阅读说明：本技术 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法 (Refining method of clopidogrel hydrogen sulfate ) 是由 杨明 王俊臣 赖珅 徐文斌 武妍杰 薛娟 年蓓蕾 樊振 王文华 钱丹 殷恒亮 于 2021-09-10 设计创作，主要内容包括：本申请属于医药化工制造技术领域,具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法。该方法包括：物料溶解、有机萃取、去除有机相、溶解及脱色处理、结晶及制备成品等步骤。本申请的主要技术思路为：将待精制处理的硫酸氢氯吡格雷用纯化水溶剂后,在碳酸钠作用下制备出氯吡格雷游离碱,随后,游离碱在混合溶剂(丙酮、甲醇及纯化水)中与硫酸反应并进一步结晶以制备获得高纯度Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。本申请的精制工艺较好解决了现有工业化生产制备硫酸氢氯吡格雷中晶型不稳定、杂质高、颜色泛红的质量问题,使得相关产品质量标准能够较好满足现行药典标准,具有适于工业化应用、工艺操作简单可行的技术优点,表现出较好的实用价值和推广应用意义。(The application belongs to the technical field of pharmaceutical chemical manufacturing, and particularly relates to a refining method of clopidogrel hydrogen sulfate. The method comprises the following steps: dissolving materials, performing organic extraction, removing an organic phase, dissolving and decoloring, crystallizing, preparing a finished product and the like. The main technical thought of the application is as follows: after clopidogrel bisulfate to be refined is treated by a purified water solvent, clopidogrel free alkali is prepared under the action of sodium carbonate, and then the free alkali reacts with sulfuric acid in a mixed solvent (acetone, methanol and purified water) and is further crystallized to prepare high-purity II type clopidogrel bisulfate. The refining process disclosed by the application better solves the quality problems of unstable crystal form, high impurity content and reddish color in the existing industrial production preparation of clopidogrel hydrogen sulfate, so that the quality standard of related products can better meet the existing pharmacopoeia standard, and the refining process has the technical advantages of suitability for industrial application, simple and feasible process operation, and better practical value and popularization and application significance.)

一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法

技术领域

本申请属于医药化工制造技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷化学名为：甲基(+)-(S)-α-邻氯苯基-6,7-二氢噻吩[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐，是新一代抗血小板聚集剂，1998年首次在英国和美国上市，2001年8月在中国上市。

已有研究表明，硫酸氢氯吡格雷存在多种种晶型：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型以及无定型态，但其中只有Ⅰ型和Ⅱ型可以入药，其余几种晶型中都包含一定量的溶剂分子，会导致毒副作用增加，不能作为制剂所用原料药。另外，硫酸氢氯吡格雷Ⅱ型比Ⅰ型稳定，在部分溶液中的溶解性也更好。

现有生产中，硫酸氢氯吡格雷精制前多为淡黄色固体、混合晶型，依据现行药典标准，主要质量问题为有三个未知杂质不符合标准（未知单杂＜0.1%）要求，相对保留时间分别为0.90min、0.97min、2.17min。另外，工业化生产所制备硫酸氢氯吡格雷常存在颜色泛红、晶型不稳定、未知单杂偏高等问题，因此，从医药安全质量角度出发，对于硫酸氢氯吡格雷的精制方法有必要进行进一步探讨。

发明内容

本申请目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，从而为相关产量的质量稳定奠定一定技术基础。

本申请所采取的技术方案简述如下。

一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法，该方法具体包括如下步骤：

（1）物料溶解

将待精制处理的硫酸氢氯吡格雷用纯水溶解，溶解过程中，控制温度为：20±10℃；

具体用量而言，纯化水用量为硫酸氢氯吡格雷质量的3-10倍（优选为4-6倍）；

所述待精制处理的硫酸氢氯吡格雷，具体质量标准参考为：最大未知单杂0.13%，杂质Ⅰ：0.01%，杂质Ⅱ：0.07%，总杂0.4%-0.5%；

（2）有机萃取

在步骤（1）中的溶解液体中缓慢（控温10-30℃条件）滴加碳酸钠溶液调节pH=8~10（以获得氯吡格雷游离碱），静置不少于30min后分液（分为有机相和水相）；

水相用有机萃取剂进行萃取，进一步可用纯化水洗涤萃取后萃取液1~2次；

所述有机萃取剂为二氯甲烷，以质量比计，二氯甲烷用量为硫酸氢氯吡格雷用量的2-6倍（优选为4-5倍）；洗涤用水量为硫酸氢氯吡格雷用量的5-10倍；

所述碳酸钠溶液的质量浓度为6-7%；

（3）去除有机相

在步骤（2）的萃取液中加入干燥剂进行干燥（以无水硫酸钠作为干燥剂，加入无水硫酸钠干燥处理1-3h），抽滤、收集滤液，控温40℃以下减压蒸去二氯甲烷，得浅黄色油状液体；

具体干燥剂用量而言，无水硫酸钠用量参考为硫酸氢氯吡格雷用量的0.3-0.5倍；

（4）溶解及脱色处理

10-30℃条件下，在步骤（3）所得浅黄色油状液体中加入丙酮、甲醇及纯化水，搅拌至溶液澄清以确保溶解充分；随后，压滤至脱色罐中，加入脱色剂进行脱色处理；

具体用量而言，以质量比计，丙酮用量为硫酸氢氯吡格雷用量的3-6倍；

甲醇用量为硫酸氢氯吡格雷用量的0.05-0.15倍；

纯化水用量为硫酸氢氯吡格雷用量的0.05-0.15倍；

所述脱色剂为活性炭和/或硅胶粉，活性炭用量为硫酸氢氯吡格雷用量的0.05-0.1倍；硅胶粉为300-400目，硅胶粉用量为硫酸氢氯吡格雷用量的0.05-0.1倍；

