一种o-/n-烷基取代羟胺盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种o-/n-烷基取代羟胺盐的制备方法 (Preparation method of O-/N-alkyl substituted hydroxylamine salt ) 是由 刘现可 魏斌 隋福明 李锡才 初笑霖 柳鹏 马运旺 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法,属于精细化工、农药或原料药化工技术领域。本发明以肟的N-/O-烷基化物与羟胺无机盐反应,生成N-/O-烷基取代羟胺无机盐和肟。本发明通过前所未有的羟胺交换发明,提供一种高效、环保制备N-/O-烷基取代羟胺盐的方法,制备N-/O-烷基取代羟胺无机盐的同时,肟可经重新制备生成肟的N-/O-烷基化物,实现物料循环；反应过程无需使用当量的酸、碱中和,避免了现行方法使用大量酸、碱和产生无机盐固废缺点,更加绿色环保。而且所述的制备方法反应条件温和,避免了传统工艺高污染、高耗能的缺点。其中,R-(1)、R-(2)、R如权利要求和说明书所述。(The invention relates to a preparation method of N-/O-alkyl substituted hydroxylamine salt, belonging to the technical field of fine chemical industry, pesticide or bulk drug chemical industry. The invention uses N-/O-alkylate of oxime to react with hydroxylamine inorganic salt to generate N-/O-alkyl substituted hydroxylamine inorganic salt and oxime. The invention provides a method for efficiently and environmentally preparing N-/O-alkyl substituted hydroxylamine salt through unprecedented hydroxylamine exchange, and the method can be used for preparing N-/O-alkyl substituted hydroxylamine inorganic salt and simultaneously preparing oxime into N-/O-alkylate of the oxime through re-preparation, thereby realizing material circulation; the reaction process does not need to use equivalent acid and alkali for neutralization, thereby avoiding the defects of using a large amount of acid and alkali and generating inorganic salt solid waste in the existing method and being more environment-friendly. And the preparation method has mild reaction conditions, and avoids the defects of high pollution and high energy consumption of the traditional process. Wherein R is 1 、R 2 R is as described in the claims and specification.)
技术领域
本发明涉及一种N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法，属于精细化工、农药或原料药化工技术领域。
背景技术
N-/O-烷基取代羟胺盐(式Ⅰ)是重要药物和化工中间体，代表化合物有：O-甲基羟胺盐酸盐(甲氧胺盐酸盐)、N-甲基羟胺盐酸盐、O-乙基羟胺盐酸盐(乙氧胺盐酸盐)、O-苄基羟胺盐酸盐等。其中，N-烷基取代羟胺盐，用于制备硝酮类1,3-偶极体，通过环加成反应方便构建各种异恶唑啉类化合物，异恶唑啉化合物在农业中具有广泛应用；O-烷基取代羟胺盐，典型化合物甲氧胺盐酸盐和苄氧胺盐酸盐，是重要医药中间体，用于生产抗生素头孢呋辛等原料药。
式中，R1、R2独立地为氢、未取代或苯基取代的C1-C6烷基；HA＝HCl,H2SO4,H3PO4,HBr,HI。
N-/O-烷基取代羟胺盐合成方法，结构不同方法各异，以典型化合物甲氧胺盐酸盐为例，制备方法以物料分类主要有：二氧化硫法(羟胺二磺酸盐法)、乙酸乙酯保护法、丙酮肟/丁酮肟法、苯甲醛法等。这些方法反应过程需要酸、碱催化，产生无机盐固废；纯化过程，采用强碱中和，蒸馏甲氧胺后重新成盐的方法，反复酸碱中和不仅产生大量固废，也存在安全隐患，游离碱性质不稳定，高温蒸馏有爆炸风险，国内外均有严重安全事故案列。生产过程繁琐，属于典型高污染、高能耗落后工艺。
表1甲氧胺盐酸盐制备方法
现行工艺高污染高能耗的缺陷和日趋严格的环保要求，行业亟需一种安全、环保、绿色的方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是针对N-/O-烷基取代羟胺盐制备方法中，强酸、强碱用量大、三废环保问题突出的缺点，提供一种更加绿色环保，且制备方法简单，无需酸、碱催化，避免了常规方法强酸、强碱使用，从源头上避免了固废的生成，且物料可以循环使用的N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法。
本发明通过如下技术方案实现：
