具体实施方式

治疗剂的靶向递送系统可通过例如增加靶组织对治疗剂的暴露和通过减轻全身毒性来增加治疗剂的功效。在全身施用和/或长时间施用时具有高毒性的疗法(诸如化疗剂和阿片类药物)的背景下，可能需要靶向递送。

三维(3D)打印技术的进步可以为生产定制的输送系统创造新的机会，所述定制的输送系统可适用于手术室中的广泛用途。由于3D打印系统的成本相对较低、简单性和多功能性，以及能够使定制设备高速生产，3D打印可以是有利的。

本文公开了一种生物材料，其可用作手术制品和/或药物递送系统，其可在延长的时间段内将治疗剂直接释放到靶位点。生物材料可包含一种或多种治疗剂，其被加载到制品的一个几何元件或多个几何元件中。生物材料，例如手术制品，可适用于一种或多种治疗剂的原位持续释放。在一些实施方案中，使用挤出3D打印方法打印手术制品。生物材料可被定制打印成适合原位覆盖靶位点的形状和尺寸。用于原位植入的生物材料可以是外科胶带或网格物的一般形式，也可以折叠和/或分层。合适的靶位点包括需要用一种或多种治疗剂治疗的受试者体内的任何位点。靶位点的非限制性实例包括组织，诸如血管、淋巴结、软骨、骨、肝、肺、心脏、胰腺、脾、胃肠道、脑、骨盆、乳房和肺组织。在一些实施方案中，生物材料可应用于深层组织和结缔组织，诸如肌肉和平滑肌。

本文公开的生物材料可包含聚合物材料，其中一种或多种治疗剂可分散在该聚合物材料的至少一部分中。在一些实施方案中，聚合物材料还可包含一种或多种添加剂。聚合物材料可包含一种或多种生物再吸收性和/或生物可降解性聚合物或包括至少一种生物再吸收性和/或生物可降解性聚合物的聚合物混合物，或由其组成。

在一些实施方式中，3D打印的手术制品在植入受试者之前是无菌的、可灭菌的和/或灭菌的。

本文公开的生物材料可以是生物相容性的。可将生物相容性生物材料施用于或植入受试者体内而不会产生不良影响，诸如免疫和/或炎症反应。

本文公开的生物材料可以是可生物降解的。可生物降解的生物材料可以在生理条件下(部分或完全)降解为无毒产物，其可代谢或从体内排出。在一些情况下，可生物降解材料通过酶促活性，例如通过酶促水解而降解。

在一些实施方案中，本公开内容的生物材料是生物再吸收性的或生物可吸收性的。生物再吸收性或生物可吸收性材料可被细胞和/或组织分解和吸收。

在一些实施方案中，本文所述的生物材料被配置为在原位放置后在约1天至约1周、约1周至约1个月、1个月至约3个月、约3个月至约6个月、约6个月至约12个月、约12个月至约24个月或约2年至约5年范围的时间段内再吸收和/或降解。再吸收和/或降解时间可通过控制聚合物材料的组成(包括聚合物的类型和材料的孔隙度)以及通过几何元件的二维和三维布置并包括制品来调节。

如本文所述的手术制品可包括一个几何元件或多个几何元件。在一些实施方案中，多个几何元件中的几何元件彼此流体连通。在一些实施方案中，多个几何元件被打印在x-y平面上，例如作为带状、网格或其他形状以形成所需形状和/或尺寸的生物材料。在一些实施方案中，多个几何元件可竖直打印，彼此上下叠置。在一些实施方案中，单层制品的厚度可在约0.1cm至约1cm、约0.25至约1cm、约0.5至约1cm、约0.75至约1cm、约0.1cm至约2cm、约0.25至约2cm、约0.5至约2cm、约0.75至约2cm、约0.1cm至约3cm、约0.25至约3cm、约0.5至约3cm、约0.75至约3cm、约0.1cm至约4cm、约0.25至约4cm、约0.5至约4cm、约0.75至约4cm、约0.1cm至约5cm、约0.25至约5cm、约0.5至约5cm或约0.75至约5cm的范围内。

在一些实施方案中，本公开内容的生物材料包括多个层，其中每一层包括多个几何元件。例如，本公开内容的生物材料可包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多层。在一些实施方案中，生物材料的每一层被定向成使得该层从上方和/或下方的单元偏移，例如以限定的角度，诸如约15度、约30度、约45度、约60度、约90度、约105度、约120度、约135度、约150度、约165度或约180度。

本公开内容的生物材料的总体尺寸可适于容纳范围广泛的原位靶位点。根据这些实现方案中的任一个，可以在有或没有一种或多种治疗剂的情况下打印多个几何元件中的一个或多个几何元件。本公开内容的生物材料可以具有任何形状。例如，根据本说明书的手术制品的整体形状可以是圆形、椭圆形、矩形、三角形、八角形、五角形、六角形、七角形或正方形，并且尺寸可以适于覆盖例如，约4cm²至约200cm²的范围内的面积。在一些实施方案中，制品的尺寸适合覆盖约20cm²至约50cm²、约50cm²至约100cm²或约100cm²至约200cm²的面积。在一些实施方案中，制品的尺寸范围可从约2cm×约2cm多至约12cm×约10cm。例如，本公开内容的生物材料可以是2cm×2cm、4cm×4cm、6cm×6cm或8cm×8cm的方形制品，或4cm×6cm、8cm×6cm、10cm×8cm或12cm×10cm的矩形制品。

在一些实施方案中，本公开内容的生物材料(例如手术制品)还可包括环或类似特征，其被配置为例如通过缝合促进将生物材料原位放置。

几何元件的结构

本公开内容的生物材料可以包括多个几何元件。多个几何元件中的几何元件可彼此相邻和/或流体连通。在一些实施方案中，几何元件形成层。几何元件可以由包含聚合物的边界形成。在一些实施方案中，几何元件的边界可进一步包含本文公开的一种或多种治疗剂。形成几何元件的边界可以是多孔的、无孔的或最低限度地多孔的。多孔边界可允许治疗剂通过边界扩散进入由边界形成的几何元件中或从由边界形成的几何元件扩散出来。在一些实施方案中，边界是最低限度地多孔的，使得治疗剂不能通过边界扩散并进入由边界形成的几何元件中。

由边界形成的几何元件可包括例如边界内的空的空间或实心区域。几何元件的实心区域可以是多孔的、无孔的或最低限度地多孔的。多孔实心区域可允许治疗剂通过实心区域扩散进入几何元件中或从几何元件扩散出来。在一些实施方案中，实心区域是最低限度地多孔的，使得治疗剂不能通过实心区域扩散并进入由边界形成的几何元件中。

几何元件的边界和/或实心区域可以具有孔隙度。在一些实施方案中，边界或实心区域的孔隙度为约10％至约99％。在一些实施方案中，边界或实心区域的孔隙度为约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约10％至约99％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约20％至约99％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约30％至约99％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约40％至约99％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约50％至约99％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约99％、约70％至约80％、约70％至约90％、约70％至约99％、约80％至约90％、约80％至约99％或约90％至约99％。在一些实施方案中，边界或实心区域的孔隙度为约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约99％。在一些实施方案中，边界或实心区域的孔隙度为至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，边界或实心区域的孔隙度为至多约20％、至多约30％、至多约40％、至多约50％、至多约60％、至多约70％、至多约80％、至多约90％或至多约99％。

边界和/或实心区域的孔隙度可在本公开内容的整个生物材料中变化。在一些实施方案中，多孔边界围绕最低限度地多孔或无孔的实心区域。在一些实施方案中，最低限度地多孔或无孔边界围绕多孔的实心区域。在一些实施方案中，无孔或最低限度地多孔的边界围绕无孔或最低限度地多孔的实心区域。在一些实施方案中，多孔边界围绕多孔实心区域。

相邻的几何元件可共用一条边缘，从而形成了形成几何元件的边界的一部分。在一些实施方案中，相邻元件各自包括彼此相邻和/或接触的不同边缘/边界。

边界可形成任何形状的几何元件。例如，边界可以形成圆形、椭圆形、三角形、矩形、五角形、六角形、七角形、八角形或不规则形状的几何元件。在一些实施方案中，边界形成为九角形或十角形的几何元件。多个几何元件中的几何元件可以是相同或不同的形状。在一些实施方案中，生物材料或其层可包括限定两个或更多个六角形、三角形和菱形或其部分的多个几何元件。在一些实施方式中，特定元件的边缘长度的范围可以为1.0mm至10mm，或者1.0mm至5mm，或者1.0mm至3mm。应理解，根据元件边缘所限定的几何形状，边缘可以具有相同或不同的长度。在一些实施方案中，几何元件的每个边缘在长度和/或宽度上是一致的。

在一些实施方案中，本文公开的生物材料由多个层组成，每一层由形成限定模式的多个开放且填充型几何元件形成。多个几何元件可包括具有三个、四个、五个或六个边缘的元件。在一些实施方案中，元件的边缘可限定一个或多个几何形状，该几何形状选自三角形、菱形、六角形和任何前述形状的部分。在一些实施方案中，三角形是等边三角形并且每个几何元件的边缘具有一致的长度。在一些实施方案中，边缘的长度为约1至约3mm、约1至约2mm，例如约1.0mm、约1.5mm、约2.0mm、约2.5mm或约3.0mm。

