具体实施方式

本发明提供了使用ROR1免疫缀合物的治疗方案。这些治疗方案可用于治疗多种癌症，例如预期表达ROR1的癌症。

1.免疫缀合物

“抗体-药物缀合物”或“ADC”或“免疫缀合物”是指在有或没有接头的情况下，与一个或多个生物活性分子共价或非共价结合的抗体分子或其抗原结合片段。本免疫缀合物包含人ROR1特异性抗体或其片段，因此可用作极好的靶向部分将缀合的有效载荷递送至细胞(例如，ROR1阳性细胞)。在某些实施方案中，本发明的治疗方案中使用的免疫缀合物是WO2018/237335中描述的免疫缀合物。

下面示出了在本文所述的免疫缀合物中使用的示例性ROR1抗体的重链和轻链互补决定区(HCDR和LCDR)、重链和轻链可变域(VH和VL)以及重链和轻链(HC和LC)的氨基酸序列的SEQ ID NO编号：

在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体或抗体片段特异性结合人ROR1，其重链和轻链分别包含：

a)SEQ ID NO：1中的HCDR1-3氨基酸序列和SEQ ID NO：2中的LCDR1-3氨基酸序列；

b)分别包含SEQ ID NO：5-7的氨基酸序列的HCDR1-3和分别包含SEQ ID NO：8-10的氨基酸序列的LCDR1-3；

c)分别包含SEQ ID NO：3的残基26-33、51-58和97-105的HCDR1-3，和分别包含SEQID NO：4的残基27-32、50-52和89-97的LCDR1-3；

d)分别包含SEQ ID NO：3的残基26-32、52-57和99-105的HCDR1-3，以及分别包含SEQ ID NO：4的残基24-34、50-56和89-97的LCDR1-3；或者

e)分别包含SEQ ID NO：3的残基31-35、50-66和99-105的HCDR1-3，以及分别包含SEQ ID NO：4的残基24-34、50-56和89-97的LCDR1-3。

在本文所述的免疫缀合物的某些实施方案中，抗体可通过接头缀合至细胞毒性剂。在一些实施方案中，接头是可裂解的接头。可裂解的接头是指包含可裂解的部分并且通常在体内条件下易于裂解的接头。在示例性实施方案中，接头可包含二肽，例如缬氨酸-瓜氨酸(val-cit或VC)接头。在某些实施方案中，接头连接至抗体上的半胱氨酸残基。

在一些实施方案中，接头/有效载荷与抗体或片段的缀合可通过与马来酰亚胺基团(其也可称为马来酰亚胺间隔基)反应形成。在某些实施方案中，马来酰亚胺基团是马来酰亚胺己酰基(mc)；因此，接头/有效载荷通过抗体或片段上的残基与接头前体中的mc基团之间的反应缀合至抗体或片段。

在一些实施方案中，接头可包括苯甲酸或苄氧基，或其衍生物。在一些实施方案中，接头包括对氨基-苄氧羰基(PAB)基团。

在一些实施方案中，免疫缀合物的Ab和有效载荷或药物(D)组分之间的连接可以通过组分与包含马来酰亚胺基团、肽部分和/或苯甲酸(例如，PAB)基团的的接头以任意组合反应形成。在某些实施方案中，马来酰亚胺基团是马来酰亚胺己酰基(mc)。在某些实施方案中，肽基团是Val-Cit(VC)。在某些实施方案中，接头包含Val-Cit-PAB基团。在某些实施方案中，接头与抗体或片段的缀合可由mc-Val-Cit基团形成。在某些实施方案中，抗体或片段与药物部分之间的连接可由mc-Val-Cit-PAB基团形成。

接头可以以多种方式与本申请的抗ROR1抗体和抗原结合片段缀合。通常，在与抗体连接之前，接头和细胞毒性部分被合成并缀合。将接头-药物缀合物连接至抗体的一种方法包括用二硫苏糖醇(DTT)或三(2-羧乙基)膦(TCEP)还原暴露于溶剂的二硫键，然后用含马来酰亚胺的接头-药物部分(例如，6-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-VC-PAB))修饰所得硫醇。天然抗体包含4个链间二硫键和12个链内二硫键，以及未配对的半胱氨酸。因此，以这种方式修饰的抗体每个抗体可以包含多于一个的接头-药物部分。在某些实施方案中，每个免疫缀合物包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个接头/药物部分。在某些实施方案中，每个免疫缀合物包含一个或多个(例如，1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个)接头/药物部分。在接头是有分支的并且每个接头都可以连接多个药物部分的情况下，药物部分与抗体的比率将高于使用未分支的接头。

在一些实施方案中，用于本文所述的免疫缀合物的合适的细胞毒性剂可以是例如抗微管蛋白剂，例如奥瑞他汀(auristatin)。在某些实施方案中，细胞毒性剂是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。

在一些实施方案中，本文所述的免疫缀合物如下构建：

*MAL：马来酰亚胺化学(MAL)。

ROR1抗体可以是本文所述的抗ROR1抗体，例如具有SEQ ID NO：1的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：2的轻链氨基酸序列的抗体。

在特定实施方案中，用于本发明治疗方案的免疫缀合物具有以下结构(I)：

在一些实施方案中，抗体是Ab1，其具有SEQ ID NO：1的重链氨基酸序列和SEQ IDNO：2的轻链氨基酸序列(Ab1)；该免疫缀合物可以具有为3-6的DAR，并且在本文中称为“ADC-A”。还可参见WO2018/237335。有效载荷通过抗体多肽链中的半胱氨酸残基与Ab1缀合。

2.治疗方案

在一些实施方案中，以0.25至10mg/kg，例如0.25至4mg/kg的剂量施用本文所述的ROR1免疫缀合物(例如，ADC-A)。例如，免疫缀合物可以以0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、8、9或10mg/kg，或其任何组合的剂量施用用于多次给药。在某些实施方案中，免疫缀合物以0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75或3.00mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，以1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周的重复周期施用免疫缀合物。在某些实施方案中，以三周周期施用免疫缀合物。在某些实施方案中，以四周周期施用免疫缀合物。治疗方案可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个施用周期(例如，3个或更多个周期，或4个或更多个周期)。在某些实施方案中，在周期的第1、2、3、4、5、6或7天施用免疫缀合物。施用天数可以是连续的，或者可以在它们之间具有一、二、三、四、五或六天、一周、两周、三周或四周，或它们的任何组合。在特定实施方案中，仅在每个周期(例如，三周周期)的第1天施用免疫缀合物。在特定实施方案中，在每个周期(例如，三周周期)的第1天和第8天施用免疫缀合物。在特定实施方案中，在每个周期(例如，4周周期)的第1、8和15天施用免疫缀合物。

免疫缀合物可以最初根据本文所述的施用方案施用，随后根据本文所述的不同施用方案施用(例如，增加或减少施用频率)。在一些实施方案中，在前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周每周一次施用免疫缀合物，然后每3周施用一次。在某些实施方案中，在前2、3、4、5或6周每周一次施用免疫缀合物，然后每3周施用一次。在某些实施方案中，在前1、2、3、4、5或6周每周一次施用免疫缀合物，然后每4周施用一次。例如，可如下施用免疫缀合物：

-前三周每周一次，然后每三周一次；

-前四周每周一次，然后每三周一次；

-前六周每周一次，然后每三周一次；

-前八周每周一次，然后每三周一次；

-前三周每三周一次，然后每周一次；

-前六周每三周一次，然后每周一次；或者

-前九周每三周一次，然后每周一次。

在一些实施方案中，本文所述的施用方案在患者中实现至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60μg/mL的免疫缀合物血浆C_max。在一些实施方案中，本文所述的施用方案在患者中实现了至少500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250或3500小时·μg/mL的免疫缀合物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。

在一些实施方案中，本文所述的施用方案将患者中RORl受体的免疫缀合物占有率保持为至少30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些实施方案中，本文所述的施用方案在至少20、30、40、50、60、70、80或90％的时间内保持至少50％的ROR1受体的免疫缀合物占有率。在一些实施方案中，本文所述的施用方案在至少20、30、40、50、60、70、80或90％的时间内保持至少75％的ROR1受体的免疫缀合物占有率。在一些实施方案中，本文所述的施用方案在至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5％的时间内保持至少90％的ROR1受体的免疫缀合物占有率。

免疫缀合物可以通过肠胃外给药来施用。如本文所用，免疫缀合物的“肠胃外给药”包括特征在于物理破开个体的组织的任何施用途径以及通过组织中的破口施用免疫缀合物，因此通常导致直接施用到血流中，肌肉中，或内部器官中。因此肠胃外给药包括但不限于通过注射施用免疫缀合物、通过手术切口施用免疫缀合物、通过组织穿透性非手术伤口施用免疫缀合物，等等。具体而言，肠胃外给药包括但不限于皮下、腹膜内、肌内、胸骨内、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、颅内、肿瘤内和滑膜内注射或输注；以及肾透析输注技术。还涵盖区域输注。在一些实施方案中，输注可以通过一种途径(例如静脉内)施用初始剂量，然后通过另一种途径施用后续剂量。

在某些实施方案中，免疫缀合物通过静脉内(IV)输注施用。IV输注可进行约0.1至约4小时(例如，约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、120或180)。在特定实施方案中，输注时间是30分钟。可以根据需要延长输注时间以适应个体患者对治疗的耐受性。当以多于一个剂量施用免疫缀合物时，在一些实施方案中，第一剂量的输注时间长于后续剂量的输注时间，或者，第一剂量的输注时间短于后续剂量的输注时间。

在一些实施方案中，免疫缀合物作为单一疗法施用。

应当理解，本发明的治疗方案可以是本文所述的治疗方法、用于本文所述的治疗方案的本文所述的免疫缀合物或本文所述的免疫缀合物用于制造用于本文所述的治疗方案的药物的用途。

3.患者选择

本发明的治疗方案可用于治疗癌症患者。在一些实施方案中，本发明的治疗方案包括选择患有本文所述癌症的患者的步骤。在某些实施方案中，患者可能之前已经接受过针对所述癌症的治疗，和/或患有复发的癌症或如下的癌症：现有的一种或多种(或所有)针对该癌症的治疗难以治疗的癌症。

“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指减轻或消除生物疾病和/或其至少一种伴随症状的方法。如本文所用，“减轻”疾病、障碍或病症是指降低疾病、障碍或病症的症状的严重性和/或发生频率。此外，本文对“治疗”的引用包括对治愈性、姑息性和预防性治疗的引用。癌症治疗包括抑制癌症生长(包括导致部分或完全的癌症消退)、抑制癌症进展或转移、预防癌症复发或残留病和/或延长患者的生存期。