（5）结晶及制备成品

将步骤（4）中脱色处理后液体压滤至结晶罐中，40±5℃条件下，滴加硫酸，滴完后缓慢升温至55-60℃搅拌1-3h；

再后，降温至0±5℃搅拌3-5h；

离心（甩滤方式），将沉淀物50℃以下真空干燥至恒重得Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷；

上述过程中，所述硫酸的质量浓度为75%-80%，硫酸用量为硫酸氢氯吡格雷用量的0.40-0.50倍。

本申请的主要技术思路为：将待精制处理的硫酸氢氯吡格雷用纯化水溶剂后，在碳酸钠作用下制备出氯吡格雷游离碱，随后，游离碱在混合溶剂（丙酮、甲醇及纯化水）中与硫酸反应并进一步结晶以制备获得高纯度Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。

总体上，初步实验效果表明，本申请的精制工艺较好解决了现有工业化生产制备硫酸氢氯吡格雷中晶型不稳定、杂质高、颜色泛红的质量问题，使得相关产品质量标准能够较好满足现行药典标准，具有适于工业化应用、工艺操作简单可行的技术优点，表现出较好的实用价值和推广应用意义。

具体实施方式

下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。

实施例1

本实施例所提供的硫酸氢氯吡格雷的精制方法，具体操作步骤简介如下。

（1）物料溶解

200L搪玻璃反应罐内，加35Kg纯化水、10Kg不合格的待精制处理的硫酸氢氯吡格雷（缓慢加入），

所述待精制处理的硫酸氢氯吡格雷，具体质量标准为：最大未知单杂0.13%，杂质Ⅰ：0.01%，杂质Ⅱ：0.07%，总杂0.4%-0.5%。

（2）有机萃取

在步骤（1）中的溶解液体中缓慢（控温15℃左右）滴加碳酸钠溶液调节pH=9.5，静置不少于30min后分液；

所述碳酸钠溶液的质量浓度为6.5%；

水相用30Kg有机萃取剂二氯甲烷进行萃取，进一步用纯化水50kg洗涤萃取后萃取液2次。

（3）去除有机相

在步骤（2）的萃取液中加入5.0Kg无水硫酸钠进行干燥（干燥处理2h左右），抽滤、收集滤液，控温40℃左右减压蒸去二氯甲烷，得浅黄色油状液体。

（4）溶解及脱色处理

待步骤（3）中浅黄色油状液体降温至30℃时，加入丙酮、甲醇及纯化水，搅拌至溶液澄清以确保溶解充分；随后，压滤至脱色罐中，加入脱色剂进行脱色处理；

具体用量而言，以质量比计，丙酮用量为60Kg；

甲醇用量为1Kg；

纯化水用量为0.5Kg；

所述脱色剂为活性炭和硅胶粉，活性炭用量为0.5Kg；硅胶粉为400目，硅胶粉用量为1Kg；

（5）结晶及制备成品

将步骤（4）中脱色处理后液体压滤至结晶罐中，40℃条件下，滴加硫酸，滴完后缓慢升温至60℃搅拌1h；

再后，降温至4℃左右搅拌5h；

离心（甩滤方式），将沉淀物50℃以下真空干燥至恒重得Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷；

上述过程中，所述硫酸的质量浓度为75%，硫酸用量为4Kg。

称重后，最终制得9.0Kg硫酸氢氯吡格雷。按照药典标准检测后，所制得的硫酸氢氯吡格雷为Ⅱ型，最大未知单杂0%，杂质Ⅰ：0%，杂质Ⅱ：0.07%，总杂0.07%。

实施例2

本实施例所提供的硫酸氢氯吡格雷的精制方法与实施例1操作总体相同，仅就部分工艺参数调整如下：

步骤（1）中，40Kg纯化水、10Kg不合格的待精制处理的硫酸氢氯吡格雷（原料与实施例1相同）；

步骤（2）中，调节pH=10.0（其他参数同实施例1）；

步骤（3）中，操作同实施例1；

步骤（4）中，丙酮用量为58Kg；甲醇用量为0.8Kg；纯化水用量为0.5Kg（其他参数同实施例1）；

步骤（5）中， 硫酸的质量浓度为80%，硫酸用量为4.1Kg。

最终制得9.1Kg硫酸氢氯吡格雷。按照药典标准检测后，所制得的硫酸氢氯吡格雷为Ⅱ型，最大未知单杂0%，杂质Ⅰ：未检出，杂质Ⅱ：0.07%，总杂0.07%。

实施例3

本实施例所提供的硫酸氢氯吡格雷的精制方法与实施例1操作总体相同，仅就部分工艺参数调整如下：

步骤（1）中，50Kg纯化水、10Kg不合格的待精制处理的硫酸氢氯吡格雷（原料与实施例1相同）；

步骤（2）中，调节pH=8.3（其他参数同实施例1）；

步骤（3）中，操作同实施例1；

步骤（4）中，丙酮用量为60Kg；甲醇用量为1.0Kg；纯化水用量为0.6Kg（其他参数同实施例1）；

步骤（5）中， 硫酸的质量浓度为80%，硫酸用量为4.3Kg。

最终制得9.2Kg硫酸氢氯吡格雷。按照药典标准检测后，所制得的硫酸氢氯吡格雷为Ⅱ型，最大未知单杂0%，杂质Ⅰ：未检出，杂质Ⅱ：0.06%，总杂0.06%。