一种或多种治疗剂可被加载到几何元件中。例如，一种或多种几何试剂可分散在本公开内容的生物材料的一个或多个几何元件的实心区域或边界内。

几何元件的布置

在一些实施方案中，在此形成生物材料或其层的多个几何元件以包括实心区域(即，填充型元件)和空的空间(即，开放型元件)的元件的限定模式布置，该模式适于原位调节治疗剂从单元制品的药物储库元件的释放。例如，可增加或减少形成生物材料或其层的元件的尺寸和形状以调节填充型元件的表面积和开放型元件的孔径，从而调节治疗剂从制品中的释放。载有治疗剂的元件的体积和数量可决定单元制品中治疗剂的量和在靶位点原位释放的量。加载治疗剂的元件的体积可增加，例如，通过彼此上下叠置地打印多个生物材料单层直到达到所需厚度，从而允许治疗剂的更高加载体积。开放型元件和填充几何元件的限定模式还可用于调节单元制品的总表面积，以及从中释放治疗剂的单元制品的表面积。

治疗剂的释放

一种或多种治疗剂从本公开内容的生物材料原位释放到靶位点可从生物材料的暴露表面发生。另外或可替代地，一种或多种治疗剂可在本文公开的生物材料内扩散。

例如，在一些实施方案中，具有多孔和/或无孔部件(例如边界或实心区域)的开放几何元件和填充几何元件的限定模式可用于将治疗剂的任何生物材料内扩散引导或聚焦到生物材料的限定区域。治疗剂的聚焦扩散可具有从生物材料的区域更集中地释放治疗剂的效果。因此，根据治疗类型、治疗持续时间和原位靶位点的位置，治疗剂从本文所述的生物材料中释放的量和速率可通过形成生物材料的开放几何元件和填充几何元件的限定模式、包含一种或多种添加剂(诸如poragen)和加载到生物材料的几何元件中的药剂的量的组合来控制。

在一些实施方案中，治疗剂从本文公开的生物材料的释放可以通过增加生物材料的厚度(例如通过使用多层)以及通过将加载有治疗剂的几何元件隔离在折叠的生物材料或生物材料叠层或其层的内层内来调节。以这种方式折叠和堆叠生物材料的层可减少用于可释放治疗剂的表面积。在一些实施方案中，手术制品可由呈堆叠构造的单元制品的交替层形成，其中交替层例如以约180度、约90度或约45度交错或倾斜。例如，在交错构造中，两层或多层生物材料以180度、90度或45度角彼此上下叠置而水平地成层。在一些实施方案中，折叠或堆叠制品的厚度可在约0.5cm至约3cm的范围内。在一些实施方案中，折叠或堆叠制品的厚度为约0.5cm、约1.0cm、约1.5cm或约2.0cm。

在一些实施方案中，除了或代替分散在生物材料的聚合物材料内，一种或多种治疗剂可涂覆到生物材料的表面上。

生物材料结构

本公开内容的生物材料的非限制性实例的示意图示于图1A中。如图1A所示，本公开内容的生物材料(100)可包括限定五种不同几何形状及其部分的二十七个开放型(即填充有空的空间)元件或填充型元件。两个填充型三角形元件(101)和七个填充型菱形元件(102)可被定位以调节注入生物材料部分内的治疗剂的扩散，包括在相邻的填充六角形元件(103)内。在一些实施方案中，填充型元件各自包含相同的聚合物或聚合物的混合物。填充型元件可包含具有相同或不同孔隙度的聚合物或聚合物的混合物。例如，一些填充型元件可用作治疗剂的材料内扩散的屏障，而其它填充型元件可包含孔，其用于允许治疗剂的材料内扩散以进入由多孔填充型元件限定的区域中。构成生物材料的聚合物的孔隙度可通过制造工艺进行调节。

在图1A中，填充型三角形元件(101)由围绕基本无孔实心区域的无孔边界(109)形成。填充型三角形元件(109)可用于将治疗剂的材料内扩散集中到由多孔元件或开放型元件限定的相邻区域中，例如填充型六角形元件(103)、开放型六角形元件(105)和/或开放型三角形元件及其部分(104)。材料内扩散的聚焦可以例如将治疗剂靶向生物材料的限定区域释放，以便在原位靶位点内的特定区域以更集中的方式释放。

如图1A所示，本文公开的生物材料可包括由多孔边界(108)和实心区域形成的四个填充型六角形元件(103)，每个都包含聚合物和分散在聚合物内的治疗剂。生物材料还可包括由实心区域和多孔边界形成的两个填充型菱形元件(106)，每个都包含聚合物和分散在聚合物内的治疗剂。在一些实施方案中，多孔边界由实心区域的边缘形成。在整个生物材料中，具有实体区域的几何元件的边界可具有与实体区域的组成相同或不同的组成。在一些实施方案中，生物材料包含由多孔边界和多孔实心区域形成的菱形填充型元件(102)，该多孔实心区域未注入治疗剂，但允许治疗剂的材料内扩散以进入这些菱形填充型元件(102)。治疗剂扩散到未注入治疗剂的菱形元件(102)中增加了治疗剂从其扩散到原位靶位点的表面积。本文公开的生物材料还可包括多个填充型元件和开放型元件，其用于增加生物材料的总表面积、赋予生物材料结构完整性、赋予生物材料柔韧性和/或用作生物材料上的任选固定点。例如，如图1A所示，本文公开的生物材料的开放型元件(104、105)可用作固定点以将生物材料缝合在靶位点的适当位置。形成开放型元件(104、105)的边界(107)可以是多孔的或无孔的边界。在一些实施方案中，形成本文公开的生物材料的开放型元件(104、105)的边界包括聚合物和注入聚合物内的治疗剂(例如5-氟尿嘧啶)。

本文公开的生物材料可以是一层或多层。例如，本公开内容的生物材料可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多层。单层生物材料的非限制性实例示于图2A和图2B中。图2A示出了正面视图，而图2B示出了单层制品的旋转视图。多层生物材料的非限制性实例示于图3中。图3描绘了包含三层图1中描述的生物材料的分层生物材料，其中每层偏移约30度。

材料内扩散

在一些实施方案中，本文公开的生物材料调节治疗剂在生物材料内和从生物材料的扩散。治疗剂通过本文公开的生物材料(图1A中描绘的生物材料)的材料内扩散图案的非限制性实例示于图1B中。在图1A和图1B中，填充型六角形元件(103)和菱形元件(b)每单元生物材料包含大量治疗剂，但限定元件的边缘也包含治疗剂。在一些实施方案中，六个填充型六角形元件可包含总共50-500mg、100-400mg或150-250mg的治疗剂。每个元件可包含相同或不同量的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂扩散到由填充型菱形元件(102)限定的区域中，其具有有助于这种扩散的孔隙度。在一些实施方案中，本文公开的生物材料还包含注入有治疗剂的菱形填充型元件(106)，其用作治疗剂的额外储库。

聚合物

本文所述的生物材料可由3D打印的聚合物材料形成。在一些实施方案中，聚合物材料可包括生物再吸收性聚合物和/或生物可降解性聚合物，或包括一种或多种生物再吸收性聚合物和/或生物可降解性聚合物的聚合物混合物。合适的聚合物包括但不限于聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)，其也可互换地称为聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和聚(酯酰胺)共聚物(PEA)。

在一些实施方案中，聚合物材料包括PCL或由PCL组成。在一些实施方案中，聚合物材料是PCL与一种或多种另外聚合物的混合物。在一些实施方案中，与PCL混合的一种或多种另外聚合物选自PLA、PLGA和PEGDA。在一些实施方案中，与PCL共混的一种或多种另外聚合物选自聚氯乙烯和聚环氧乙烷(PEO)，或选自PEA、聚酯、聚(α-羟基酸)、聚内酯、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚酐、聚磷腈或基于明胶的聚合物，诸如聚(乙二醇)(PEG)-明胶甲基丙烯酸酯。

在一些实施方案中，聚合物材料是PCL和PLGA的共混物，例如1：1至10：1的PCL：PLGA的共混物。在一些实施方案中，聚合物材料包括PCL/PLGA的1：1-5：1共混物、PCL/PLGA的1：1-2：1共混物。PLGA的丙交酯：乙交酯的比例也可以改变以调节治疗剂的释放和制品的原位降解时间。共混物中PCL的百分比可决定共聚物的密度，PCL与PLGA的比例可表明共聚物中存在的伸长(拉伸)聚合物纤维的数量。在整个聚合物制品中增加数量的伸长纤维可允许更多的药物从制品中释放。在一些实施方案中，PLGA％重量比为50：50-90：10丙交酯/乙交酯。在一些实施方案中，PLGA％重量比为85：15丙交酯/乙交酯、60：40丙交酯/乙交酯。

聚合物材料的密度和/或孔隙度的调节可调节治疗剂从生物材料的释放。例如，可通过增加聚合物材料的孔径和/或增加聚合物材料的孔隙度来增加治疗剂的释放。在一些实施方案中，聚合物材料包括PCL或由其组成，PCL具有尺寸在50-250微米范围内的微孔，其中平均尺寸为约80微米。将PCL与另一种聚合物(诸如PLA、PLGA、PEGDA或PEO)共混会产生更大的孔，例如在200至800微米的范围内。在一些实施方案中，较少多孔的聚合物材料可用于减缓治疗剂的释放。例如，可以使用包含约60％至100％PCL、或60-80％PCL、或80-100％PCL的聚合物材料。