在一些实施方案中，用本发明的治疗方案治疗的患者患有表达ROR1的癌症。可以通过确定基因或蛋白质表达的任何合适方法，例如通过组织学、流式细胞术、放射性药物方法、RT-PCR或RNA-Seq来确定表达ROR1的癌症。用于测定的癌细胞可以通过肿瘤活检或通过收集循环肿瘤细胞获得。在某些实施方案中，如果使用基于抗体的测定法，例如流式细胞术或免疫组织化学，则表达ROR1的癌症是具有显示出比同种型对照抗体更高的ROR1抗体反应性的细胞的任何癌症。在某些实施方案中，如果使用基于RNA的测定法，则表达ROR1的癌症是与阴性对照细胞或不表达ROR1的癌症相比表现出升高水平的ROR1 RNA的那些。

在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤，例如淋巴恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有实体瘤。患者可患有选自例如淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、边缘细胞B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(BL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、经历里克特转变的非霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤(例如，T细胞非霍奇金淋巴瘤)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、毛细胞白血病(HCL)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤(MM)、肉瘤(例如骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤或子宫肉瘤)、脑癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、鼻咽癌、甲状腺癌、乳腺癌(例如ER/PR阳性乳腺癌，HER2阳性乳腺癌或三阴性乳腺癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌或小细胞肺癌)、恶性间皮瘤、胆管/胆囊癌(例如，胆管癌)、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌(stomachcancer)、胃癌(gastric cancer)、胃肠道间质瘤(GIST)、肝癌(肝细胞)癌、胰腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾上腺皮质癌、胃肠道类癌、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、皮肤神经内分泌癌(Merkel细胞癌)和嗜铬细胞瘤的癌症。在某些实施方案中，患者患有用其他治疗剂难治的癌症(例如，三阴性乳腺癌)。

在特定实施方案中，患者患有选自CLL/SLL、MCL、FL、MZL、DLBCL、RTL、BL、LPL/WM、T细胞NHL、ALL和AML的癌症。在某些实施方案中，患者可能之前已经接受过针对所述癌症的治疗，和/或患有复发的或如下的癌症：现有的一种或多种(例如，所有)针对所述癌症的治疗难以治疗的癌症。

在一些实施方案中，患者对以下治疗耐药或在以下治疗下复发：依鲁替尼、阿卡替尼(acalabrutinib)、自体造血干细胞移植、苯达莫司汀、硼替佐米、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、卡莫司汀、嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞、顺铂、库潘西尼(copanlisib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达雷木单抗(daratumumab)、地塞米松、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、艾代拉利司(idelalisib)、来那度胺、美法仑、甲氨蝶呤、甲基强的松龙、莫舒妥珠单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗、奥沙利铂、匹那妥珠单抗(pinatuzumab)、波拉妥珠单抗(polatuzumab)、利妥昔单抗、泼尼松、放疗、维奈妥拉(venetoclax)、长春新碱或其任何组合(例如，实施例中发现的现有治疗剂的任何组合)。

在一些实施方案中，将治疗方案施用于具有足够的体能状态和器官功能的人类患者，例如成人患者(>18岁)、青少年患者(>12至17岁)或儿科患者(<18岁)，所述人类患者(i)具有组织学证实的晚期血液癌症或实体瘤；和/或(ii)患有恶性肿瘤，该恶性肿瘤不太可能对已知可提供临床益处的既定疗法产生反应，或对已知可提供临床益处的既定疗法产生耐药性。在某些实施方案中，患者满足这两个标准。

4.治疗结果

在一些实施方案中，用免疫缀合物治疗导致以下一种或多种：

-诱导部分或完全的肿瘤消退，在某些情况下可能会持续到最后一剂治疗之后；

-延缓肿瘤进展(例如，通过抑制肿瘤生长)；

-防止癌症复发或残留病；

-减小结节或结外肿瘤块(可以是疼痛的、毁容性的或压迫性的)的尺寸；

-减少骨髓和外周血中的恶性细胞数量；

-减轻恶性脾肿大或肝肿大；

-改善与癌症相关的贫血、中性粒细胞减少或血小板减少(它们分别使患者面临疲劳、感染或出血的风险)；

-改善皮肤表现(可以是疼痛的、强烈瘙痒的或毁容性的)；

-降低LPL/WM患者出现高粘滞综合征的可能性；

-改善致残性全身症状；和

-延长生存期。

治疗可能导致上述结果的任意组合。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案减小了患者的肿瘤尺寸，其中垂直直径乘积之和(SPD)减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，本发明的治疗方案减小了患者的肿瘤尺寸，其中靶病灶最长直径之和减少了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，本发明的治疗方案完全根除肿瘤。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如用以治疗CLL和/或SLL)导致以下一种或多种(例如，任何一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种)：

a)没有新疾病的证据；

b)外周血中淋巴细胞绝对计数(ALC)<4×10⁹/L；

c)所有指标结节肿块的最长直径(LD)消退到≤15mm；

d)通过成像测得的最长垂直尺寸(LVD)≤120mm的正常脾尺寸，通过成像测得LVD≤180mm的正常肝脏尺寸；

e)所有结节性非指标疾病消退至正常(例如，≤15mm)和所有可检测的非结节性、非指标疾病消失；

f)形态学阴性的骨髓，其定义为在年龄正常的骨髓样本中<30％的有核细胞是淋巴细胞并且没有淋巴小节；和

g)满足以下所有标准的外周血：

i)在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子的情况下，中性粒细胞绝对计数(ANC)>1.5×10⁹/L；

ii)在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或血小板输注的情况下，血小板计数>100×10⁹/L；和

iii)在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或红细胞输注的情况下，血红蛋白>110g/L(11.0g/dL)。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-g)中的所有(“完全反应”)，并且可能进一步导致骨髓穿刺的流式细胞术显示出≤1×10^-4个恶性细胞(“没有可检测残留疾病的完全反应”)。在一些实施方案中，本发明的治疗方案导致以下一种或多种(“计数恢复不完全的完全反应”)：

a)a)-f)，g)(ii)和g)(iii)，并且绝对中性粒细胞计数(ANC)≤1.5×10⁹/L或在相关血细胞计数评估前≤2周需要外源性生长因子以维持ANC≥1.5×10⁹/L；

b)a)-f)，g)(i)和g)(iii)，并且血小板计数≤100×10⁹/L或在相关血细胞计数评估前≤2周需要外源性生长因子或血小板输注以维持血小板计数≥100×10⁹/L；和

c)a)-f)、g)(i)和g)(ii)，并且血红蛋白≤110g/L(11.0g/dL)或在相关血细胞计数评估前≤2周需要外源性生长因子或红细胞输注以维持血红蛋白≥110g/L(11.0g/dL)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗CLL/SLL)导致以下中的一种或多种(例如，任何一种、两种、三种或四种)：

a)没有新疾病的证据；

b)符合以下两项或多项标准的疾病状态变化(例外情形是如果筛选时仅存在淋巴结病，则仅淋巴结病必须改善至以下指定的程度)：

i)外周血中绝对淋巴细胞计数(ALC)相较于筛选时减少≥50％；

ii)指标结节性病灶的直径乘积之和(SPD)相较于筛选时减少≥50％；

iii)在筛选时脾增大的个体中，通过成像测得，脾增大的最长垂直尺寸(LVD)相较于筛选时减少≥50％(最小减少20mm)或降低到≤120mm；

iv)在筛选时肝脏增大的个体中，通过成像测得，肝脏增大的LVD相较于筛选时减少≥50％(最小减少20mm)或降低到≤180mm；和

v)CLL/SLL骨髓浸润或B淋巴小结相较于筛选时减少≥50％；

c)没有符合明确的进行性疾病(PD)标准的指标、脾、肝脏或非指标病的恶化；和

d)符合以下一项或多项标准的外周血：

i)在相关血计数评估前≤2周无外源性生长因子的情况下，绝对中性粒细胞计数(ANC)>1.5×10⁹/L或相较于筛选时增加≥50％；

ii)在相关血计数评估前≤2周无外源性生长因子或血小板输注的情况下，血小板计数>100×10⁹/L或相较于筛选时增加≥50％；和

iii)在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或红细胞输注的情况下，血红蛋白>110g/L(11.0g/dL)或相较于筛选时增加≥50％。

在某些实施方案中，治疗方法导致a)-d)的全部(部分响应)。在某些实施方案中，治疗方法导致a)、b)ii)-b)v)、c)和d)的全部(“对淋巴球增多部分响应”)

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗CLL/SLL)导致以下一种或两种：

a)没有新疾病的证据；和

b)没有肿瘤生长的证据。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)和b)两者(“病情稳定”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗CLL/SLL)不会导致以下任何一种(其是“进行性疾病”的征兆)的结果：

a)由以下一项或多项确定的任何新疾病的证据：

i)测量到以任意直径计>15mm的新结节；

ii)在具有在最低点通过成像测得的≤120mm的正常脾LVD的个体中通过成像测得的脾LVD＞140mm；

iii)在具有在最低点通过成像测得的≤180mm的正常肝LVD的个体中通过成像测得的肝LVD＞200mm；

iv)经组织学证实的新发渗出液、腹水或其他与CLL/SLL相关的器官异常；

v)新的结外病灶>10mm；

vi)与淋巴瘤而非其他病因(例如感染或炎症)相符的新的亲(avid)氟脱氧葡萄糖(FDG)的病灶；和

vii)先前通过PET或骨髓活检测得淋巴瘤阴性，但通过PET或骨髓活检发现新的或复发性淋巴瘤骨髓受累；

b)由以下一项或多项确定的指标病灶、脾或肝脏或非指标病恶化的证据：

i)指标病灶直径乘积之和(SPD)相较于最低点增加≥50％；

ii)单个结节或结外肿块的最长直径(LD)相较于最低点增加≥50％，现在LD>15mm，LPD>10mm；

iii)在筛选时或在最长垂直尺寸(LVD)最低点具有脾增大个体中，脾增大相较于最低点增加≥50％(最少增加20mm)；

iv)在筛选时或在最长垂直尺寸(LVD)最低点具有肝肿大个体中，肝脏增大相较于最低点增加≥50％(最少增加20mm)；

v)与CLL/SLL相关的积液、腹水或其他器官异常的尺寸的明确增加；和

vi)通过淋巴结活检确定转变为的更具侵袭性的组织学；

vii)通过骨髓活检证实，血小板计数或血红蛋白减少是由CLL/SLL引起的，而不是由自身免疫现象引起的，骨髓活检显示克隆性CLL/SLL细胞浸润，其中

A)当前血小板计数≤100×10⁹/L，并且相较于基线下降≥50％；和

B)当前血红蛋白≤110g/L(11.0g/dL)，并且相校于基线下降>20g/L(2g/dL)。

在某些实施方案中，治疗不会导致任何上述结果。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗淋巴瘤)导致以下的一种或多种(例如，任何一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种)：

