化合物及其缀合物
阅读说明：本技术 化合物及其缀合物 (Compounds and conjugates thereof ) 是由 P·W·霍华德 N·迪金森 T·卡约 L·马斯特森 W·冈德里 于 2020-03-23 设计创作，主要内容包括：一种缀合物,该缀合物包含以下拓扑异构酶抑制剂衍生物(A*)：具有用于连接配体单元的接头,其中该接头以可切割的方式附接至氨基残基。该配体单元优选是抗体。还提供了具有附接的连接单元的A*、和用于其合成的中间体以及释放的弹头。(A conjugate comprising the following topoisomerase depressantFormulation derivative (a): having a linker for connecting the ligand units, wherein the linker is attached to the amino residue in a cleavable manner. The ligand unit is preferably an antibody. A with attached connection units, and intermediates for their synthesis and released warheads are also provided.)
本发明涉及包含特异性拓扑异构酶抑制剂和可用于其合成的化合物的靶向缀合物，以及释放的弹头(warhead)。
背景技术
拓扑异构酶抑制剂
拓扑异构酶抑制剂是阻断拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)作用的化学化合物，拓扑异构酶是在正常细胞周期中通过催化DNA链的磷酸二酯骨架的断裂和重新连接来控制DNA结构变化的一种类型的酶。
以下化合物：
(以外消旋形式)披露于EP 0296597(实例63)中。还在Sugimori，M.，等人，J MedChem[药物化学杂志]，1998，41，2308-2318(DOI：10.1021/jm970765q)中披露(以外消旋形式的化合物34)，其中讨论了其生物学活性以及一些相关的化合物的生物学活性。
各种拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康和依沙替康衍生物和阿霉素，已包括在抗体药物缀合物中。例如，第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)在临床试验中使用了DS-8201a：
其中抗体是Her2(Takegawa，N.，等人，Int J Cancer[国际癌症杂志]，2017，141，1682-1689(DOI：10.1002/ijc.30870)。该ADC释放依沙替康衍生物：
Burke，P.J.，等人，Bioconjugate Chem.[生物缀合化学]，2009，20，1242-1250，披露了以下的缀合物：
它们经由氨基基团与以下结构连接：
它们包括PABC(对氨基苄氧羰基)基团。
免疫组学人员在临床试验中使用了戈维替康-沙西妥珠单抗(IMMU-132)(Cardillo，T.M.，等人，Bioconjugate Chem[生物缀合化学]，2015，26(5)，919-931，DOI：10.1021/acs.bioconjchem.5b00223)
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