在一些实施方案中，本公开内容的生物材料可包括几何元件，其各自包含两种或更多种不同的聚合物材料。例如，形成元件边缘的聚合物材料可不同于形成填充型元件的“填充物”的聚合物材料，并且不同的填充型元件可用不同的聚合物材料填充。聚合物材料可例如在构成聚合物材料的聚合物或聚合物混合物的类型方面不同。此外，形成几何元件不同部分的聚合物材料可具有不同的密度和/或孔隙度，并且还可在它们包含的任选添加剂方面不同。例如，多头3D打印机可允许同时打印不同的物质。例如，每个头部可包含不同的成分，因此一个头部可包含选择的聚合物和治疗剂，而第二头部可仅包含聚合物。当STL文件被转换为G代码时，多头打印机的可编程代码被创建，以允许3D打印机读取哪些制品片段包含PCL，以及哪些制品片段包含PCL和药物(如编程所示)。同样，一次可打印超过一种药物。例如，镇痛剂(例如，NSAID)可与化疗药物(例如，5-氟尿嘧啶)同时打印。

添加剂

在一些实施方案中，本公开内容的生物材料或其部分可包含一种或多种添加剂。添加剂的非限制性实例包括不透射线剂、着色剂、油(例如，有机硅)和致孔剂。

聚合物材料的密度和/或孔隙度，以及治疗剂从手术制品的释放，可通过在聚合物材料中包含一种或多种添加剂诸如致孔剂来调节。在一些实施方案中，聚合物材料或聚合物材料的至少一部分包含致孔剂。术语“致孔剂”是指扩散、溶解和/或降解在以聚合物材料内留下孔的材料。在一些实施方案中，如本文所述的3D打印的手术制品可用包含致孔剂的聚合物材料的至少一部分打印。根据所使用的致孔剂，致孔剂随后可以在植入之前或植入之后扩散、溶解和/或降解，从而在手术制品中留下孔。致孔剂的非限制性实例包括水溶性材料诸如盐、多糖；水溶性无机材料诸如生物活性玻璃；硅酸盐类纳米颗粒诸如硅酸锂钠镁(Laponite^TM)；和水溶性或生理上不稳定的天然或合成聚合物，包括例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、普鲁兰多糖、聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、其他聚酯和淀粉。

在一些实施方案中，本公开内容的致孔剂是生物活性玻璃，诸如在Na-Ca-Si-P-O体系内的陶瓷。在实施方案中，生物活性玻璃包含SiO₂和CaO。在实施方案中，生物活性玻璃还包含Na₂O和P₂O₅。在一些实施方案中，生物活性玻璃选自：生物活性玻璃45S5(45wt％SiO₂、24.5wt％CaO、24.5wt％Na₂O和6.0wt％P₂O₅)；生物活性玻璃58S(60wt％SiO₂、36wt％CaO和4wt％P₂O₅)；生物活性玻璃70S30C(70wt％SiO₂和30wt％CaO)；生物活性玻璃S53P4(53wt％SiO₂、23wt％Na₂O、20wt％CaO和4wt％P₂O₅)(抗菌)以及锂皂石(Na⁺ _0.7(Si₈Mg_5.5Li_0.3)O₂₀(OH)₄]^-。

在一些实施方案中，可以使用牺牲性或易变性墨水将孔或通道引入聚合物材料中。可用作易变性墨水的材料的非限制性实例包括泊洛沙姆，例如Pluronic^TM F127，其由以PEO-PPO-PEO构型布置的疏水性聚(环氧丙烷)(PPO)和亲水性聚(环氧乙烷)(PEO)链段组成。

治疗剂

本文所述的生物材料可包含治疗有效量的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂被加载到生物材料的几何元件的实心区域中。在一些实施方案中，治疗剂可包含在形成制品的一个或多个几何元件的边缘的边界(例如多孔边界)内。

在一些实施方案中，一种或多种治疗剂可以选自抗癌剂、抗微生物剂、抗生素、局部麻醉剂或镇痛剂、他汀类药物和抗炎剂。

在一些实施方案中，抗癌剂选自卡培他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、多西他赛、亚德里亚霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、甲氨蝶呤、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷替曲塞、瑞格拉非尼、长春新碱、长春瑞滨及其组合。

在一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素。在一些实施方案中，抗生素可以是广谱抗生素，例如庆大霉素、克林霉素和红霉素，或革兰氏阳性和革兰氏阴性家族抗生素，诸如氨苄青霉素和头孢菌素。适用于本文的抗生素的非限制性实例包括青霉素V钾、氯唑西林钠、双氯西林钠、苯唑西林钠、羧茚青霉素钠、土霉素、盐酸盐、盐酸四环素、磷酸克林霉素、克林霉素、盐酸盐、克林霉素棕榈酸盐HCL、洁霉素HCL、新生霉素钠、呋喃妥因钠和盐酸甲硝唑。

在一些实施方案中，治疗剂是局部麻醉剂或镇痛剂。局部麻醉剂或镇痛剂的非限制性实例包括利多卡因、布比卡因、丁卡因、罗哌卡因、苯唑卡因和芬太尼、盐酸可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、酒石酸右旋吗酰胺、氢可酮酒石酸氢盐、盐酸氢化吗啡酮、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮、硫酸吗啡、醋酸吗啡、乳酸吗啡、袂康酸吗啡、硝酸吗啡、磷酸二氢吗啡、酒石酸吗啡、戊酸吗啡、氢溴酸吗啡、盐酸吗啡和盐酸丙氧芬。

在一些实施方案中，治疗剂是抗炎剂。抗炎剂可选自非甾体抗炎剂。非甾体抗炎剂的非限制性实例包括水杨酸胆碱、布洛芬、酮洛芬、水杨酸镁、甲氯芬酸钠、萘普生钠和托美汀钠。在一些实施方式中，一种或多种抗炎物质选自非特异性抗炎剂诸如布洛芬和阿司匹林，或COX-2特异性抑制剂诸如罗非昔布和塞来昔布。

在一些实施方案中，治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂选自用于治疗结直肠癌的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂选自吉西他滨(Gemzar^TM)、雷替曲塞(Tomudex^TM)、奥沙利铂(Eloxatin^TM)、瑞格拉非尼、伊立替康(Camptostar^TM)和5-氟尿嘧啶(Adrucil^TM)及其组合。在一些实施方案中，抗癌剂选自卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂，及其组合。

在一些实施方案中，抗癌剂选自用于治疗胰腺癌的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂选自吉西他滨(Gemzar^TM)、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康(Camptosar^TM)、奥沙利铂(Eloxatin^TM)、紫杉醇(Taxol^TM或Abraxane^TM)、卡培他滨(Xeloda^TM))、顺铂、多西他赛(Taxotere^TM)和伊立替康(Onivyde^TM)及其组合。

在一些实施方案中，抗癌剂选自用于治疗肺癌的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂选自顺铂(Platinol^TM)、卡铂(Paraplatin^TM)、多西他赛(Taxotere^TM)、吉西他滨(Gemzar^TM)、紫杉醇(Taxol^TM等)、长春瑞滨(Navelbine^TM等)、培美曲塞(Alimta^TM)及其组合。

在一些实施方案中，抗癌剂选自用于治疗骨癌的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂选自亚德里亚霉素顺铂、依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺环磷酰胺甲氨蝶呤和长春新碱及其组合。

在一些实施方案中，治疗剂是细胞(例如人细胞)。例如，生物材料的一种或多种治疗剂可选自多潜能干细胞、多能干细胞和诱导多潜能干细胞(iPSC)。

打印生物材料的方法

本文还公开了用于打印本公开内容的生物材料的方法。在一些实施方案中，使用基于挤出的工艺打印生物材料。基于挤出的3D打印可包括以下中任何一种：熔融长丝制造(FFF)、熔融沉积建模(FDM)、立体光刻和凝胶介质法(带或不带颗粒)。

生物材料的打印可包括将聚合物材料加热到聚合物的熔点，并在有或没有附加的成分(诸如致孔剂)的情况下将聚合物与治疗剂结合，以在聚合物材料中形成治疗剂的悬浮液。由此产生的组合物，在此称为“浆液”，然后可被加载到基于挤压的3D打印机的打印头中。打印头可以是例如注射器。该工艺的变化包括但不限于将聚合物材料与治疗剂组合，然后将组合物加热至聚合物材料的熔点以形成浆液。可以在该过程中的任何时间添加其他成分，诸如致孔剂。使用逐层工艺将浆液沿着预先设计的路径挤出到基板上以形成如本文所述的生物材料。在一些实施方案中，生物材料的模型通过计算机辅助设计(CAD)获得。

在一些实施方案中，本公开内容的生物材料包括多层。每层可以有不同的几何结构(例如，交错、倾斜)。可以使用逐层工艺构建分层生物材料以实现例如约4×约6cm×约0.5cm(h×w×d)的整体网格尺寸。