a)没有新疾病的证据；

b)LDi中所有指标结节性病灶消退至≤15mm；

c)所有结节性非指标病消退到≤15mm；

d)所有可检测到的结外指标病和非指标病的消失；

e)通过成像测得的最长垂直尺寸(LVD)≤130mm的正常脾尺寸；

f)如果进行了PET，则没有残留病的证据——即，Deauville5分量表评分为1(没有高于背景的摄取)、2(摄取≤纵隔)或3(摄取>纵隔但≤肝脏)；

g)通过PET(用于亲PET的肿瘤)或单侧核心活检的形态学评估测得骨髓受累为阴性；如果骨髓活检形态学不能确定，则免疫组化应为阴性；和

h)通过SIFE测得没有血清M蛋白(在患有LPL/WM的个体中)。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-g)中的所有(“完全反应”)或a)-h)(LPL/WM个体的“完全反应”)中的所有，并且可能进一步导致骨髓穿刺的流式细胞术显示出≤1×10^-4个恶性细胞(“没有可检测残留疾病的完全反应”)。在一些实施方案中，本发明的治疗方案导致a)-h)中的所有以及血清M蛋白浓度相较于基线下降≥90％。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗淋巴瘤)导致以下中的一种或多种(例如，任何一种、两种、三种或四种)：

a)没有新疾病的证据

b)指标结节和结外病灶的SPD相较于筛选时减小≥50％；

c)非指标病的尺寸相较于最低点没有增加；

d)在筛选时脾增大的个体中，通过成像测得的脾增大的最长垂直尺寸(LVD)相较于筛选时减少≥50％(最小减少20mm)或降低到≤130mm；

e)如果进行PET：

i)典型的亲FDG淋巴瘤：如果治疗前未进行筛查性PET扫描或PET扫描呈阳性，则治疗中(on-treatment)PET在≥1个先前受累部位呈阳性，即Deauville 5分量表评分为4分(中度摄取>肝脏)或5分(明显摄取>肝脏)，但与筛选时相比摄取降低。如果进行了筛查性PET并且结果为阴性，则没有新的PET疾病证据。摄取减少定义为％ΔSUV_max减少≥25％；

ii)可变的亲FDG淋巴瘤/FDG亲和性未知：如果治疗前未进行PET扫描或如果治疗前PET扫描测得淋巴瘤阴性，则在治疗期间应使用CT标准评估肿瘤。如果治疗前PET扫描为阳性，则治疗中PET在≥1个先前受累部位呈阳性；

f)个体中符合完全反应(CR)的放射学标准的骨髓受累持续存在；和

g)血清M蛋白浓度(在患有LPL/WM的个体中)相较于基线下降≥50％但<90％。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-f)中的所有(“部分反应”)或a)-g)中的所有(LPL/WM个体中的“部分反应”)。在某些实施方案中，治疗方案导致a)-f)中的所有以及血清M蛋白浓度相较于基线降低≥25％但<50％(在LPL/WM中的“轻微反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗淋巴瘤)导致以下一种或多种结果：

a)没有新疾病的证据；

b)没有肿瘤生长的证据；和

c)血清M蛋白浓度(在患有LPL/WM的个体中)相较于基线降低<25％和增加<25％。

在某些实施方案中，本发明的治疗方案导致a)和b)(“病情稳定”)或a)-c)(LPL/WM个体中的“病情稳定”)。在某些实施方案中，本发明的治疗方案导致a)和b)以及血清M蛋白浓度相较于基线降低≥25％但<50％(LPL/WM中的“轻微反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致以下一种或多种(其为“进行性疾病”的征兆)结果：

a)由以下一项或多项确定的任何新疾病的证据：

i)任何直径的测量结果>15mm的新结节；

ii)已消退的结外病灶(即，先前已被指定为垂直直径的乘积(PPD)为0mm²)再次出现；

iii)新的结外病灶>10mm；

iv)可明确归因于淋巴瘤的任何大小的新的非指标病(例如，积液、腹水或其他器官异常)(例如，经PET、活检、细胞学或其他非放射学检测证实)；

v)与淋巴瘤而非其他病因(例如，感染或炎症；如果不确定新病灶的病因，可考虑活检或间隔扫描)相符的新的亲FDG病灶；和

vi)如果先前作为研究的一部分进行的PET或骨髓活检测得淋巴瘤阴性，则通过PET或骨髓活检发现新的或复发性淋巴瘤骨髓受累；

b)由以下一项或多项确定的结节或结外指标病灶恶化的证据：

i)指标病灶直径乘积之和(SPD)相较于最低点增加≥50％；

ii)单个指标淋巴结或结节肿块恶化的证据，其中任何单个结节的PPD相较于最低点增加≥50％，如果结节现在具有>15mm的LD，相较于最低点PPD增加≥50％，对于测量为≤20mm(LD或最短尺寸(SDi))的病灶，LD或SD相较于最低点增加≥5mm，或对于测量为>20mm的病灶(LD或SDi)，增加≥10mm。

iii)非指标病尺寸的明确增加；和

iv)在具有最低点通过成像测得的>130mm的脾LVD患者中，脾增大相较于最低点增加≥50％(最少增加20mm)，或在具有最低点通过成像测得的≤130mm的脾LVD的患者中，通过成像测得脾LVD>150mm；

c)通过淋巴结活检确定转变为更具侵袭性的非霍奇金淋巴瘤(NHL)组织学；

d)如果进行PET，Deauville 5分量表评分为4分(中度摄取>肝脏)或5分(明显摄取>肝脏)，其中与最低点相比，摄取增加并且有符合进行性疾病(PD)的病灶尺寸增加。增加的摄取定义为％ΔSUVmax增加≥50％；

e)血清M蛋白浓度相较于最低点增加≥25％(在患有LPL/WM的个体中)。

在某些实施方案中，治疗不会导致a)-d)中的任一种，或不会导致上述结果中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性淋巴细胞白血病)导致以下一种或多种(例如，任何一种、两种或三种)：

a)白血病状态满足以下所有要求：

i)<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状结构)；

ii)外周血中没有原始细胞；和

iii)无髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累(即达到CNS-1状态(脑脊液中无原始细胞))；

b)外周血满足以下所有要求：

i)ANC≥1.0×10⁹/L；

ii)血小板计数≥100×10⁹/L；和

c)如放射学所记录的，任何纵隔肿大均显示被完全解决。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-c)中的所有(“完全反应”)，并且可能进一步导致骨髓穿刺的流式细胞术显示≤1×10^-4个恶性细胞(“没有可检测残留病灶的完全反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性淋巴细胞白血病)导致以下一种或多种(例如，任何一种、两种或三种)：

a)白血病状态满足以下所有要求：

i)<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状结构)；

ii)外周血中没有原始细胞；和

iii)无髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累(即达到CNS-1状态(脑脊液中无原始细胞))；

b)外周血满足以下所有要求：

i)ANC＜1.0×10⁹/L；

ii)血小板计数小于100×10⁹/L；和

c)如放射学所记录的，任何纵隔肿大的垂直直径的乘积之和(SPD)已消退≥75％。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-c)中的所有(“血细胞计数恢复不完全的完全反应”和/或“未确认的完全反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性淋巴细胞白血病)导致以下一种或多种(例如，任何一种、两种或三种)：

a)白血病状态满足以下任一要求：

i)骨髓原始细胞减少≥50％，减少至5％-25％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状结构)；

ii)外周血中没有原始细胞；和

iii)没有新的或恶化的髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累(例如尚未转变为以下状态的CNS-1状态(脑脊液中无原始细胞)：CNS-2状态(WBC<5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞)，或CNS-3状态(WBC≥5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞)或发展为面神经麻痹、脑/眼睛受累，或下丘脑综合征))；

b)外周血满足以下所有要求：

i)ANC≥1.0×10⁹/L；

ii)血小板计数≥100×10⁹/L；和

c)如放射学所记录的，任何纵隔肿大的SPD消退≥50％。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-c)中的所有(“部分反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用已治疗急性淋巴细胞白血病)导致以下中的一种或多种(例如，一种、两种或三种)：

a)ALL相较于基线的改善不足以符合PR，而且ALL恶化的证据不足以符合DRP；

b)没有新的或恶化的髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累(例如尚未转变为以下状态的CNS-1状态(脑脊液中无原始细胞)：CNS-2状态(WBC<5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞)，或CNS-3状态(WBC≥5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞)或发展为面神经麻痹、脑/眼睛受累，或下丘脑综合征)；

c)没有出现新的纵隔肿大，现有纵隔肿大的SPD增加不大于25％。

在某些实施方案中，本发明的治疗方案导致a)-c)中的所有(“病情稳定”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性淋巴细胞白血病)不会导致以下(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种)中的一种或多种(其为疾病复发或进展的征兆(“DRP”))结果：

a)在经历CR的个体中再次出现骨髓原始细胞(至>5％)；

b)经历过CR的个体外周血中再次出现原始细胞；

c)骨髓原始细胞增加≥25％，增加至≥20％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

d)外周血中原始细胞增加≥25％，增加至>1×10⁹/L；

e)出现新的髓外疾病或现有髓外疾病恶化(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累(例如CNS-1状态(脑脊液中无原始细胞)已转变为以下状态：CNS-2状态(WBC<5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞)，或CNS-3状态(WBC≥5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞)或发展为面神经麻痹、脑/眼睛受累，或下丘脑综合征)；和

f)出现新的纵隔肿大，或现有纵隔肿大的SPD增加≥25％。

在某些实施方案中，治疗没有导致a)-f)中的任一个。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性髓系白血病)导致以下一种或两种：

a)白血病状态满足以下所有要求：

i)<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

ii)外周血中无原始细胞；

iii)无原始细胞和Auer小体；和

iv)无髓外疾病；和

b)外周血满足以下两个要求：

i)ACN≥1.0×10⁹/L；

ii)血小板计数≥100×10⁹/L。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)和b)(“完全反应”)，并且可能进一步导致骨髓穿刺的流式细胞术显示≤1×10^-4个恶性细胞(“没有可检测残留病灶的完全反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性髓系白血病)导致以下一种或两种：

a)白血病状态满足以下所有要求：

i)<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

ii)外周血中无原始细胞；

iii)无原始细胞和Auer小体；和

iv)无髓外疾病；和

b)外周血仅满足以下两个标准中的一个：

i)ACN≥1.0×10⁹/L；

ii)血小板计数≥100×10⁹/L。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)和b)(“血细胞计数恢复不完全的完全反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性髓系白血病)导致以下一种或两种结果：