一种N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法，具体包括以下步骤：
在溶剂中，肟的N-/O-烷基化物与羟胺盐反应，生成肟和N-/O-烷基羟胺无机盐：
其中，所述溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、乙腈等有机溶剂，或水与如上有机溶剂的混合溶剂。
优选地，所述溶剂为水、甲醇-水或乙醇-水的混合溶剂。
其中：
R1、R2独立地为氢、未取代或苯基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基，所述的杂芳基含有至少一个N、O或S的杂原子；
所述取代基为卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、叔丁氧羰基、苄氧基；
R为C1-C6烷基；
HA＝HCl,H2SO4,H3PO4,HBr,HI。
进一步地，
R1、R2独立地为氢、未取代或苯基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的5-6元芳基或杂芳基，所述的杂芳基含有一个O原子；
所述取代基为卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、羟基、叔丁氧羰基、苄氧基；
进一步地，
R1、R2独立地为氢、未取代或苯基取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、呋喃基；
所述取代基为卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、羟基、叔丁氧羰基、苄氧基；
R为C1-C4烷基；
HA＝HCl,H2SO4,H3PO4,HBr,HI。
以甲氧胺盐酸盐为例，其反应式为：
以N-甲基取代羟胺为例，其反应式为：
进一步地，本发明所述的方法制备的肟可从反应液中沉淀分离出来，或通过萃取、重结晶、柱层析等方法分离。
所述反应试剂羟胺以盐的形式存在，可为羟胺盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸、氢碘酸等，优选盐酸盐。
所述反应温度为0-100℃，优选为0-70℃。
肟的N-/O-烷基化物与羟胺盐的摩尔比为：1：0.1-1：10，优选为1：0.5-1：2。
实验结果显示，温和反应条件下，糠醛肟的N-甲基化物与盐酸羟胺胺解反应过程完全；肟甲醚与盐酸羟胺胺解反应虽然底物结构适用性、官能团耐受良好，但是反应存在可逆平衡现象。产物甲氧胺和原料羟胺具有相似亲核性，为了使平衡反应有应用价值，可以利用肟良好结晶性能和容易分离纯化的特性，使产物肟从反应液中沉淀，促使平衡向右进行；此外，可以通过多次循环使用的方法，弥补反应不完全的缺点。
以甲氧胺盐酸盐为例，本发明通过将肟甲醚和NH2OH·HCl胺解交换反应，生成甲氧胺盐酸盐和肟，肟可经甲基化方法制备肟甲醚，实现物料循环；反应过程无需酸、碱催化，避免了常规方法强酸、强碱使用，从源头上避免了固废的生成。
R’为氢、未取代或苯基取代的C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基或杂芳基，所述的杂芳基含有至少一个N、O或S的杂原子；
所述取代基为卤素、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、叔丁氧羰基、苄氧基。
肟甲基化反应，采用常规甲基化试剂，如硫酸二甲酯，产物除了O-甲基化物肟甲醚外，还生成了一定量的N-甲基化物。N-甲基化物，同样可以进行羟胺胺解交换反应，生成N-甲基羟胺盐和肟。O-和N-甲基化反应选择性与原料肟的顺/反应构型紧密相关，顺式构型主要生成N-甲基化产物，反式构型主要生成O-甲基化产物。所以，控制原料构型，可以选择性生成肟的O-和N-甲基化产物，通过羟胺盐交换，选择性得到O-和N-甲基化羟胺盐。以廉价糠醛为例，通过改变反应液的酸碱性条件，控制肟化产物顺/反构型，当碱性条件下反应时，产物肟以反式为主；当在酸性条件下反应时，产物肟以顺式为主。并进一步影响肟甲基化产物O-和N-反应选择性，选择性生成O-和N-甲基化羟胺盐酸盐反应过程如下：
有益效果：与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明以肟N-/O-烷基化物为原料，与羟胺盐反应，生成N-/O-烷基化取代羟胺盐和肟。肟可经文献方法制备起始原料肟N-/O-烷基化物，实现物料循环；反应无需酸、碱催化，不产生无机盐固废，更加绿色环保。
(1)本发明N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法，产生N-/O-烷基化羟胺盐的同时生成肟，肟可经文献甲基化方法制备得到原料肟N-/O-烷基化物，实现了物料循环；
(2)本发明N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法，反应过程无需酸、碱催化剂，避免了传统路线使用大量酸、碱，和产生固废的缺点，环保优势明显；
(3)本发明N-/O-烷基取代羟胺盐的制备方法，反应条件温和，避免了传统工艺高污染、高耗能的缺点。
具体实施方式
以下结合实施例本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实例。
本发明实施例中所用的各原料，不做特殊说明均为市售品，所用试验装置或试验仪器均为行业常规仪器、装置。
实施例1：
方程式