在一些实施方案中，使用聚合物材料的交替层将本文所述的生物材料制品打印成层，所述聚合物材料具有和不具有分散在聚合物中的一种或多种治疗剂。例如，(i)含有分散在聚合物中的治疗剂的聚合物材料的第一层，(ii)不含治疗剂的聚合物材料的第二层，该第二层布置在第一层上，和(iii)含有分散在聚合物中的治疗剂的聚合物材料的第三层，该第三层布置在第二层上。所述层按此顺序打印，重复直到制品达到所需厚度。在一些实现方案中，制品可具有在0.5至3.0cm或0.5至2.0cm或0.5至1.0cm范围内的厚度。

生物打印参数

本文公开的方法可以在生物打印过程中利用针。在一些实施方案中，一种或多种聚合物材料、逃逸性墨水、ECM材料、细胞悬浮液或其组合通过针沉积到基板上。本公开内容的方法可以从一根以上的针打印，例如1根、2根、3根、4根、5根、6根、7根、8根、9根、10根、11根、12根、13根、14根、15根或更多根针。在一些实施方案中，本文公开的方法中使用的针具有使用伯明翰量具系统表示的直径。在一些实施方案中，针的直径为7号、8号、9号、10号、11号、12号、13号、14号、15号、16号、17号、18号、19号、20号、21号、22号、22s号、23号、24号、25号、26号、26s号、27号、28号、29号、30号、31号、32号、33号或34号。

在一些实施方案中，本公开内容的针的直径在0.1mm至400mm之间。在一些实施方案中，本公开内容的针的直径在0.1mm至0.5mm之间、在0.1mm至1mm之间、在0.1mm至10mm之间、在0.1mm至20mm之间、在0.1mm至30mm之间、在0.1mm至40mm之间、在0.1mm至50mm之间、在0.1mm至100mm之间、在0.1mm至200mm之间、在0.1mm至300mm之间、在0.1mm至400mm之间、在0.5mm至1mm之间、在0.5mm至10mm之间、在0.5mm至20mm之间、在0.5mm至30mm之间、在0.5mm至40mm之间、在0.5mm至50mm之间、在0.5mm至100mm之间、在0.5mm至200mm之间、在0.5mm至300mm之间、在0.5mm至400mm之间、在1mm至10mm之间、在1mm至20mm之间、在1mm至30mm之间、在1mm至40mm之间、在1mm至50mm之间、在1mm至100mm之间、在1mm至200mm之间、在1mm至300mm之间、在1mm至400mm之间、在10mm至20mm之间、在10mm至30mm之间、在10mm至40mm之间、在10mm至50mm之间、在10mm至100mm之间、在10mm至200mm之间、在10mm至300mm之间、在10mm至400mm之间、在20mm至30mm之间、在20mm至40mm之间、在20mm至50mm之间、在20mm至100mm之间、在20mm至200mm之间、在20mm至300mm之间、在20mm至400mm之间、在30mm至40mm之间、在30mm至50mm之间、在30mm至100mm之间、在30mm至200mm之间、在30mm至300mm之间、在30mm至400mm之间、在40mm至50mm之间、在40mm至100mm之间、在40mm至200mm之间、在40mm至300mm之间、在40mm至400mm之间、在50mm至100mm之间、在50mm至200mm之间、在50mm至300mm之间、在50mm至400mm之间、在100mm至200mm之间、在100mm至300mm之间、在100mm至400mm之间、在200mm至300mm之间、在200mm至400mm之间或在300mm至400mm之间。在一些实施方案中，本公开内容的针的直径为0.1mm、0.2mm、0.5mm、1mm、10mm、20mm、30mm、40mm、50mm、100mm、200mm、300mm或400mm。在一些实施方案中，本公开内容的针的直径为至少0.1mm、至少0.5mm、至少1mm、至少10mm、至少20mm、至少30mm、至少40mm、至少50mm、至少100mm、至少200mm或至少300mm。在一些实施方案中，本公开内容的针的直径为最多0.5mm、最多1mm、最多10mm、最多20mm、最多30mm、最多40mm、最多50mm、最多100mm、最多200mm、最多300mm或最多400mm。

本文公开的方法可包括使用挤出机使材料通过针并到达基板上。在一些实施方案中，多个挤出机将一种或多种材料沉积到基板上。例如，多个挤出机可以同时、依次或通过预定的顺序沉积材料。在一些实施方案中，来自一个或多个挤出机的沉积被实时控制。在一些实施方案中，用1台、2台、3台、4台、5台、6台、7台、8台、9台、10台、11台、12台、13台、14台、15台或更多台挤出机进行打印。

挤出机操作的温度可以控制。在一些实施方案中，挤出机在约25℃至约200℃的温度下操作。在一些实施方案中，挤出机在约25℃至约37℃、约25℃至约50℃、约25℃至约75℃、约25℃至约100℃、约25℃至约150℃、约25℃至约200℃、约27℃至约37℃、约27℃至约50℃、约27℃至约75℃、约27℃至约100℃、约27℃至约150℃、约27℃至约200℃、约37℃至约50℃、约37℃至约75℃、约37℃至约100℃、约37℃至约150℃、约37℃至约200℃、约50℃至约75℃、约50℃至约100℃、约50℃至约150℃、约50℃至约200℃、约75℃至约100℃、约75℃至约150℃、约75℃至约200℃、约100℃至约150℃、约100℃至约200℃或约150℃至约200℃的温度下操作。在一些实施方案中，挤出机在约25℃、约27℃、约37℃、约50℃、约65℃、约75℃、约100℃、约150℃或约200℃的温度下操作。在一些实施方案中，挤出机在至少约25℃、至少约27℃、至少约37℃、至少约50℃、至少约75℃、至少约100℃或至少约150℃的温度下操作。在一些实施方案中，挤出机在最多约25℃、最多约37℃、最多约50℃、最多约75℃、最多约100℃、最多约150℃或最多约200℃的温度下操作。

在一些实施方案中，加压空气用于使材料移动通过挤出机。挤出机的气压可以控制。在一些实施方案中，挤出机在约600kPa至约800kPa的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在约600kPa至约625kPa、约600kPa至约650kPa、约600kPa至约675kPa、约600kPa至约700kPa、约600kPa至约725kPa、约600kPa至约750kPa、约600kPa至约775kPa、约600kPa至约800kPa、约625kPa至约650kPa、约625kPa至约675kPa、约625kPa至约700kPa、约625kPa至约725kPa、约625kPa至约750kPa、约625kPa至约775kPa、约625kPa至约800kPa、约650kPa至约675kPa、约650kPa至约700kPa、约650kPa至约725kPa、约650kPa至约750kPa、约650kPa至约775kPa、约650kPa至约800kPa、约675kPa至约700kPa、约675kPa至约725kPa、约675kPa至约750kPa、约675kPa至约775kPa、约675kPa至约800kPa、约700kPa至约725kPa、约700kPa至约750kPa、约700kPa至约775kPa、约700kPa至约800kPa、约725kPa至约750kPa、约725kPa至约775kPa、约725kPa至约800kPa、约750kPa至约775kPa、约750kPa至约800kPa或约775kPa至约800kPa的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在约600kPa、约625kPa、约650kPa、约675kPa、约689.5kPa、约700kPa、约717.1kPa、约725kPa、约750kPa、约775kPa或约800kPa的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在至少约600kPa、至少约625kPa、至少约650kPa、至少约675kPa、至少约700kPa、至少约725kPa、至少约750kPa或至少约775kPa的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在最多约625kPa、最多约650kPa、最多约675kPa、最多约700kPa、最多约725kPa、最多约750kPa、最多约775kPa或最多约800kPa的气压下操作。

在一些实施方案中，挤出机在约60磅每平方英寸(psi)至约120psi的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在约87psi至约90.6psi、约87psi至约94.3psi、约87psi至约97.9psi、约87psi至约101.5psi、约87psi至约105.2psi、约87psi至约108.8psi、约87psi至约112.4psi、约87psi至约116psi、约90.6psi至约94.3psi、约90.6psi至约97.9psi、约90.6psi至约101.5psi、约90.6psi至约105.2psi、约90.6psi至约108.8psi、约90.6psi至约112.4psi、约90.6psi至约116psi、约94.3psi至约97.9psi、约94.3psi至约101.5psi、约94.3psi至约105.2psi、约94.3psi至约108.8psi、约94.3psi至约112.4psi、约94.3psi至约116psi、约97.9psi至约101.5psi、约97.9psi至约105.2psi、约97.9psi至约108.8psi、约97.9psi至约112.4psi、约97.9psi至约116psi、约101.5psi至约105.2psi、约101.5psi至约108.8psi、约101.5psi至约112.4psi、约101.5psi至约116psi、约105.2psi至约108.8psi、约105.2psi至约112.4psi、约105.2psi至约116psi、约108.8psi至约112.4psi、约108.8psi至约116psi或约112.4psi至约116psi的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在约60psi、约87psi、约90.6psi、约94.3psi、约97.9psi、约100psi、约101.5psi、约104psi、约105.2psi、约108.8psi、约112.4psi、约116psi或约120psi的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在至少约60psi、至少约87psi、至少约90.6psi、至少约94.3psi、至少约97.9psi、至少约101.5psi、至少约105.2psi、至少约108.8psi或至少约112.4psi的气压下操作。在一些实施方案中，挤出机在最多约90.6psi、最多约94.3psi、最多约97.9psi、最多约101.5psi、最多约105.2psi、最多约108.8psi、最多约112.4psi、最多约116psi或最多约120psi的气压下操作。