a)白血病状态满足以下所有要求：

i)<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

ii)外周血中无原始细胞；

iii)无原始细胞和Auer小体；和

iv)无髓外疾病；和

b)外周血满足以下两个要求：

i)ACN≤1.0×10⁹/L；

ii)血小板计数≤100×10⁹/L。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)和b)(“形态学无白血病状态”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性髓系白血病)导致以下一种或两种结果：

a)白血病状态满足以下所有要求之一：

i)骨髓原始细胞降低≥50％，至5-25％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

ii)<5％骨髓原始细胞但存在Auer小体(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

iii)外周血中无原始细胞；和

iv)无新的或恶化的髓外疾病；以及

b)外周血满足以下两个要求：

i)ACN≥1.0×10⁹/L；和

ii)血小板计数≥100×10⁹/L。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)和b)两者(“部分反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性髓系白血病)导致以下一种或两种结果：

a)AML相较于基线的改善不足以符合CR_MRD-、CR、CRi、MLFS或PR，而且AML恶化的证据不足以符合DRP；和

b)没有新的或恶化的髓外疾病。

在某些实施方案中，本发明的治疗方案导致a)和b)(“病情稳定”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗急性髓系白血病)不会导致以下一种或多种为疾病复发或进展的征兆(“DRP”)的结果：

a)经历CR_MRD-、CR、CRi或MLFS的个体中再次出现骨髓原始细胞(至>5％)；

b)经历过CR_MRD-、CR、CRi、MLFS或PR的个体外周血中再次出现原始细胞；

c)经历过PR的个体骨髓原始细胞绝对增加20％，至＞25％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

d)经历过PR的个体中外周血原始细胞绝对增加20％，至＞25％；

e)出现新的髓外疾病或现有髓外疾病恶化。

在某些实施方案中，治疗不会导致a)-e)中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)导致以下一种或两种结果：

a)所有靶病灶消失且没有新的可检测病灶(例如，准确测量为≥1个尺寸(dimension)(记录的最长直径)的病灶，如在最小切片厚度为5mm的CT扫描中测量为>10mm，或通过临床检查测得的>10mm的卡尺测量结果，或通过胸部X光检查为>20mm)；和

b)任何病理淋巴结的短轴减少至<10mm，无论是靶标(例如，CT扫描评估时短轴≥15mm(最小切片厚度为5mm))还是非靶标(例如，≥10mm但<15mm)。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)和b)(靶病灶的“完全反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)导致靶病灶直径之和减少≥30％(以基线直径之和为参考)，包括自基线以来可能出现的任何新的可检测病灶(靶病灶的“部分反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)导致靶病灶的直径之和减少≥30％(以基线直径之和为参考)，包括自基线以来可能出现的任何新的可检测病灶(靶病灶“部分反应”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)在治疗期间既不导致符合部分反应的充分的缩小(以基线直径之和为参考)，也不导致符合疾病进展的足够的增加(以基线直径之和为参考)(靶病灶“病情稳定”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如用以治疗实体瘤)在治疗期间不会导致靶病灶直径之和增加≥20％(绝对增加≥5mm)，以最小基线后(post-baseline)之和(肿瘤负荷最低点)或基线之和(如果其为最小和)为参考(靶病灶“疾病进展”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)导致以下一种或多种结果：

a)所有非靶病灶消失；

b)升高的肿瘤标志物水平的正常化；和

c)所有淋巴结在尺寸上都是非病理性的(短轴<10mm)。

在某些实施方案中，治疗方案导致a)-c)中的所有(非靶病灶“完全反应”)。在某些实施方案中，治疗方案导致b)和c)但不导致a)，或导致a)和c)但不导致b)(非靶病灶“非完全反应/非疾病进展”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)不会导致现有非靶病灶的明确进展(非靶病灶“疾病进展”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)导致整体反应：

-没有靶病灶和新的可检测病灶；没有非靶病灶或肿瘤标志物；并且没有新的、不可检测的病灶(“完全反应”)；

-没有靶病灶和新的可检测病灶；稳定的非靶病灶或肿瘤标志物(“部分反应”)；

-没有靶病灶和新的可检测病灶；非靶病灶或肿瘤标志物的明确进展(“部分反应”)；

-靶病灶减小≥30％和新的可检测病灶；非靶病灶或肿瘤标志物存在、稳定或明确进展(“部分反应”)；或

-靶病灶减小<30％至增加<20％和新的可检测病灶；非靶病灶或肿瘤标志物不存在、稳定或明确进展(“病情稳定”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案(例如，用以治疗实体瘤)不会导致靶病灶增加≥20％和新的可检测病灶；并且在非靶病灶或肿瘤标志物不存在、稳定或明确进展(“疾病进展”)。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案导致以下结果中的一种或多种，例如，如上文或实施例中所定义的结果：

-CLL/SLL：CR、CRi、PR或PR-L；

-FL、MZL、MCL、DLBCL或BL：CR或PR；

-LPL/WM：CR、VGPR、PR或MR；

-ALL：CR、CRi/CRu或PR；

-AML：CR、CRi或PR；或者

-实体瘤：CR或PR。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案在第一个治疗周期中不会导致以下的一种或多种(例如，任何一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种)：

a)≥3级发热性中性粒细胞减少；

b)≥4级中性粒细胞减少；

c)伴有≥3级出血的3级血小板减少；

d)≥4级血小板减少；

e)3级肿瘤溶解综合征(TLS)，尽管采取了充分的预防措施，但在发病后72小时内仍未解决；

f)尽管采取了充分的预防措施，但TLS≥4级；

g)尽管有推荐的(或等效的)止吐支持，但仍发生≥3级呕吐；

h)≥3级非血液学实验室异常，其在72小时内未改善至≤1级或基线；

i)其他≥3级非血液学治疗出现的不良事件(TEAE)(3级疲劳除外)；和

j)由于药物相关的TEAE，在距该周期中最后一剂免疫缀合物的时间超过21天后未能恢复到基线，

其中所有等级均使用不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版定义。在某些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致所述结果中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致以下的一种或多种(例如，任何一种、两种、三种、四种、五种或六种)：

a)由方案指定的程序(例如，静脉穿刺、ECG)而发生的任何并发症；

b)任何在给药期间或由于给药而导致严重程度增加或性质发生变化的预先存在的病症(例如，潜在癌症的恶化表现，例如疼痛增加、肿瘤耀斑反应、TLS等)；

c)任何伤害或事故；

d)需要临床干预或进一步调查的生理测试或体检发现中的的任何异常(在要求重复测试或确认测试以外)；

e)独立于潜在医疗状况的任何实验室(例如，临床化学、血液学、尿液分析)或研究(例如，ECG、X射线)异常，其需要临床干预或导致进一步的调查(在订购重复测试或确认测试以外)，或导致研究药品中断或停药，除非它与已报告的临床事件相关；以及

f)与妊娠或终止妊娠相关的并发症。

在某些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致所述结果中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致以下的一种或多种(例如，任何一种、两种、三种、四种、五种或六种)：

a)死亡；

b)有直接死亡风险的危及生命的情况；

c)住院治疗或延长现有住院治疗；

d)持续或严重的残疾/无行为能力；

e)接受免疫缀合物的个体的后代有先天性异常/出生缺陷；和

f)医学重大事件，其可能不会立即危及生命或导致死亡或住院的，但基于适当的医学和科学判断，其可能危及个体或可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一(例如，需要在急诊室或家中进行强效治疗的过敏性支气管痉挛、新的癌症或血液恶液质、不会导致住院的抽搐、或形成药物依赖或药物滥用)。

在某些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致所述结果中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致以下一种或多种(例如，一种、两种或三种)：

a)≥3级输液反应；

b)任何级别的肿瘤溶解综合征(TLS)；和

c)≥3级周围神经病灶；

其中所有等级均使用不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版定义。

在某些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致所述结果中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致以下一种或多种(例如，任何一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种或九种)的异常：尿液、血清、血液、收缩压、舒张压、脉搏、体温、血氧饱和度和心电图(ECG)读数。在某些实施方案中，本发明的治疗方案不会导致上述异常中的任一种。

在一些实施方案中，本发明的治疗方案不会在患者血清中产生可检测水平的循环免疫缀合物反应性抗体。

应当理解，本文所述的治疗方案可以是本文所述的治疗方法、用于本文所述的治疗方案的本文所述的免疫缀合物或本文所述的免疫缀合物用于制造用于本文所述的治疗方案的药物的用途。

5.术前用药或同时用药

肿瘤溶解综合征预防措施

在一些实施方案中，使用以下标准评估待用本发明的治疗方案治疗的患者的肿瘤溶解综合征(TLS)风险：

CLL/SLL和NHL：

(i)低风险：血清乳酸脱氢酶(LDH)≤正常上限(ULN)，所有可检测的淋巴结直径<5cm，ALC<25×10⁹/L。

(ii)中度风险：血清LDH>1至≤2×ULN，≥1个直径≥5但<10cm的可测量的淋巴结，或ALC≥25×10⁹/L。

(iii)高风险：血清LDH>2×ULN，≥1个可测量的淋巴结直径≥10cm，或者≥1个可测量的淋巴结LD≥5但直径<10cm且ALC≥25×10⁹/L。

ALL：

(i)低风险：白细胞计数(WBC)<20×10⁹/L和血清LDH水平<2×ULN

(ii)中度风险：WBC≥20×10⁹/L至<100×10⁹/L和血清LDH水平<2×ULN

(iii)高风险：WBC≥100×10⁹/L或血清LDH水平≥2×ULN

AML：

(i)低风险：血清LDH<2×ULN，血清尿酸<5.5mg/dL，和WBC<25×10⁹/L。

(ii)中度风险：血清LDH≥2×ULN，或血清尿酸≥5.5mg/dL且<7mg/dL，或WBC≥25×10⁹/L至<100×10⁹/L。

(iii)高风险：血清尿酸≥7mg/dL或WBC≥100×10⁹/L。

在一些实施方案中，如果患者处于中度或高度TLS风险，和/或如果在治疗期间观察到TLS，则患者可以在治疗之前或治疗期间接受别嘌呤醇和/或非布司他。高尿酸血症患者可额外接受拉布立酶。例如，患者可以根据下述方案接受所述药物：

(i)TLS中度风险：患者可在开始药物治疗前≥24至48小时开始，每8小时口服100至300mg别嘌呤醇；值得注意的是，别嘌呤醇的最大每日剂量为800mg，≤300mg的剂量无需分成几剂，肾功能不全患者应减少≥50％的剂量。可以替代药物(例如，非布司他)进行替代，其按照产品标签施用。此外，高尿酸血症患者可静脉输注拉布立酶3至4.5mg。

