加入甲基叔丁基醚和庚烷结晶得到标题化合物1.9g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.23(m,1H),7.80(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.19(m,2H),3.82(s,6H)；ESI-MSm/z 336[M+H]+。ESI-MS.m/z336[M+H]+。
实施例2制备3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物17)
按实施例1中所述的方法，不同点在于：在按合成路线一由式(II)到式(III)步骤中，用碘甲烷代替氘代碘甲烷(CD3I)，从而制得目标化合物17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.55(s,1H),12.02(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),3.81(s,3H)。ESI-MS m/z 514[M+H]+。
实施例3制备3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物18)
按实施例1中所述的方法，不同点在于：在按合成路线一由在式(V)到式(VII)步骤中，用4-氟-2-甲氧基苯酚替换4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚，从而制得目标化合物18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.57(s,1H),11.99(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.38(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.14(d,J＝11.6Hz,1H),3.84(s,3H)；ESI-MS m/z 514(M+H)+。
实施例4制备3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物19)
按实施例1中所述的方法，不同点在于：在按合成路线一由式(III)到式(IV)步骤中，用NaBH4代替NaBD4，同时在式(V)到式(VII)步骤中，用4-氟-2-甲氧基苯酚替换4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚，从而制得目标化合物19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.57(s,1H),12.00(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.14(d,J＝11.6Hz,1H),4.90(s,2H),3.84(s,3H)。ESI-MS m/z 512(M+H)+。
实施例5制备3-(5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苄基)氧基)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物20)
按实施例1中所述的方法，不同点在于：在按合成路线一由式(III)到式(IV)步骤中，用NaBH4代替NaBD4，从而制得目标化合物20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.57(s,1H),12.00(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),4.90(s,2H)。ESI-MS m/z 515(M+H)+。
实施例6制备3-(5-(((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物21)
1、制备(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲烷-d2-醇(化合物24)
室温下，向反应瓶中加入化合物23(2.0g)、四氢呋喃(15ml)，降温至-10～-5℃，加入硼氘化钠(1.3g)，搅拌下将碘(2.7g)、四氢呋喃(6ml)配成溶液；控温-10℃左右滴入上述反应液，搅拌2h，然后升温至40℃，反应48h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加入甲苯萃取，水洗，脱溶，得到标题化合物1.4g。ESI-MS m/z 159[M+H-H2O]+。
2、制备2-(氯甲基-d2)-3,4-二氟-1-甲氧基苯(化合物25)
向反应瓶瓶中加入化合物24(1.4g)、甲苯(15ml)、浓盐酸(15ml),升温至40℃，反应24h。反应结束后，降温，停止搅拌，静置，分液，水层加入甲苯萃取，水洗，脱溶，得到标题化合物1.2g。
3、制备1,2-二氟-3-((4-氟-2-甲氧基苯氧基)甲基-d2)-4-甲氧基苯(化合物27)
向反应瓶中加入化合物25(1.2g)、4-氟-2-甲氧基苯酚(化合物26，0.9g)、四氢呋喃(12ml)，加入25％NaOH水溶液(1.4g)，升温至60℃，反应20h。薄层色谱板检测，反应结束后，降温，加入水，搅拌30min，静置，分液，水层加入甲苯萃取，水洗，脱溶，得到粗品2g。固体经过异丙醇/水结晶纯化，得到标题化合物1.0g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.50-7.42(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.92-6.88(m,2H),6.70-6.65(m,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H)；ESI-MS m/z 299[M-H]-。
4、制备1,2-二氟-3-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基-d2)-4-甲氧基苯(化合物28)
向反应瓶加入化合物27(1.0g)、乙酸(8ml)、硝酸(0.5g)，升温至60℃反应8h。反应结束后，降温至室温，加入水，搅拌2h，抽滤，晾干，得到标题化合物0.8g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.26(d,J＝13.2Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H)；ESI-MS m/z 344[M-H]-。
5、制备5-((2,3-二氟-6-(甲氧基-d3)苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯胺(化合物29)