本公开内容的方法可以包括以各种线性挤出速度打印材料。在一些实施方案中，材料以约8mm/s至约800mm/s的线性挤出速度沉积。在一些实施方案中，材料以约100mm/s至约150mm/s、约100mm/s至约200mm/s、约100mm/s至约250mm/s、约100mm/s至约300mm/s、约100mm/s至约350mm/s、约100mm/s至约400mm/s、约100mm/s至约450mm/s、约100mm/s至约500mm/s、约100mm/s至约600mm/s、约100mm/s至约700mm/s、约100mm/s至约800mm/s、约150mm/s至约200mm/s、约150mm/s至约250mm/s、约150mm/s至约300mm/s、约150mm/s至约350mm/s、约150mm/s至约400mm/s、约150mm/s至约450mm/s、约150mm/s至约500mm/s、约150mm/s至约600mm/s、约150mm/s至约700mm/s、约150mm/s至约800mm/s、约200mm/s至约250mm/s、约200mm/s至约300mm/s、约200mm/s至约350mm/s、约200mm/s至约400mm/s、约200mm/s至约450mm/s、约200mm/s至约500mm/s、约200mm/s至约600mm/s、约200mm/s至约700mm/s、约200mm/s至约800mm/s、约250mm/s至约300mm/s、约250mm/s至约350mm/s、约250mm/s至约400mm/s、约250mm/s至约450mm/s、约250mm/s至约500mm/s、约250mm/s至约600mm/s、约250mm/s至约700mm/s、约250mm/s至约800mm/s、约300mm/s至约350mm/s、约300mm/s至约400mm/s、约300mm/s至约450mm/s、约300mm/s至约500mm/s、约300mm/s至约600mm/s、约300mm/s至约700mm/s、约300mm/s至约800mm/s、约350mm/s至约400mm/s、约350mm/s至约450mm/s、约350mm/s至约500mm/s、约350mm/s至约600mm/s、约350mm/s至约700mm/s、约350mm/s至约800mm/s、约400mm/s至约450mm/s、约400mm/s至约500mm/s、约400mm/s至约600mm/s、约400mm/s至约700mm/s、约400mm/s至约800mm/s、约450mm/s至约500mm/s、约450mm/s至约600mm/s、约450mm/s至约700mm/s、约450mm/s至约800mm/s、约500mm/s至约600mm/s、约500mm/s至约700mm/s、约500mm/s至约800mm/s、约600mm/s至约700mm/s、约600mm/s至约800mm/s或约700mm/s至约800mm/s的线性挤出速度沉积。在一些实施方案中，材料以约8mm/s、约10mm/s、约100mm/s、约150mm/s、约200mm/s、约250mm/s、约300mm/s、约350mm/s、约400mm/s、约450mm/s、约500mm/s、约600mm/s、约700mm/s或约800mm/s的线性挤出速度沉积。在一些实施方案中，材料以至少约8mm/s、至少约100mm/s、至少约150mm/s、至少约200mm/s、至少约250mm/s、至少约300mm/s、至少约350mm/s、至少约400mm/s、至少约450mm/s、至少约500mm/s、至少约600mm/s或至少约700mm/s的线性挤出速度沉积。在一些实施方案中，材料以最多约150mm/s、最多约200mm/s、最多约250mm/s、最多约300mm/s、最多约350mm/s、最多约400mm/s、最多约450mm/s、最多约500mm/s、最多约600mm/s、最多约700mm/s或最多约800mm/s的线性挤出速度沉积。

本公开内容的方法可以包括以各种体积速度打印材料。在一些实施方案中，以约1μL/s至约100μL/s的体积速度进行打印。在一些实施方案中，以约1μL/s至约5μL/s、约1μL/s至约10μL/s、约1μL/s至约15μL/s、约1μL/s至约20μL/s、约1μL/s至约25μL/s、约1μL/s至约50μL/s、约1μL/s至约100μL/s、约5μL/s至约10μL/s、约5μL/s至约15μL/s、约5μL/s至约20μL/s、约5μL/s至约25μL/s、约5μL/s至约50μL/s、约5μL/s至约100μL/s、约10μL/s至约15μL/s、约10μL/s至约20μL/s、约10μL/s至约25μL/s、约10μL/s至约50μL/s、约10μL/s至约100μL/s、约15μL/s至约20μL/s、约15μL/s至约25μL/s、约15μL/s至约50μL/s、约15μL/s至约100μL/s、约20μL/s至约25μL/s、约20μL/s至约50μL/s、约20μL/s至约100μL/s、约25μL/s至约50μL/s、约25μL/s至约100μL/s或约50μL/s至约100μL/s的体积速度进行打印。在一些实施方案中，以约1μL/s、约5μL/s、约10μL/s、约15μL/s、约20μL/s、约25μL/s、约50μL/s或约100μL/s的体积速度进行打印。在一些实施方案中，以至少约1μL/s、至少约5μL/s、至少约10μL/s、至少约15μL/s、至少约20μL/s、至少约25μL/s或至少约50μL/s的体积速度进行打印。在一些实施方案中，以最多约5μL/s、最多约10μL/s、最多约15μL/s、最多约20μL/s、最多约25μL/s、最多约50μL/s或最多约100μL/s的体积速度进行打印。

本公开内容的方法可以包括以一定的分辨率控制材料(例如，聚合物)的沉积。在一些实施方案中，本文公开的方法可以以约0.01mm至约1mm的分辨率控制材料沉积。在一些实施方案中，本文公开的方法可以以约0.01mm至约0.05mm、约0.01mm至约0.1mm、约0.01mm至约0.2mm、约0.01mm至约0.3mm、约0.01mm至约0.4mm、约0.01mm至约0.5mm、约0.01mm至约1mm、约0.05mm至约0.1mm、约0.05mm至约0.2mm、约0.05mm至约0.3mm、约0.05mm至约0.4mm、约0.05mm至约0.5mm、约0.05mm至约1mm、约0.1mm至约0.2mm、约0.1mm至约0.3mm、约0.1mm至约0.4mm、约0.1mm至约0.5mm、约0.1mm至约1mm、约0.2mm至约0.3mm、约0.2mm至约0.4mm、约0.2mm至约0.5mm、约0.2mm至约1mm、约0.3mm至约0.4mm、约0.3mm至约0.5mm、约0.3mm至约1mm、约0.4mm至约0.5mm、约0.4mm至约1mm或约0.5mm至约1mm的分辨率控制材料沉积。在一些实施方案中，本文公开的方法可以以约0.01mm、约0.05mm、约0.1mm、约0.2mm、约0.3mm、约0.4mm、约0.5mm或约1mm的分辨率控制材料沉积。在一些实施方案中，本文公开的方法可以以至少约0.01mm、至少约0.05mm、至少约0.1mm、至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm或至少约0.5mm的分辨率控制材料沉积。在一些实施方案中，本文公开的方法可以以最多约0.05mm、最多约0.1mm、最多约0.2mm、最多约0.3mm、最多约0.4mm、最多约0.5mm或最多约1mm的分辨率控制材料沉积。

计算机系统

生物打印参数例如沉积速度、挤出机压力、挤出机温度、挤出机沉积模式、沉积位置、层厚度和沉积的材料可以由计算机系统控制。在一些实施方案中，计算机系统包括处理器、存储设备、操作系统和用于监测或操作挤出机的软件模块。在一些实施方案中，计算机系统包括数字处理设备，并且包括一个或多个硬件中央处理单元(CPU)。在其他实施方案中，计算机系统包括被配置为执行可执行指令的操作系统。在一些实施方案中，操作系统是包括程序和数据的软件，其管理设备的硬件并提供用于执行应用程序的服务。作为非限制性示例，合适的服务器操作系统包括FreeBSD、OpenBSD、Linux、MacOS XWindows和作为非限制性示例，合适的个人计算机操作系统包括 Mac OS 和类似UNIX的操作系统如GNU/在一些实施方案中，操作系统由云计算提供。在一些实施方案中，使用移动智能电话操作系统。移动智能电话操作系统的非限制性示例包括OS、Research InBlackBerry Google°WindowsOS、WindowsOS、Linux和WebOS。在一些实施方案中，计算机系统包括存储和/或记忆设备。在一些实施方案中，存储和/或记忆设备是用于临时地或永久地存储数据或程序的一个或多个物理设备。在一些实施方案中，该设备是易失性存储器，并且需要电力来维持所存储的信息。在一些实施方案中，该设备是非易失性存储器，并且在数字处理设备不通电时保留所存储的信息。在其他实施方案中，非易失性存储器包括闪存。在一些实施方案中，非易失性存储器包括动态随机存取存储器(DRAM)。在一些实施方案中，非易失性存储器包括铁电随机存取存储器(FRAM)。在一些实施方案中，非易失性存储器包括相变随机存取存储器(PRAM)。在一些实施方案中，该设备是存储设备，作为非限制性示例，其包括CD-ROM、DVD、闪存设备、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器和基于云计算的存储。在一些实施方案中，存储和/或记忆设备是诸如本文公开的那些设备的组合。