(ii)TLS高风险：患者可在开始药物治疗前≥24至48小时开始每8小时口服100至300mg别嘌呤醇；值得注意的是，别嘌呤醇的最大每日剂量为800mg，≤300mg的剂量无需分成几剂(但对于高风险个体该剂量可能不够)，肾功能不全的个体应减少剂量≥50％。可以使用替代药物(例如，非布司他)进行替代，按照产品标签施用。此外，高尿酸血症患者可静脉输注拉布立酶3至4.5mg，在第一剂药物前3至4小时施用。

在一些实施方案中，在周期1，第1天(C1D1)至C1D3期间监测患者的TLS，评估生命体征、不良事件(AE)、以及血清化学和血液学实验室研究。

输液反应预防措施

在一些实施方案中，在接受本发明的治疗方案之前或同时，患者可以接受解热剂和/或抗组胺剂以降低输液反应发生率和严重程度。在某些实施方案中，解热剂可以通过口服或IV途径施用，并且可以是例如对乙酰氨基酚(扑热息痛)，650至1000mg或等价物。在某些实施方案中，抗组胺药可以通过口服或IV途径施用，并且可以是例如西替利嗪，10mg或等效物。在一些实施方案中，在每次免疫缀合物输注前30至60分钟给予一种或两种药物。可以加用非甾体抗炎药(NSAID)，如布洛芬，口服400至800mg或等效物，或用其替代对乙酰氨基酚。皮质类固醇，如泼尼松龙，100mg或等效物，也可考虑作为术前用药。

止吐性预防措施

在一些实施方案中，在接受本发明的治疗方案之前或同时，患者可以接受止吐剂以治疗恶心和/或呕吐。

中性粒细胞减少管理

在一些实施方案中，在接受本发明的治疗方案之前或同时，患者可以接受G-CSF(例如，非格司亭、法司亭-SND、PEG-非格司亭或来格司亭(lenograstim))或GM-CSF(例如，沙格司亭)以预防或减轻由药物引起的中性粒细胞减少并发症并促进中性粒细胞的恢复。

高粘滞综合症(HVS)管理

由于存在高水平的循环M蛋白，HVS是10％至30％的LPL/WM患者的临床特征。有症状的HVS的立即治疗通常是血浆除去法。在一些实施方案中，在接受本发明的治疗方案之前或同时，患者可以接受血浆除去法以预防或减轻HVS。

6.制品和试剂盒

本发明还提供了制品(例如试剂盒)，其包含一个或多个含有本文所述剂量的本文所述免疫缀合物的药物组合物的容器(例如，单次使用或多次使用的容器)，任选地额外的生物活性分子(例如，另一种治疗剂)，以及根据本文所述的治疗方案的使用说明书。免疫缀合物和额外的生物活性分子可以一起或分开包装在合适的包装中，例如由非反应性玻璃或塑料制成的小瓶或安瓿。在一些实施方案中，小瓶或安瓿装有含有免疫缀合物的液体或含有免疫缀合物的冻干粉；液体或冻干粉可任选地包括额外的治疗剂或生物活性分子。在某些实施方案中，小瓶或安瓿装有免疫缀合物和任选的生物活性分子的浓缩储备液(例如，2×、5×、10×或更多倍)。在特定实施方案中，本文所述的免疫缀合物(例如，ADC-A)的药物组合物包装在含有50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg免疫缀合物的一次性玻璃小瓶中(例如，适合以本文所述的剂量使用，例如0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75或3.00mg/kg)。在某些实施方案中，制品例如试剂盒包括用于施用免疫缀合物和/或生物活性分子的医疗装置(例如注射器和针头)；和/或适当的稀释剂(例如，无菌水和生理盐水)。本发明还包括制造所述制品的方法。

除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化形式，例如“包含”和“含有”，将被解释为开放性的、包容性的意义，即，作为“包括但不仅限于。”在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非内容另有明确规定。还应注意，除非内容另有明确规定，否则术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用。如本文所用，术语“约”是指在具体使用的上下文中，与所述数值相加或减去10％、5％或1％的数值范围。此外，本文提供的标题仅为方便起见，并不解释要求保护的实施方案的范围或含义。

本文提及的所有出版物和专利均通过引用整体并入本文以用于描述和公开例如出版物中描述的构建体和方法，其可与目前描述的发明组合使用。提供本文讨论的出版物仅因为它们在本申请的申请日之前的公开。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明的发明人因在先发明或任何其他原因而无权早于此类公开。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文描述的发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。与本文所述的那些方法相似或等效的任何方法、装置和材料均可用于本文所述的发明的实践或测试。

实施例

以下实施例举例示出了本发明的代表性实施方案并且不意味着以任何方式进行限制。

实施例1：ADC-A的合成

以多个规模(2mg至200g)进行Ab1与MC-VC-PAB-MMAE的缀合(ADC-A)，结果是相似的。在大规模下，将约200g Ab1(约40mg/mL，在50mM柠檬酸钠、10mg/mL海藻糖、0.05mMEDTA、0.02％聚山梨醇酯80中，pH5.2)用1.90当量(eq)的三(2-羧乙基)膦(TCEP，5mM)处理并在20-24℃下保持330分钟。接下来，添加在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的6.5eq的MC-VC-PAB-MMAE，并将混合物在22-23℃下再保持60分钟。使用30kD UF膜盒通过超滤/渗滤(UF/DF)将缓冲液更换为10mM醋酸钠，pH4.8。使用HIC-HPLC确定每个抗体分子连接的MMAE药物分子的数量(DAR)。来自HIC-HPLC、SEC-HPLC、RP-HPLC和UV/Vis的数据总结在下表1中。在所有规模下都获得了一致的结果，取决于所使用的方法，DAR平均为3.89至5.09。

表1.ADC-A药物抗体比(DAR)

*D0：未缀合的抗体。

实施例2：抗ROR1-MMAE免疫缀合物的剂量递增研究

以下描述了当向患有先前经治疗的复发性或难治性CLL/SLL、MCL、FL、MZL、DLBCL、RTL、BL、LPL/WM、T细胞NHL、ALL或AML的个体施用时，评估RORl免疫缀合物(ADC-A)在一系列剂量水平下的安全性、药代动力学、药效学、免疫原性和功效的方案。ADC-A以重复的3周周期静脉内(IV)施用，在每个周期的第1天进行药物输注(Q1/3W[方案1])；以重复的3周周期施用，在每个周期的第1天和第8天进行药物输注(Q2/3W[方案2])；或以重复的4周周期施用，在每个周期的第1、8和15天进行药物输注(Q3/4W[方案3])，计划输注时间约为30分钟。可以根据需要延长输注时间以适应各个体对治疗的耐受性。

表2.ADC-A给药方案

剂量水平

初始组受试者将被开具如下处方：ADC-A，0.50mg/kgQ1/3W。此后，将依次招募受试者组以逐渐升高ADC-A初始剂量水平，以Q1/3W、Q2/3W或Q3/4W施用(表2和表3)。可以在Q1/3W方案中施用0.25mg/kg的初始剂量以允许减小剂量(当受试者经历TEAE时，需要将剂量调整到低于初始水平的水平)。

表3.ADC-A剂量水平

计划使用Q1/3W方案在单个受试者中以初始剂量水平加速剂量递增。此后，将依次招募3至6名受试者的组，使用标准的3+3剂量递增设计评估逐渐更高剂量水平的ADC-A的每个施用方案。根据在周期1中观察到的剂量限制性毒性(DTL)模式，进行递增以为每个施用方案定义最大耐受剂量(MTD)和推荐给药方案(RDR)，其可能是MTD或可耐受剂量范围内的较低剂量。MTD是最高测试剂量水平，≥6名受试者接受该最高测试剂量水平的治疗，并且在≤17％的受试者中最高测试剂量水平与周期1剂量限制性毒性(DLT)相关。RDR可以是MTD或可以是可耐受剂量范围内的较低剂量。每个RDR的选择都将基于对短期和长期安全性信息以及可用的药代动力学、药效学和疗效数据的考虑，并且可以在支持性护理(例如止吐或造血性预防)(提供给受试者以达到RDR)水平的背景下进行定义。一旦确定了每个RDR，将考虑在特定的血液癌症和/或实体瘤中进行进一步的开发。

预期根据所提供的施用方案向患者施用ADC-A将实现整体反应(OR)，整体反应按疾病类型定义为实现以下结果：

-CLL/SLL：完全反应(CR)、血细胞计数恢复不完全的完全反应(CRi)、部分反应(PR)或淋巴细胞增多的部分反应(PR-L)；

-NHL：CR或PR；

-LPL/WM：CR，非常好的部分反应(VGPR)，PR，或轻微反应(MR)；

-ALL：CR、CRi或未确认的完全反应(CRu)(对于患有纵隔疾病的个体)，或PR；和

-AML：CR、CRi、形态学无白血病状态(MLFS)或PR。

无可检测残留病灶的CR(CR_MRD-)定义为符合在满足CR的所有其他标准的个体中骨髓中的恶性细胞达到≤1×10^-4个(通过流式细胞术评估)。还预期当根据本文提供的给药方案提供时ADC-A将导致以下方面的改善：肿瘤尺寸变化百分比(定义为指标病灶直径乘积之和(SPD)相较于基线的变化百分比)、无进展生存期(PFS)(定义为从研究治疗开始到早些时候首次记录疾病进展/复发或任何原因导致死亡的时间间隔)和总生存期(OS)(定义为从研究治疗开始到由任何原因导致的死亡的时间间隔)。

ADC-A给药方案也可能导致Wnt5a血浆浓度的变化(例如，增加或降低)(如通过免疫测定法评估的)、循环RORl的血浆浓度的变化(例如，增加或降低)(如通过免疫测定法评估的)，以及免疫细胞如循环B细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞的数量的变化(例如，增加或减少)或激活状态的变化(例如，增强或减弱)。

患者选择

本研究中，患者可以是18岁以上的成年患者；已被诊断为CLL/SLL、MCL、FL、MZL、DLBCL、RTL、BL、LPL/WM、T细胞NHL、ALL或AML；之前接受过治疗，但在先前的全身治疗期间出现进展或在先前的全身治疗之后复发，或者对已知可提供临床益处的既定疗法不太可能有反应，或对已知可提供临床益处的既定疗法产生耐药性；在研究治疗开始前≥1周已完成所有先前用于治疗癌症的治疗(包括手术、放疗、化疗、免疫治疗或研究性治疗)。