向反应瓶加入化合物28(0.8g)、乙酸乙酯，氢气置换2次，加入10％钯碳催化剂(0.1g)，再次用氢气置换，通入氢气，室温搅拌20h，薄层色谱板检测，反应结束；反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗，减压移除溶剂，得到粗品；固体用甲醇和水结晶纯化，得到标题化合物0.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48-7.41(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.76(d,J＝12.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.64(s,2H),3.81(s,3H),3.61(s,3H)；ESI-MS m/z316[M+H]+。
6、制备二甲基4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-甲氧基苯基)脲基噻吩-2,3-二羧酸盐(化合物30)
向反应瓶加入化合物29(0.5g)、4-((苯氧羰基)氨基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯(化合物10，0.6g)、四氢呋喃(5ml)，搅拌，加入三乙胺(0.1g)，升温至30℃，搅拌24h，薄层色谱板检测，反应结束，将反应液减压移除溶剂，得粗品，加入乙酸乙酯、甲醇打浆得到标题化合物0.5g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),8.82(s,1H),7.94(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.00(d,J＝12.8Hz,1H),6.91-6.89(m,1H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.71(s,3H)；ESI-MS m/z 557[M+H]+。
7、制备3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基-d2)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物21)
向反应瓶加入化合物30(0.5g)、四氢呋喃(1.5ml)、甲醇(1.5ml)和水(1.5ml)搅拌固体不溶；将氢氧化锂一水合物配成7.3％的水溶液，室温下加入反应瓶中，搅拌3h，升温至30℃，搅拌24h，反应液固体消失，溶液澄清，薄层色谱板检测，反应结束。向反应液中加入醋酸，30℃搅拌3-5h，薄层色谱检测，反应结束。加入水，降温至0-10℃，搅拌2-3h，抽滤，得到目标化合物0.46g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.56(s,1H),12.03(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝11.6Hz,1H),6.92-6.90(m,1H),3.81(s,6H)；ESI-MS m/z 511[M+H]+。
实施例7制备3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-(甲氧基-d3)苯基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸(化合物22)
按实施例1中所述的方法，不同点在于：在式(II)到式(III)步骤中，用CH3I代替CD3I，同时在式(III)到式(IV)步骤中，用NaBH4代替NaBD4，从而制得目标化合物22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.55(s,1H),12.02(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝11.2Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),4.96(s,2H),3.81(s,3H)。ESI-MSm/z 512(M+H)+。
实施例8：大鼠中的药代动力学评价
8.1药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重180g左右，禁食过夜后，平均分成3组，每组4只大鼠，采用灌胃给药方式给药。第一组同时灌胃给予3mg/kg的对照化合物Linzagolix和3mg/kg化合物1等量混合物，第二组同时灌胃给予3mg/kg的对照化合物Linzagolix和3mg/kg化合物21等量混合物，第三组同时灌胃给予3mg/kg的对照化合物Linzagolix和3mg/kg化合物22等量混合物。各组溶媒为0.5％CMC:0.1％Tween80水溶液。每组分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中各组分浓度。
8.2测试结果
各组药物组合的血药浓度-时间曲线如图1所示，药代动力学参数如表1所示：
表1实施例8药代动力学参数总结(n＝4，均值)
如表1所示，在相同大鼠中，同时灌胃给药本发明化合物和对照化合物Linzagolix的等量混合物时，与对照化合物相比，本发明化合物在大鼠体内均体现出更好的药代动力学性质。其中，化合物1、化合物21和化合物22的血浆暴露量AUC和最大血药浓度(Cmax)均有一定提高，其中，化合物1和化合物21的提高幅度最为显著(AUC分别增加22.2％、53.7％；Cmax分别增加65.98％、60.8％)。
实施例9：大鼠中的药代动力学评价
9.1药代动力学测试评价
雄性SD大鼠，体重180g左右，禁食过夜后，平均分成3组，每组4只大鼠，采用单独平行给药方式给药。第一组灌胃给予3mg/kg的对照化合物Linzagolix，第二组灌胃给予3mg/kg的化合物21，第三组灌胃给予3mg/kg的化合物20。各组溶媒为0.5％CMC:0.1％Tween80水溶液。每组分别在给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12和24h采血，用LC/MS/MS测定血浆中各组分浓度。
9.2测试结果
各组药物组合的血药浓度-时间曲线如图2所示，药代动力学参数如表2所示：
表2实施例9药代动力学参数总结：(n＝4，均值)
如表2所示，在相同的给药剂量情况下，相对于对照化合物Linzagolix，化合物21与化合物20的最大血药浓度(Cmax)均显著提升，分别增加38.6％和41.3％。另外，化合物21的血浆暴露量AUC也显著增加(28.1％)，而化合物20的血浆暴露量AUC与对照化合物相当。
实施例8和实施例9的结果表明：与对照化合物Linzagolix相比，本发明化合物有更好的药代动力学性质，尤其是本发明化合物1和21具有更为优异的AUC和Cmax，因而具有更好的生物利用度和药效。
实施例10药物组合物
在本实施例中，取实施例1-7中制备的任一式I化合物(尤其是化合物1或21)，按以下配方制备药物组合物。
式I化合物(如化合物1或21)
100g
无水乳糖
130g
微晶纤维素
70g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。