在一些实施方案中，本文描述的计算机系统包括用户界面。在其他实施方案中，用户界面包括图形用户界面(GUI)，如Repetier-Host图形用户界面。在一些实施方案中，用户界面是交互式的，并且向用户呈现菜单和选项，用于与本文的计算机系统和传递系统进行交互。在一些实施方案中，计算机系统包括显示屏，以将视觉信息发送给用户。在一些实施方案中，显示器是阴极射线管(CRT)。在一些实施方案中，显示器是液晶显示器(LCD)。在其他实施方案中，显示器是薄膜晶体管液晶显示器(TFT-LCD)。在一些实施方案中，显示器是有机发光二极管(OLED)显示器。在一些实施方案中，OLED显示器是无源矩阵OLED(PMOLED)或有源矩阵OLED(AMOLED)显示器。在一些实施方案中，显示器是等离子体显示器。在一些实施方案中，显示器是视频投影仪。在一些实施方案中，显示器是诸如本文公开的那些显示器的组合。

在一些实施方案中，该设备包括用于从用户接收信息的输入设备。在一些实施方案中，输入设备是键盘。在一些实施方案中，输入设备是按键板。在一些实施方案中，输入设备是显示屏，其是触摸屏或多点触摸屏。

在一些实施方案中，输入设备是麦克风以捕获语音或其他声音输入。在一些实施方案中，本文公开的系统和软件模块基于内联网。在一些实施方案中，系统和软件模块基于因特网。在一些实施方案中，计算机系统和软件模块基于万维网。在一些实施方案中，计算机系统和软件模块基于云计算。在一些实施方案中，计算机系统和软件模块基于数据存储设备，作为非限制性示例，其包括CD-ROM、DVD、闪存设备、RAM(例如，DRAM、SRAM等)、ROM(例如，PROM、EPROM、EEPROM等)、磁带驱动器、磁盘驱动器、光盘驱动器、磁光驱动器、固态驱动器及其组合。

使用方法

本文所述的生物材料可在需要治疗可由一种或多种治疗剂治疗的疾病、病症或病况的受试者体内的靶位点原位提供一种或多种治疗剂的受控和延长释放。一种或多种治疗剂从植入制品中的释放可通过多种机制发生，包括但不限于通过聚合物材料扩散、通过聚合物材料中充有流体的孔或通道输送以及通过聚合物材料的降解。

本文公开的生物材料的多个结构特征可适于改变治疗剂从生物材料的释放。这些结构特征包括但不限于聚合物材料的组成、聚合物材料的密度和/或孔隙度、由几何元件的限定模式形成的单元生物材料的子结构(例如在层状生物材料中)，包括填充型几何元件和开放型几何元件的大小、形状以及数量和布置。

本公开内容的生物材料的宏观三维构造也可适于改变治疗剂的释放和/或将释放集中到制品的特定部分或区域。例如，可折叠或卷起生物材料以插入靶位点。也可将多个单元生物材料形成或打印成具有所需取向的堆叠层，包括交错配置。在一些实施方案中，制品可以涂覆有涂层。在一些实施方案中，涂层防止在原位放置生物材料时突然释放。例如，生物材料可使用浸涂法涂覆相同的药物，浸涂法是医学研究和药物开发中使用的标准方法。通过将生物材料浸入聚合物-药物溶液中，然后干燥生物材料以形成薄而均匀的涂层，可实现制品的浸涂。或者，可使用喷射法来涂覆生物材料，这可允许将治疗剂的微滴直接喷射到生物材料本身上。在一些实施方案中，以上的组合可用于使用混合方法涂覆生物材料。

在一些实施方案中，生物材料在约1天至约1周、约1周至约1个月、约1个月至约2个月、约2个月至约6个月、约6个月至约12个月、约12个月至约24个月、约24个月至约42个月、约24个月至约54个月或约24个月至约60个月的时间段内释放一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，生物材料在约24个月、约30个月、约36个月、约42个月、约54个月或约60个月的时间段内释放一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，生物材料在至少约24个月、至少约30个月、至少约36个月、至少约42个月、至少约54个月或至少约60个月的时间段内释放一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，生物材料在至多约24个月、至多约30个月、至多约36个月、至多约42个月、至多约54个月或至多约60个月的时间段内释放一种或多种治疗剂。

受试者的非限制性实例包括人、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一些实施方案中，本文公开的方法是治疗有需要其的受试者的方法。

在一些实施方案中，通过植入本公开内容的生物材料，可以将治疗有效量的一种或多种治疗剂在一段时间内递送至原位靶位点。

本文公开的方法可以通过例如减轻、降低或降低疾病或病症的一种或多种症状或并发症的可能性来治疗病况。在一些实施方案中，本文公开的方法降低受试者中发生疾病或病症的可能性。例如，在癌症的情况下，治疗癌症可包括减缓癌症的生长、减缓或预防转移或进一步转移的发生，以及促进被治疗的受试者中一种或多种肿瘤的消退。

治疗癌症的方法

本公开内容提供在有需要其的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括将本公开内容的生物材料植入受试者的靶位点。在一些实施方案中，靶位点是器官、硬组织、软组织或淋巴结的一部分。在一些实施方案中，靶位点是实体瘤或其部分。如上所述，手术制品可加载一定量的一种或多种治疗剂，所述治疗剂有效地将治疗剂量的一种或多种治疗剂原位提供至靶位点达数周、数月、数年范围的时间段。

在一些实施方案中，需要治疗的受试者是被诊断患有癌症的人类患者，所述癌症例如，结直肠癌、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳突型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、veticulum细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胰岛细胞瘤、原发性脑肿瘤、急慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤，毛细胞瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经瘤、类马方氏综合症体质瘤、Wilm瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、宫颈发育不良和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、蕈样霉菌病、横纹肌肉瘤、Kaposi肉瘤、成骨和其他肉瘤、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、表皮样癌、癌、肉瘤、血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊瘤(cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤和结节性再生性增生。

在实施方案中，本文公开的生物材料可用于治疗患有恶性癌症或晚期癌症的受试者。在一些实施方案中，需要治疗的受试者还可以是对当前可用的疗法或对所治疗的疾病、病症或病况(诸如癌症)的护理疗法标准无反应或难治的受试者。

在一些实施方案中，本文公开的生物材料可用于治疗结直肠癌，例如结肠癌、直肠癌或肠癌，或在结肠或直肠中发展的任何癌症。在一些实施方案中，用于治疗结肠癌的生物材料包括指示用于治疗结肠癌的治疗剂。在一些实施方案中，生物材料包含选自吉西他滨(Gemzar)、雷替曲塞(Tomudex^TM)、奥沙利铂(Eloxatin^TM)、瑞格拉非尼、伊立替康(Camptostar^TM)和5-氟尿嘧啶(Adrucil^TM)中的一种或多种的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂选自卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂，及其组合。

在一些实施方案中，根据本文所述的方法治疗癌症导致正在治疗的癌症的症状或并发症的消除。不需要消除症状。在一些实施方案中，症状的严重性降低。在癌症的情况下，这种症状的非限制性实例包括严重性或进展的临床标记物，包括肿瘤分泌生长因子、降解细胞外基质、血管化、失去与并列组织的粘附或转移的程度，以及转移的数量的程度。

根据本文所述的方法治疗癌症可导致肿瘤大小减小。肿瘤大小的减小也可称为肿瘤消退。在一些实施方案中，治疗后，肿瘤大小相对于治疗前的肿瘤大小减少至少约5％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤大小减少至少约10％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤大小减少至少约20％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤大小减少至少约30％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤大小减少至少约40％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤大小减少至少约50％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤大小减少至少约75％。在一些实施方案中，肿瘤大小可测量为肿瘤的直径。

根据本文所述的方法治疗癌症可导致肿瘤体积减小。在一些实施方案中，治疗后，肿瘤体积相对于治疗前的肿瘤大小减少至少约5％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤体积减少至少约10％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤体积减少至少约20％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤体积减少至少约30％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤体积减少至少约40％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤体积减少至少约50％。在一些实施方案中，治疗后肿瘤体积减少至少约75％。

根据本文所述的方法治疗癌症可导致肿瘤数量减少。相对于治疗前肿瘤数量，肿瘤数量可减少例如至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％或至少约75％。肿瘤的数量可通过任何可重现的测量来测量。可以通过对肉眼可见或在指定放大倍数(例如，2x、3x、4x、5x、10x或50x放大倍数)下可见的肿瘤进行计数来测量肿瘤的数量。

根据本文所述的方法治疗癌症可导致原发肿瘤位点以外的组织或器官中转移性病变的数量减少。相对于治疗前转移性病变的数量，转移性病变可减少例如至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％或至少约75％。转移性病变的数量可通过任何可重现的测量来测量。可以通过对肉眼可见或在指定放大倍数(例如，2x、3x、4x、5x、10x或50x放大倍数)下可见的肿瘤进行计数来测量肿瘤的数量。