正在进行除皮质类固醇之外的免疫抑制治疗的患者可被排除在所述治疗之外。在开始研究治疗时，受试者可能正在使用全身皮质类固醇(剂量≤10mg/天的泼尼松或等效物)，或局部、吸入或关节内使用皮质类固醇。在研究治疗期间，受试者可根据需要使用全身性、肠溶性、局部性、吸入性或关节内皮质类固醇(例如，用于并发医疗状况或止吐性预防)。

术前用药

为预防肿瘤溶解综合征(TLS)，可在研究药物治疗开始前≥24至48小时开始每8小时口服给予患者100至300mg的别嘌呤醇。替代药物(例如，非布司他)可以替代，按照产品标签给药。此外，患有高尿酸血症的受试者可通过静脉输注接受3至4.5mg的拉布立酶。此外，高风险受试者可能接受3至4.5mg的拉布立酶静脉输注，其在第一剂研究药物前3至4小时施用。

如果观察到输液反应，则可以在ADC-A输注之前用解热剂和抗组胺剂对受试者进行预先给药以降低输注反应的发生率和严重程度。方案可以是口服或静脉注射解热药(对乙酰氨基酚[扑热息痛]，650至1000mg或等效物)以及口服或静脉注射抗组胺药(西替利嗪，10mg或等效物)，均在每次ADC-A输注前30至60分钟施用。可以加用非甾体抗炎药(NSAID)(布洛芬，口服400至800mg或等效物)或用其代替对乙酰氨基酚。如果需要，可以考虑使用皮质类固醇(100mg泼尼松龙或等效物)作为术前用药。

功效评估

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

反应将分类为无可检测残留病灶的完全反应(CR_MRD-)、完全反应(CR)、血细胞计数恢复不完全的完全反应(CRi)、部分反应(PR)、淋巴细胞增多的部分反应(PR-L))、病情稳定(SD)或疾病进展(PD)。此外，对于没有足够信息对反应状态进行分类的情况，还提供了不可评估(NE)的反应类别。

将确定最佳整体反应。最佳整体反应是从治疗开始到PD/复发所记录的最佳反应。筛选测量结果将作为确定反应的参考。最低点测量结果将作为PD的参考；最低点测量结果组成所记录到的最小测量结果，如果筛选测量结果是最小测量结果，则最低点测量结果包括筛选测量结果。在可获得成像数据的情况下，这些数据将在确定肿瘤状态中取代体检数据。

(1)无可检测残留病灶的完全反应

要满足CR_MRD-的标准，必须满足以下所有条件：

●满足CR的所有标准

●骨髓穿刺的流式细胞术显示≤1×10^-4个恶性细胞

(2)完全反应

要满足CR的标准，必须满足以下所有条件：

●没有新疾病的证据

●外周血ALC<4×10⁹/L

●所有指标结节肿块均消退至到LD≤15mm的正常尺寸

●正常的脾和肝脏大小

●所有结节性非指标病回归正常，所有可检测的非结节性、非指标病消失

●形态学阴性的骨髓，其定义在年龄正常的骨髓样本中<30％的有核细胞是淋巴细胞并且没有淋巴小结

●外周血符合以下所有标准：

●在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子的情况下，ANC>1.5×10⁹/L；

●在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或血小板输注的情况下，血小板计数>100×10⁹/L；和

●在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或红细胞输注的情况下，血红蛋白>110g/L(11.0g/dL)。

(3)计数恢复不完全的完全反应

为了满足CRi的标准，除了存在≥1项以下情况以外满足CR的所有标准：

●ANC≤1.5×10⁹/L或在相关血细胞计数评估前≤2周需要外源性生长因子以维持ANC≥1.5×10⁹/L

●血小板计数≤100×10⁹/L或在相关血细胞计数评估前≤2周需要外源性生长因子或血小板输注以维持血小板计数≥100×10⁹/L

●血红蛋白≤110g/L(11.0g/dL)或在相关血细胞计数评估前≤2周需要外源性生长因子或红细胞输注以维持血红蛋白≥110g/L(11.0g/dL)。

(4)部分反应

要满足PR的标准，必须满足以下所有条件：

●没有新疾病的证据

●疾病状态的变化满足以下标准中的≥2项，例外是如果筛选时仅存在淋巴结病，则仅淋巴结病必须改善至以下指定的程度：

●外周血ALC相较于筛选时减少≥50％

●指标结节性病灶的SPD相较于筛选时减少≥50％

●在筛选时脾增大的个体中，通过成像测得，脾增大的LVD相较于筛选时减少≥50％(最小减少20mm)或降低到≤120mm

●在筛选时肝脏增大的个体中，通过成像测得，肝脏增大的LVD相较于筛选时减少≥50％(最小减少20mm)或降低到≤180mm

●CLL/SLL骨髓浸润或B淋巴小结相较于筛选时减少≥50％

●没有符合明确PD标准的指标、脾、肝脏或非指标病恶化

●外周血符合≥1项以下标准：

●在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子的情况下，ANC>1.5×10⁹/L或相较于筛选时增加≥50％

●在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或血小板输注的情况下，血小板计数>100×10⁹/L或相较于筛选时增加≥50％

●在相关血细胞计数评估前≤2周无外源性生长因子或红细胞输注的情况下，血红蛋白>110g/L(11.0g/dL)或增加≥50％

(5)淋巴细胞增多的部分反应

要满足PR-L的标准，必须满足以下条件：

●没有新疾病的证据

●除外周血ALC相较于筛选时未降低≥50％以外，已达到PR的所有标准

(6)病情稳定

要满足SD标准，必须满足以下条件：

●没有新疾病的证据

●既没有足够的证据表明肿瘤缩小符合PR，也没有足够的证据表明肿瘤生长符合明确PD

(7)疾病进展

以下任何事件的发生都表明明确PD：

●任何新疾病的证据：

●测量到任意直径>15mm的新结节

●在在最低点具有正常脾LVD(即，通过成像测得的LVD≤120mm)的个体中，通过成像测得的脾LVD＞140mm

●在在最低点具有具有正常肝LVD(即，通过成像测得的LVD≤180mm)的个体中，通过成像测得的肝LVD＞200mm

●新的非指标病(例如，与CLL/SLL相关的积液、腹水或其他器官异常)

●指标病灶、脾或肝脏或非指标病恶化的证据：

●指标病灶SPD相较于最低点增加≥50％

●单个结节或结外肿块的LD相较于最低点增加≥50％，所述单个结节或结外肿块现在LD>15mm，LPD>10mm

●在筛选时具有脾增大(＞120mm)的个体中，脾增大相较于最低点增加≥50％(最少增加20mm)

●在筛选时具有肝脏增大(＞180mm)的个体中，肝脏增大相较于最低点增加≥50％(最少增加20mm)

●非指标病(例如，与CLL/SLL相关的积液、腹水或其他器官异常)尺寸的明确增加

●通过淋巴结活检确定转变为更具侵袭性的组织学(例如，RTL)(如果受试者没有更早的CLL/SLL进展的客观记录，则淋巴结活检的日期被视为是CLL/SLL进展的日期)

●血小板计数或血红蛋白减少由CLL/SLL引起的，而不是由自身免疫现象引起的，这通过显示克隆性CLL/SLL细胞浸润的骨髓活检来证实

●目前的血小板计数≤100×10⁹/L，相较于基线下降≥50％

●目前的血红蛋白≤110g/L(11.0g/dL)，相较于基线下降>20g/L(2g/dL)

淋巴瘤

反应将分类为无可检测残留病灶的完全反应(CR_MRD-)、完全反应(CR)、非常好的部分反应(VGPR，仅LPL/WM)、部分反应(PR)、轻微反应(MR；仅LPL/WM)、病情稳定(SD)或疾病进展(PD)。此外，对于没有足够信息对反应状态进行分类的情况，还提供了不可评估(NE)的反应类别。

将确定最佳整体反应。最佳整体反应是自筛选起从治疗开始到PD/复发记录到的最佳反应。筛选测量结果将作为确定反应的参考。最低点测量结果将作为PD的参考；最低点测量结果构成所记录的最小测量结果，如果筛选测量结果是最小测量结果，则最低点测量结果包括筛选测量结果。对于亲FDG肿瘤，评估CR时通过PET-CT测得的反应的代谢标准将优先于通过增强CT测得的反应的解剖学标准。

(1)无可检测残留病灶的完全反应

要满足CR_MRD-的标准，必须满足以下所有条件：

●满足CR的所有标准

●骨髓穿刺的流式细胞术显示≤1×10^-4个恶性细胞

(2)完全反应

要满足CR的标准，必须满足以下所有条件：

●没有新疾病的证据

●所有指标结节性病灶均消退至LD≤15mm

●所有结节性非指标病均消退至≤15mm

●所有可检测到的结外指标和非指标病消失

●通过成像研究测得LVD>130mm的正常脾尺寸

●如果进行了PET，没有残留病的证据——即，Deauville 5分量表评分为1(无高于背景的摄取)、2(摄取≤纵隔)或3(摄取>纵隔但≤肝脏)

●通过PET(对于亲PET肿瘤)或通过单侧核心活检的形态学评估测定骨髓受累为阴性；如果骨髓活检通过形态学是不确定的，那么通过免疫组化应测定为阴性

●通过SIFE测得无血清M蛋白(LPL/WM受试者中)

(3)非常好的部分反应(仅LPL/WM)

要满足VGPR的标准，必须满足以下所有条件：

●满足CR的所有解剖学标准

●记录到血清M蛋白浓度相较于基线降低≥90％

(4)部分反应

要满足PR的标准，必须满足以下所有条件：

●没有新疾病的证据

●指标结节和结外病灶的SPD相较于筛选时降低≥50％

●非指标病的尺寸相较于最低点没有增加

●在筛选时脾增大的受试者中，通过成像测得的脾增大的最长垂直尺寸(LVD)减少相较于筛选时≥50％(最小减少20mm)，或减小至<130mm

●如果进行PET：

●典型的亲FDG淋巴瘤：如果治疗前未进行筛查性PET扫描或PET扫描呈阳性，则治疗中PET在≥1个先前受累部位呈阳性，即Deauville 5分量表评分为4分(中度摄取>肝脏)或5分(明显摄取>肝脏)，但与筛选时相比摄取降低。如果进行了筛查性PET并且结果为阴性，则没有新的PET疾病证据。摄取减少定义为％ΔSUV_max减少≥25％；

●可变的亲FDG淋巴瘤/FDG亲和性未知：如果治疗前未进行PET扫描或如果治疗前PET扫描测得淋巴瘤阴性，则在治疗期间应使用CT标准评估肿瘤。如果治疗前PET扫描呈阳性，则治疗中PET在≥1个先前受累部位呈阳性；