与单独接受载体的群体相比，根据本文所述的方法治疗癌症可导致所治疗受试者群体的平均存活时间增加。可通过任何可重现的方法测量群体平均存活时间的增加。群体平均存活时间的增加可例如通过计算群体在开始用活性化合物治疗(例如植入加载有治疗剂的生物材料)后的平均存活长度来测量。还可以测量群体平均存活时间的增加，例如，通过计算群体在用活性化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度。在一些实施方案中，群体的平均存活时间增加至少30天、至少60天、至少90天或至少120天。

与接受标准护理疗法的群体相比，根据本文所述的方法治疗癌症可导致所治疗受试者群体的平均存活时间增加。在一些实施方案中，群体的平均存活时间增加至少30天、至少60天、至少90天或至少120天。可通过任何可重现的方法测量群体平均存活时间的增加。群体平均存活时间的增加可例如通过计算群体在开始用活性化合物治疗(例如植入加载有治疗剂的生物材料)后的平均存活长度来测量。还可以测量群体平均存活时间的增加，例如，通过计算群体在用活性化合物完成第一轮治疗后的平均存活长度。

与单独接受载体的群体相比，根据本文所述的方法治疗癌症可导致所治疗受试者群体的死亡率降低。与未治疗的群体相比，根据本文所述的方法治疗癌症可导致所治疗受试者群体的死亡率降低。与接受标准护理疗法的群体相比，根据本文所述的方法治疗癌症可导致所治疗受试者群体的死亡率降低。例如，死亡率可降低至少约2％、至少约5％、至少约10％或至少约25％。所治疗受试者群体死亡率的降低可通过任何可重现的方法来测量。群体死亡率的降低可例如通过计算群体在开始用活性化合物治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数来测量。还可以测量群体死亡率的降低，例如，通过计算群体在用活性化合物完成第一轮治疗后每单位时间的疾病相关死亡的平均数。

根据本文所述的方法治疗癌症可导致肿瘤生长速率的降低。在一些实施方案中，相对于治疗前的数量，本文公开的方法使肿瘤生长速率降低至少约5％、至少约10％、至少约30％、至少约40％、至少约50％或至少约75％。肿瘤生长速率可通过任何可重现的测量来测量。可根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量肿瘤生长速率。在一些实施方案中，治疗后肿瘤生长速率可以是约零并且被确定为保持相同大小，即，已经停止生长。

根据本文所述的方法治疗癌症可导致肿瘤再生长减少。在一些实施方案中，用本文公开的方法治疗导致至多约5％、至多约10％、至多约20％、至多约30％、至多约40％、至多约50％或至多约75％的肿瘤再生长。例如，通过在治疗后的先前肿瘤缩小之后测量肿瘤直径的增加来测量肿瘤再生长。治疗停止后肿瘤不再复发表明肿瘤再生长减少。

治疗疼痛的方法

本公开内容的还提供在有需要的受试者中治疗或控制疼痛的方法，该方法包括将在此所述的生物材料植入受试者的靶位点。在一些实施方案中，靶位点是神经、结缔组织以及骨骼肌和组织。如上所述，生物材料可加载以一定量的一种或多种治疗剂，所述治疗剂有效地将治疗有效量的一种或多种治疗剂原位提供至靶位点达数周、数月、数年范围的时间段。在一些实施方案中，有需要的受试者是需要治疗手术后疼痛、外周神经损伤或慢性下背痛的人类患者。在一些实施方案中，受试者需要治疗或控制与骨关节炎、糖尿病性周围神经病或肌肉骨骼损伤或创伤相关的疼痛。

在一些实施方案中，为了治疗本文所述的疼痛，生物材料的一种或多种治疗剂是阿片样物质。阿片样物质的非限制性实例包括吗啡、芬太尼、氢化吗啡酮、可待因、羟考酮、氢可酮、曲马多、美沙酮、阿芬太尼、瑞芬太尼及其衍生物。

在本文描述的用于治疗疼痛的方法的一些实施方案中，一种或多种治疗剂是地塞米松、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAID)、加巴喷丁、普瑞巴林、辣椒素、氯胺酮、美金刚、可乐定、右美托咪定、他喷他多、透皮芬太尼、长效局部麻醉剂、大麻素或上述任何物质的组合。

实施例

实施例1.打印工艺

将聚合物材料，例如PCL或共混的PCL/PLGA，和治疗剂混合在一起并加热到聚合物材料的熔化温度以形成浆液。将致孔剂，例如生物活性玻璃，与浆液混合并进料入装配有20-30号针的注射器中。工艺参数诸如温度、压力和运动速度用于创建具有所需线宽和高度的网格，以产生1.0cm的厚度。通过软件单独控制各挤出机，并分别诸如控制速度、尺寸和温度的特性。一个挤出机在100℃下以0.1m/s的速度在27号针上打印，而另一个在27度下以0.2m/s的速度在30号针上打印。针对每个单独的挤出机控制其他因素，诸如压力，在60psi到120psi之间。

放置培养皿并将合适的规格号和注射器类型放入每个挤出机中。为每个挤出机选择所需的PSI、温度、尺寸、速度和定位。在60℃或100℃下制造如本文所述的网格物(例如，PCL)，并在室温(25℃)下在温水下模制成型。PCL在不改变其组成的情况下打印所能承受的最高温度为160℃。

实施例2：单层、基于PCL的网格状制品。

将尺寸约为1cm×1cm的单层基于PCL的网格状生物材料在100.4℃的温度和100.6KPa的筒头压力下进行3D打印。图4A示出了生物材料的正视图，图4B示出了生物材料的相对厚度。

实施例3：封装率和药物释放

将5-氟尿嘧啶和对照生物材料通过热塑性打印头和0.3mm钢喷嘴用6,000分子量的PCL打印出来。喷嘴温度为65℃，床温度为22℃，打印速度为8mm/s，喷嘴直径为0.2mm。对于加载有5-氟尿嘧啶的生物材料，使用研杵将5-氟尿嘧啶粉末化并与PCL共混。与PCL相比，5-氟尿嘧啶以30％的重量添加。

称重加载有5-氟尿嘧啶的生物材料，然后溶解在氯仿中。加入1mL milliQ水并涡旋搅拌1min，然后在室温下温育过夜。在生成标准曲线后，使用紫外-可见分光光度计在260nm处获取并读取水性组分以评估生物材料的5-氟尿嘧啶(5-FU)含量。

下面的公式用于确定生物材料的封装效率(EE)，发现其为约4％：EE(％)＝([最终打印模型中存在的药物量(mg)]/[打印过程中使用的药物量(mg)])*100

为了评估5-FU从所打印生物材料中的释放，将加载有约0.4mg 5-FU的生物材料在37℃的磷酸盐缓冲盐水中温育，并用电子振荡器搅拌。通过260nm处的吸光度评估释放到溶液中的5-FU的量。从以相同参数打印的三种生物材料中释放的5-FU的量显示在下表1和图5中。

实施方案

以下非限制性实施方案提供本文公开的生物材料和方法的说明性示例，但不限制本公开内容的范围。

实施方案1.一种包含第一多个几何元件和治疗有效量的治疗剂的生物材料，其中：

-所述第一多个几何元件中的第一几何元件由第一多孔边界形成，其中所述第一多孔边界包含聚合物和所述治疗剂；

-所述第一多个几何元件中的第二几何元件由无孔边界和包含所述聚合物的第一实心区域形成，其中所述治疗剂不能扩散到所述第二几何元件中；

-所述第一实心区域与所述无孔边界相邻并在所述无孔边界内；并且

-所述第一多孔边界的一部分与所述无孔边界的一部分相邻。

实施方案2.根据实施方案1所述的生物材料，其中所述第一几何元件包括所述第一多孔边界内的空的空间。

实施方案3.根据实施方案1所述的生物材料，其中所述第一几何元件由所述第一多孔边界和包含所述聚合物的第二实心区域形成，其中所述第二实心区域与所述第一多孔边界相邻并在所述第一多孔边界内。

实施方案4.根据实施方案3所述的生物材料，其中所述第二实心区域具有允许所述治疗剂从所述第一多孔边界扩散到所述第二实心区域中的孔隙度。

实施方案5.根据实施方案4所述的生物材料，其中所述孔隙度为约10％至约90％。

实施方案6.根据实施方案3-5中任一项所述的生物材料，还包括所述第一多个几何元件中的第三几何元件，其中所述第三几何元件由包含所述聚合物和所述治疗剂的第二多孔边界形成，其中所述第二多孔边界的一部分与以下中的至少一个相邻：

-所述第一多孔边界的一部分；以及

-所述无孔边界的一部分。

实施方案7.根据实施方案6所述的生物材料，其中几何元件包括所述第二多孔边界内的空的空间。

实施方案8.根据实施方案6所述的生物材料，其中所述第三几何元件由所述第二多孔边界和包含所述聚合物和所述治疗剂的第三实心区域形成，其中所述第三实心区域与所述第二多孔边界相邻并在所述第二多孔边界内。

实施方案9.根据实施方案8所述的生物材料，其中所述第三实心区域包括孔隙度为约10％至约90％的所述聚合物。

实施方案10.根据实施方案6-9中任一项所述的生物材料，还包括所述第一多个几何元件中的第四几何元件，其中所述第四几何元件由以下形成：

(i)包含所述聚合物和所述治疗剂的第三多孔边界；以及

(ii)包含所述聚合物的第三实心区域；

其中所述第三多孔边界的一部分与以下中的至少一个相邻：

-所述第一多孔边界的一部分；

-所述第二多孔边界的一部分；以及

-所述无孔边界的一部分，

-其中所述第三实心区域与所述第三多孔边界相邻并在所述第三多孔边界内。

实施方案11.根据实施方案10所述的生物材料，其中所述第三实心区域还包含所述治疗剂。

实施方案12.根据实施方案10或11所述的生物材料，其中所述第三实心区域具有约10％至约90％的孔隙度。

实施方案13.根据实施方案10-12中任一项所述的生物材料，其中所述第二实心区域和所述第三实心区域各自具有孔隙度，其中所述第二实心区域的所述孔隙度不同于所述第三实心区域的所述孔隙度。

实施方案14.根据实施方案1-13中任一项所述的生物材料，其中所述第一多个几何元件形成第一层。

实施方案15.根据实施方案14所述的生物材料，其中所述生物材料还包括第二层，其中所述第二层包括第二多个几何元件，其中所述第二层与所述第一层接触并且层叠在所述第一层上。

实施方案16.根据实施方案1-15中任一项所述的生物材料，其中所述治疗剂是抗癌剂。

实施方案17.根据实施方案1-15中任一项所述的生物材料，其中所述治疗剂是抗炎剂。

实施方案18.根据实施方案1-15中任一项所述的生物材料，其中所述治疗剂是抗生素。

实施方案19.根据实施方案1-15中任一项所述的生物材料，其中所述治疗剂是镇痛剂。

实施方案20.根据实施方案1-15中任一项所述的生物材料，其中所述治疗剂是5-氟尿嘧啶。

实施方案21.根据实施方案1-20中任一项所述的生物材料，其中所述聚合物是聚己内酯(PCL)。

实施方案22.根据实施方案1-20中任一项所述的生物材料，其中所述聚合物是聚乳酸(PLA)。

实施方案23.根据实施方案1-20中任一项所述的生物材料，其中所述聚合物是聚L-丙交酯-乙醇酸(PLGA)。

实施方案24.根据实施方案1-20中任一项所述的生物材料，其中所述聚合物是聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。

实施方案25.根据实施方案1-24中任一项所述的生物材料，其中所述第一多孔边界还包含致孔剂。

实施方案26.根据实施方案1-25中任一项所述的生物材料，其中所述致孔剂是生物活性玻璃。

实施方案27.根据实施方案3-26中任一项所述的生物材料，其中所述第二实心区域还包含致孔剂。

实施方案28.根据实施方案27所述的生物材料，其中所述致孔剂是活性玻璃。

实施方案29.根据实施方案10-28中任一项所述的生物材料，其中所述第三实心区域还包含致孔剂。

实施方案30.根据实施方案29所述的生物材料，其中所述致孔剂是生物活性玻璃。

实施方案31.根据实施方案1-30中任一项所述的生物材料，其中所述生物材料是可生物降解的。

实施方案32.一种治疗病况的方法，所述方法包括将生物材料植入受试者，其中所述生物材料包含第一多个几何元件和治疗有效量的治疗剂，其中：

-所述多个几何元件中的第一几何元件由第一多孔边界形成，其中所述第一多孔边界包含聚合物和所述治疗剂；

-所述第一多个几何元件中的第二几何元件由无孔边界和包含所述聚合物的第一实心区域形成，其中所述治疗剂不能从所述第一多孔边界扩散到所述第二几何元件中；

-所述第一实心区域与所述无孔边界相邻并在所述无孔边界内；并且

-所述第一多孔边界的一部分与所述无孔边界的一部分相邻。

实施方案33.根据实施方案32所述的方法，其中所述病况是癌症。

实施方案34.根据实施方案32所述的方法，其中所述病况是结直肠癌。

实施方案35.根据实施方案32所述的方法，其中所述病况是疼痛。

实施方案36.根据实施方案32-35中任一项所述的方法，其中所述第一几何元件包括所述第一多孔边界内的空的空间。

实施方案37.根据实施方案32-35中任一项所述的方法，其中所述第一几何元件由所述第一多孔边界和包含所述聚合物的第二实心区域形成，其中所述第二实心区域与所述第一多孔边界相邻并在所述第一多孔边界内。

实施方案38.根据实施方案37所述的方法，其中所述第二实心区域具有允许所述治疗剂从所述第一多孔边界扩散到所述第二实心区域中的孔隙度。

实施方案39.根据实施方案38所述的方法，其中所述孔隙度为约10％至约90％。

实施方案40.根据实施方案37或38所述的方法，其中所述生物材料还包括所述第一多个几何元件中的第三几何元件，其中所述第三几何元件由包含所述聚合物和所述治疗剂的第二多孔边界形成，其中所述第二多孔边界的一部分与以下中的至少一个相邻：

-所述第一多孔边界的一部分；以及

-所述无孔边界的一部分。

实施方案41.根据实施方案40所述的方法，其中所述第三几何元件包括由所述第二多孔边界限定的空的空间。

实施方案42.根据实施方案40所述的方法，其中所述第三几何元件由所述第二多孔边界和包含所述聚合物和所述治疗剂的第三实心区域形成，其中所述第三实心区域直接与所述第二多孔边界相邻并在所述第二多孔边界的范围内。

实施方案43.根据40-42中任一项所述的方法，其中所述第三实心区域包括孔隙度为约10％至约90％的所述聚合物。

实施方案44.根据实施方案40-43中任一项所述的方法，其中所述生物材料还包括所述第一多个几何元件中的第四几何元件，其中所述第四几何元件由以下形成：

(i)包含所述聚合物和所述治疗剂的第三多孔边界；以及

(ii)包含所述聚合物的第三实心区域；

其中所述第三多孔边界的一部分与以下中的至少一个相邻：

-所述第一多孔边界的一部分；

-所述第二多孔边界的一部分；以及

-所述无孔边界的一部分

其中第三实心区域与所述第三多孔边界相邻并在所述第三多孔边界内。

实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中所述第三实心区域还包含所述治疗剂。

实施方案46.根据实施方案44或45所述的方法，其中所述第三实心区域具有约10％至约90％的孔隙度。

实施方案47.根据实施方案44-46中任一项所述的方法，其中所述第二实心区域和所述第三实心区域各自具有孔隙度，其中所述第二实心区域的所述孔隙度不同于所述第三实心区域的所述孔隙度。

实施方案48.根据实施方案32-47中任一项所述的方法，其中所述第一多个几何元件形成第一层。

实施方案49.根据实施方案48所述的方法，其中所述生物材料还包括第二层，其中所述第二层包括第二多个几何元件，其中所述第二层与所述第一层接触并且层叠在所述第一层上。

实施方案50.根据实施方案32-49中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是抗癌剂。

实施方案51.根据实施方案32-49中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是抗炎剂。

实施方案52.根据实施方案32-49中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是抗生素。

实施方案53.根据实施方案32-49中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是镇痛剂。

实施方案54.根据实施方案32-49中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是5-氟尿嘧啶。

实施方案55.根据实施方案32-54中任一项所述的方法，其中所述聚合物是聚己内酯(PCL)。

实施方案56.根据实施方案32-54中任一项所述的方法，其中所述聚合物是聚乳酸(PLA)。

实施方案57.根据实施方案32-54中任一项所述的方法，其中所述聚合物是聚L-丙交酯-乙醇酸(PLGA)。

实施方案58.根据实施方案32-54中任一项所述的方法，其中所述聚合物是聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。

实施方案59.根据实施方案32-58中任一项所述的方法，其中所述第一多孔边界还包含致孔剂。

实施方案60.根据实施方案59所述的方法，其中所述致孔剂是生物活性玻璃。

实施方案61.根据实施方案37-60中任一项所述的方法，其中所述第二实心区域还包含致孔剂。

实施方案62.根据实施方案61所述的方法，其中所述致孔剂是生物活性玻璃。

实施方案63.根据实施方案44-62中任一项所述的方法，其中所述第三实心区域还包含致孔剂。

实施方案64.根据实施方案63所述的方法，其中所述致孔剂是生物活性玻璃。

实施方案65.根据实施方案32-64中任一项所述的方法，其中所述生物材料是可生物降解的。

实施方案66.一种治疗病况的方法，所述方法包括将生物材料植入受试者中，其中所述生物材料包含聚合物和治疗剂，其中当在其中在搅拌下在37℃的温度下在磷酸盐缓冲盐水的溶液中温育所述生物材料的受控研究中，所述生物材料：

-在所述受控研究开始1小时内将约0.02mg至约0.04mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始5小时内将约0.07mg至约0.09mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始10小时内将约0.05mg至约0.15mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始15小时内将约0.1mg至约0.2mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始44小时内将约0.2mg至约0.4mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；并且

-在所述受控研究开始72小时内将约0.3mg至约0.5mg的所述治疗剂释放到所述溶液中。

实施方案67.根据实施方案66所述的方法，其中在所述受控研究中，所述生物材料：

-在所述受控研究开始1小时内将约0.03mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始5小时内将约0.08mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始10小时内将约0.12mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始15小时内将约0.15mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；

-在所述受控研究开始44小时内将约0.31mg的所述治疗剂释放到所述溶液中；以及

-在所述受控研究开始72小时内将约0.36mg的所述治疗剂释放到所述溶液中。