●个体中符合CR的放射学标准的骨髓受累持续存在

●血清M蛋白浓度(在患有LPL/WM的个体中)相较于基线下降≥50％但<90％

(5)轻微反应(仅LPL/WM)

要满足MR的标准，必须满足以下所有条件：

●符合PR或SD的解剖学疾病标准

●记录到血清M蛋白浓度相较于基线下降≥25％但<50％

(6)病情稳定

要满足SD标准，必须满足以下所有条件：

●没有新疾病的证据

●相对于筛选时的肿瘤缩小不足以满足PR，且肿瘤生长证据也不足以符合PD

●如果进行了PET，结果显示Deauville 5分量表评分为4(中度摄取>肝脏)或5分(明显摄取>肝脏)，与筛选时相比摄取没有显著变化

●血清M蛋白浓度相较于基线降低<25％和增加<25％(在患有LPL/WM的受试者中)

(7)疾病进展

发生以下任何事件均表明PD：

●在筛选时不存在的任何新疾病的证据：

●任何直径测量结果>15mm的新结节

●已消退的结外病灶(即，先前已被指定为PPD为0mm²)再次出现

●新的结外病灶>10mm

●可明确归因于淋巴瘤的任何尺寸的新的非指标病(例如，积液、腹水或其他器官异常)(通常需要PET、活检、细胞学或其他非放射学确认以证实归因于淋巴瘤的疾病)。

●与淋巴瘤而非其他病因(例如，感染或炎症)相符的新的亲FDG病灶。如果不确定新病灶的病因，可考虑活检或间隔扫描。

●如果先前作为研究的一部分进行的PET或骨髓活检测得淋巴瘤阴性，则通过PET或骨髓活检发现新的或复发性淋巴瘤骨髓受累。

●结节或结外指标病灶恶化的证据：

●指标病灶SPD相较于最低点增加≥50％；

●单个指标淋巴结或结节肿块恶化的证据，其中任何单个结节的PPD相较于最低点增加≥50％，如果结节现在具有>15mm的LD，相较于最低点PPD增加≥50％，LD或SDi从最底点增加：

●对于测量结果≤20mm(LD或SDi)的病灶，增加≥5mm，或

●对于测量结果＜20mm(LD或SDi)的病灶，增加≥10mm

●非指标病尺寸的明确增加

●在具有在最低点通过成像测得的>130mm的脾LVD的患者中，脾增大相较于最低点增加了≥50％(最少增加20mm)，或在具有最低点通过成像测得的≤130mm的脾LVD的患者中，通过成像测得脾LVD>150mm；

●通过淋巴结活检确定转变为更具侵袭性的NHL组织学

●如果进行PET，Deauville 5分量表评分为4分(中度摄取>肝脏)或5分(明显摄取>肝脏)，其中与最低点相比，摄取增加并且有符合PD的病灶尺寸增加。增加的摄取定义为％ΔSUVmax增加≥50％

●血清M蛋白浓度相较于最低点增加≥25％(在患有LPL/WM的个体中)

急性淋巴白血病

反应被分类为没有可检测残留病灶的完全反应(CR_MRD-)、完全反应(CR)、血细胞计数恢复不完全的完全反应(CRi)(对于患有纵隔疾病的受试者也包括未确认的完全反应[CRu])、部分反应(PR)、病情稳定(SD)、治疗失败(TF)或疾病复发或进展(DRP)。此外，对于没有足够信息对反应状态进行分类的情况，还提供了不可评估(NE)的反应类别。

将确定最佳整体反应。最佳整体反应是从治疗开始到DPR记录到的相较于基线的最佳治疗中反应。基线测量结果将作为确定反应的参考。最低点测量结果将作为DPR的参考；最佳的研究中测量结果构成了肿瘤受累最少的测量结果，如果其为满足该标准的测量结果，那么其包括基线测量结果。

(1)无可检测残留病灶的完全反应

要满足CR_MRD-的标准，必须满足以下所有条件：

●满足CR的所有标准

●骨髓穿刺的流式细胞术显示≤1×10^-4个恶性细胞

(2)无可检测残留病灶的完全反应

要满足CR的标准，必须满足以下所有条件：

●白血病状态满足以下所有要求：

○<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/

活检样本，存在骨髓针状结构)

○外周血中没有原始细胞

○无髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累[即达到CNS-1状态{脑脊液中无原始细胞}])；

●外周血满足以下所有要求：

○ANC≥1.0×10⁹/L

○血小板计数≥100×10⁹/L

●如放射学所记录到的，任何纵隔肿大均显示被完全解决

(3)血细胞计数恢复不完全的完全反应和/或未确认的完全反应要满足CRi/CRu的标准，必须满足以下所有要求：

●白血病状态满足以下所有要求：

○<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状结构)

○外周血中没有原始细胞

○无髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累[即达到CNS-1状态{脑脊液中无原始细胞}])；

●外周血满足以下所有要求：

○ANC＜1.0×10⁹/L

○血小板计数小于100×10⁹/L

●如放射学所记录到的，任何纵隔肿大的垂直直径乘积之和(SPD)已消退≥75％。

(4)部分反应

要满足PR的标准，必需满足以下所有要求：

●白血病状态满足以下要求之一：

○骨髓原始细胞减少≥50％，减少至5％-25％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状结构)

○外周血中没有原始细胞

○没有新的或恶化的髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累[例如尚未转变为以下状态的CNS-1状态{脑脊液中无原始细胞}：CNS-2状态{WBC<5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞}，或CNS-3状态{WBC≥5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞}或发展为面神经麻痹、脑/眼睛受累，或下丘脑综合征)

●外周血满足以下所有要求：

○ANC≥1.0×10⁹/L

○i血小板计数≥100×10⁹/L

●如放射学所记录到的，任何纵隔肿大的SPD消退≥50％。

(5)病情稳定/治疗失败

要满足SD的标准，必需满足以下所有条件：

●ALL相较于基线的改善不足以符合PR的要求，且ALL恶化的证据不足以符合DRP的要求；

●没有新的或恶化的髓外疾病(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累[例如尚未转变为以下状态的CNS-1状态{脑脊液中无原始细胞}：CNS-2状态{WBC<5×109/L，脑脊液中存在原始细胞}，或CNS-3状态{WBC≥5×109/L，脑脊液中存在原始细胞}或发展为面神经麻痹、脑/眼睛受累，或下丘脑综合征)

●没有出现新的纵隔肿大，以及现有纵隔肿大的SPD增加不大于25％。

自研究治疗开始直至18周(对于方案1和方案2)或16周(对于方案3)不符合CR_MRD-、CR、CRi/CRu或PR且也不具有DRP的受试者被视为具有TF。

(6)疾病复发或进展

以下任一事件的发生都表明DRP：

●在经历CR的个体中再次出现骨髓原始细胞(至>5％)

●经历过CR的个体外周血中再次出现原始细胞

●骨髓原始细胞增加≥25％，增加至≥20％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)

●外周血中原始细胞增加≥25％，增加至>1×10⁹/L

●出现新的髓外疾病或现有髓外疾病恶化(包括淋巴结肿大、脾肿大、皮肤/牙龈浸润、睾丸肿块和无中枢神经系统受累[例如CNS-1状态{脑脊液中无原始细胞}已转变为以下状态：CNS-2状态{WBC<5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞}，或CNS-3状态{WBC≥5×10⁹/L，脑脊液中存在原始细胞}或发展为面神经麻痹、脑/眼睛受累，或下丘脑综合征)

●出现新的纵隔肿大，或现有纵隔肿大的SPD增加≥25％。

急性髓系白血病

反应将被分类为无可检测残留病灶的完全反应(CR_MRD-)、完全反应(CR)、血细胞计数恢复不完全的完全反应(CRi)、形态学无白血病状态(MLFS)、部分反应(PR)、病情稳定(SD)、治疗失败(TF)或疾病复发或进展(DRP)。此外，对于没有足够信息对分类状态进行分类的情况，还提供了不可评估的(NE)反应类别。

将确定最佳整体反应。最佳整体反应是从治疗开始到DPR或TF记录到的相较于基线的最佳治疗中反应。基线状态将作为确定反应的参考。最佳研究中测量结果将作为DPR的参考；最佳的研究中测量结果构成了肿瘤受累最少的测量结果，如果其为满足该标准的测量结果，那么其包括基线测量结果。

(1)无可检测残留病灶的完全反应

要满足CR_MRD-的标准，必须满足以下所有条件：

●满足CR的所有标准

●骨髓穿刺的流式细胞术显示≤1×10^-4个恶性细胞

(2)完全反应

要满足CR的标准，必须满足以下所有条件：

●白血病状态满足以下所有要求：

○i)<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)

○ii)外周血中无原始细胞

○iii)无原始细胞和Auer小体

○iv)无髓外疾病

●外周血满足以下两个要求：

○ACN≥1.0×10⁹/L

○血小板计数≥100×10⁹/L

(3)血细胞计数恢复不完全的完全反应

要满足CRi的标准，必须满足以下所有条件：

●白血病状态满足以下所有要求：

○<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/

活检样本，存在骨髓针状物)

○外周血中无原始细胞

○无原始细胞和Auer小体

○无髓外疾病

●外周血满足以下两个要求：

○ACN≥1.0×10⁹/L

○血小板计数≥100×10⁹/L

(4)形态学无白血病状态

要满足MLFS的标准，必须满足以下所有条件：

●白血病状态满足以下所有要求：

○<5％骨髓原始细胞(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/

活检样本，存在骨髓针状物)

○外周血中无原始细胞

○无原始细胞和Auer小体

○无髓外疾病

●外周血满足以下两个要求：

○ACN＜1.0×10⁹/L；

○血小板计数＜100×10⁹/L。

(5)部分反应

要满足PR的标准，必须满足以下所有条件：

●白血病状态满足以下所有要求之一：

○骨髓原始细胞增加≥50％，增加至5-25％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)

○<5％骨髓原始细胞但存在Auer小体(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)

○外周血中无原始细胞

○无新的或恶化的髓外疾病

●外周血满足以下两个要求：

○ACN≥1.0×10⁹/L；

○血小板计数≥100×10⁹/L。

(6)病情稳定/治疗失败

要满足SD的标准，必须满足以下所有条件：

●AML相较于基线的改善不足以符合CR_MRD-、CR、CRi、MLFS或PR，而且AML恶化的证据不足以符合DRP

●没有新的或恶化的髓外疾病

自研究治疗开始直至18周(对于方案1和方案2)或16周(对于方案3)不符合CR_MRD-、CR、CRi/CRu或PR且也不具有DRP的受试者被视为具有TF。

(7)疾病复发或进展

以下任一事件的发生都表明DRP：

●经历CR_MRD-、CR、CRi或MLFS的个体中再次出现骨髓原始细胞(至＞5％)

●经历过CR_MRD-、CR、CRi、MLFS或PR的个体外周血中再次出现原始细胞

●经历过PR的个体骨髓原始细胞绝对增加20％，增加至＞25％(基于具有≥200个有核细胞的骨髓穿刺/活检样本，存在骨髓针状物)；

●经历过PR的个体外周血中原始细胞绝对增加20％，增加至>25％；

●出现新的髓外疾病或现有髓外疾病恶化。

通过流式细胞术评估的MRD的复发或恶化在DRP的定义没有被纳入考虑，但会被记录下来。

实验室评估和其他评估

待获得的样品和待分析的参数示于表4中。

表4.待评估的实验室参数和其他参数

缩写：ADA＝antidrug抗体，ALL＝急性淋巴细胞白血病，ALP＝碱性磷酸酶，ALT＝丙氨酸氨基转移酶，AML＝急性髓系白血病，aPTT＝活化部分凝血活酶时间，AST＝天冬氨酸氨基转移酶，BUN＝血尿素氮，CCL＝趋化因子(C-C基序)配体，CD＝分化簇，CK＝肌酸激酶，CLL＝慢性淋巴细胞白血病，CT＝计算机断层扫描，CXCL＝趋化因子(C-X-C基序)配体，DAR＝药物-抗体比，DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤，DNA＝脱氧核糖核酸，ECG＝心电图，FDG＝氟脱氧葡萄糖，FISH＝荧光原位杂交，HBc抗体＝抗乙肝核心抗体，HBsAg＝乙肝表面抗原，HBV＝乙肝病毒，HCV＝丙型肝炎病毒，HIV＝人类免疫缺陷病毒，IFNγ＝γ干扰素，IL＝白细胞介素，LDH＝乳酸脱氢酶，LPL/WM＝淋巴浆细胞样淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，M蛋白＝单克隆免疫球蛋白M蛋白，MMAE＝单甲基奥瑞他汀E，MRD＝可检测残留疾病，MRI＝磁共振成像，NGS＝下一代测序，NK＝自然杀伤(细胞)，PET＝正电子发射断层扫描，PCR＝聚合酶链反应，PT＝凝血酶原时间，RNA＝核糖核酸，ROR1＝受体酪氨酸激酶-样孤儿受体1，SIFE＝血清免疫固定电泳，SPEP＝血清蛋白电泳，TNFα＝肿瘤坏死因子，β-HCG＝β-人绒毛膜促性腺激素

在下表5中描述了如本文所应用的不良事件严重程度分级

结果

I.安全

已从25名患有恶性血液病的受试者获得数据，包括12名患有MCL的受试者、7名患有CLL/SLL的受试者、2名患有DLBCL的受试者、2名患有FL的受试者、1名患有MZL的受试者和1名患有RTL的受试者。受试者接受了过度预治疗(中位数(范围)为4(1-23)次先前全身化疗方案)，包括4名受试者的造血干细胞移植(HSCT)治疗，3名受试者的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞或自然杀伤细胞(NK)治疗。

施用96剂ADC-A，包括0.5mg/kg剂量水平的1剂，1.0mg/kg剂量水平的9剂，1.5mg/kg剂量水平的18剂，2.25mg/kg剂量水平的46剂，2.5mg/kg剂量水平的22剂。接受的治疗周期数为1至10。所有受试者均按照Q1/3W施用方案(表2)接受ADC-A。

ADC-A治疗通常是耐受良好的，中性粒细胞减少是主要的急性毒性。在0.5、1.0和1.5mg/kg的剂量下未观察到DLT。在ADC-A 2.25mg/kg时，在C1中7名受试者中有1名出现4级中性粒细胞减少的DLT。此外，接受ADC-A 2.25mg/kg的1名受试者在C1中经历了3级中性粒细胞减少，而接受ADC-A 2.25mg/kg的1名受试者在C2中经历了4级中性粒细胞减少。在这3个病例中的每一个中，均在周期的大约第15天观察到中性粒细胞减少。中性粒细胞减少对后知后觉给予的或作为二次预防措施给予的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有反应。未发生中性粒细胞减少发热或感染。以ADC-A 2.5mg/kg开始的受试者在C1中经历了4级血小板减少；然而，该受试者有血小板减少病史，包括基线时的2级血小板减少，她的基线后血小板异常并不是明确地与药物相关，她继续接受ADC-A 2.5mg/kg下的C2和C3治疗。

一名受试者在5个周期的ADC-A 2.25mg/kg给药后患有2级神经病灶；治疗延迟1个周期，并以1.5mg/kg的剂量恢复治疗。其他不良事件、实验室异常和心电图结果为低级别，似乎与剂量或暴露无关，可能是由潜在癌症、合并症、并发疾病或伴随用药引起的。未观察到输液反应或肿瘤溶解综合征。

II.药代动力学

16名给药ADC-A的患者的总ADC-A和MMAE的血浆浓度随时间的变化示于图1。ADC输注结束后不久(从30分钟IV输注开始起0.5至2小时)和MMAE给药后48至89小时出现平均T_max。相应的药代动力学(PK)参数示于表6。

表6.ADC-A药代动力学参数

a总ADC的AUC_last除以总抗体的AUC_last

缩写：ADC＝抗体-药物缀合物，AUC_last＝浓度-时间曲线下直至最后可检测浓度的面积，CL＝清除率，C_max＝最大浓度，MMAE＝单甲基奥瑞他汀E，SD＝标准偏差，t_1/2＝半衰期，T_max＝达到最大浓度的时间，V_z分布容积

对于ADC-A，C_max和AUC的增加通常与剂量成比例，而对于MMAE，C_max和AUC的增加有点不与剂量成比例。ADC-A的平均t_1/2值范围为2.1至3.O天，与给药剂量无关。

来自患有CLL的受试者的药效学数据显示循环CLL细胞中ROR1受体的ADC-A占有率是浓度和时间依赖性的(图2)。细胞通过Ficoll分离，用LIVE/Dead试剂染色，然后用CD19、CD5、UC961-PE和4A5AlexaFluor647染色。在分别为1.0和2.25mg/kg的ADC-A剂量下，在30分钟IV输注结束时，只有22.7％和12.8％的ROR1受体未被占有。未被占有的受体显示出时间依赖性的朝向基线的回归，这与ADC-A血浆浓度的同时降低相对应。在2.25mg/kg剂量水平下，目标覆盖范围似乎在第8天减少并在第15天消失，这与血浆ADC暴露的下降一致。

如图1所示的未被占有的ROR1受体与ADC-A血浆浓度的相关性使得能够建立目标血浆浓度值。维持50％的受体占有率(50％未被占有的受体)需要1.7μg/mL的ADC-A血浆浓度。维持75％的受体占有率(25％的未被占有的受体)需要5.8μg/mL的ADC-A血浆浓度。维持90％的受体占有率(10％的未被占有的受体)需要35μg/mL的ADC-A血浆浓度。

进行药代动力学模拟以进一步探索潜在的ADC-A给药方案。模拟表明每周一次施用ADC-A可能比每三周施用一次更有效(图4和表7)。每周一次的给药方案可提供更连续的ADC-A暴露和ROR1靶标占有率，同时允许在下一个治疗周期之前恢复骨髓，并且可能对随后有用药频率较低的维持方案(例如，Q1/3W)的诱导方案(例如，Q2/3W或Q3/4W)是有用的。

表7. 12周内ROR1占有率的维护

III.抗肿瘤反应

在使用Q1/3W给药方案用ADC-A治疗后，在已过度预治疗的患有MCL(包括三个部分反应)和DLBCL(包括一个部分反应)的受试者中观察到抗肿瘤活性(图5)。

一名患有MCL的受试者表现出广泛的预先存在的疾病，在上颚、颈部、胸部、腹部和骨盆中有病灶。受试者之前曾接受过过度治疗：R-hyper-CVAD与R/甲氨蝶呤/阿糖胞苷、利妥昔单抗、依鲁替尼、达雷木单抗、来那度胺-利妥昔单抗和放疗。受试者表现出对三个周期内的2.25mg/kg ADC-A治疗的客观肿瘤反应的证据。所有测量的结节组均显示肿瘤尺寸减小，SPD(垂直直径乘积之和)减小了53％。此外，上颚病灶的大小和组织浸润也减少。反应的幅度似乎符合部分反应(PR)。受试者没有表现出任何与药物相关的血液学或非血液学毒性的迹象。

另一名患有MCL的受试者表现出上颚肿块和结外疾病，并且已经接受了过度先前治疗：利妥昔单抗、利妥昔单抗/硼替佐米、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、BR(苯达莫司汀和利妥昔单抗)、R-hyper-CVAD与鞘内预防措施、依鲁替尼和mosunetuzumab。受试者表现出对三个周期内的2.5mg/kg ADC-A治疗的客观肿瘤反应的证据。该受试者报告他的活动增加并且疲劳基本上得到解决；此外，上颚病灶的尺寸减小了85％。反应的幅度似乎符合部分反应(PR)。

另一名患有MCL的受试者表现出眼眶病灶和结外病，并且先前已经接受过度治疗：R-CHOP、利妥昔单抗、依鲁替尼-利妥昔单抗和利妥昔单抗-BEAM(卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷和美法仑)。受试者表现出对六个周期内的2.5mg/kg ADC-A治疗的客观肿瘤反应的证据，肿瘤病灶的SPD降低了51％。反应的幅度似乎符合部分反应(PR)。

一名患有DLBCL的受试者表现出结外疾病，并且已经接受过度先前治疗：R-CHOP、R-ESHAP(利妥昔单抗、依托泊苷、甲泼尼龙、阿糖胞苷和顺铂)、R-GEMOX(利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂)、BEAM加自体移植、匹那妥珠单抗-利妥昔单抗、苯达莫司汀-利妥昔单抗以及CAR-T细胞与氟达拉滨调理。受试者表现出对六个周期内的ADC-A治疗(周期1 2.25mg/kg，周期2剂量减少，周期3-5 2.25mg/kg，周期6-72.5mg/kg)的客观肿瘤反应的证据。两个测量的结节组均显示肿瘤尺寸减小，SPD减小68％。反应的幅度似乎符合部分反应(PR)。

虽然在此已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说，这些实施方案仅作为示例提供是显而易见的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可以采用本文描述的本发明的实施方案的各种替代方案。

下表8中示出了本文所述的氨基酸序列。

表8.序列表

*SEQ：SEQ ID NO。