于50ml反应瓶中加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟甲醚3.90g(17.32mmol,1.00eq)、盐酸羟胺1.41g(20.33mmol,1.17eq)、乙醇45.04g，水7.50g，温度15℃搅拌溶解，升温20℃时产生白色沉淀，控温60～70℃搅拌反应0.5h。TLC监控反应进程(EA:PE＝1:1,UV254,Rf(-C＝NOH):0.2/Rf(-C＝NOMe):0.5)。降温至10～15℃搅拌析晶体、抽滤，收集固体干燥，得2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟1.68g(理论3.66g,收率45.90％,HPLC纯度96.545％,mp:203～204℃,1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.77(6H,s),3.80(3H,s),6.26(2H,s),8.13(OH,s),10.8(1H,s).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:55.4,55.8,91.0,102.4,142.4,159.2,161.6.)；滤液蒸干，水洗，过滤，收集固体回收未反应原料2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟甲醚2.29g(HPLC纯度90.577％,mp:79～81℃,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.18(s,1H),6.26(s,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.37(s,3H).)。滤液蒸干，得到含甲氧胺盐酸盐固体0.37g(理论1.45g,收率25.52％,mp:149～150℃)。
原料制备：
于100ml反应瓶中加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛4.02g(20.49mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐2.56g(36.92mmol,1.80eq)、甲醇30.0ml，温度15℃搅拌溶解。TLC监控(EA:PE＝1:1,UV254,Rf(-CHO):0.3/Rf(-C＝NOMe):0.5)反应进程至原料反应完全。滴加碳酸钠/水溶液(3.20g/30.00g)，产生白色沉淀，抽滤、水洗、干燥得2,4,6-三甲氧基苯甲醛甲醚3.90g(理论4.48g,收率87.05％,mp:79～81℃，HPLC纯度:100％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.18(s,1H),6.26(s,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.37(s,3H).)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛0.0790g(0.4027mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.0345g(0.4965mmol,1.23eq)、甲醇1.0ml、35～40℃超声震荡30min(10*3)，HPLC检测原料转化完全，产品2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟主峰纯度：99.435％(1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.77(6H,s),3.80(3H,s),6.26(2H,s),8.13(OH,s),10.8(1H,s).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:55.4,55.8,91.0,102.4,142.4,159.2,161.6.)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例2：
方程式
于50ml反应瓶中加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟甲醚0.5780g(2.5661mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.2101g(3.0234mmol,1.18eq)、甲醇4ml，水5ml，温度15～20℃搅拌溶解，白色沉淀产生。TLC监控反应进程(EA:PE＝1:1,UV254,Rf(-NOH):0.2/Rf(-C＝NOMe):0.5)。15～20℃反应液3h，抽滤、水洗、收集固体，回收原料2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟甲醚0.3313g(HPLC纯度92.312％,mp:79～81℃,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.18(s,1H),6.26(s,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.37(s,3H).)；滤液蒸干，得固体，水洗过滤，收集固体，得2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟0.1960g(理论0.4878g,收率40.1804％,HPLC纯度88.899,mp:203～204℃,1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.77(6H,s),3.80(3H,s),6.26(2H,s),8.13(OH,s),10.8(1H,s).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:55.4,55.8,91.0,102.4,142.4,159.2,161.6.)；滤液蒸干、二氯甲烷洗涤，得到含甲氧胺盐酸盐固体0.1648g(理论0.2143g,收率76.9015％,mp:145～150℃)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例3：
方程式
于100ml反应瓶中加入2,4,5-三甲氧基苯甲醛肟甲醚0.9769g(4.3371mmol,1.00eq)、羟胺盐酸盐0.1503g(2.1628mmol,0.50eq)、甲醇20.0ml，水2.5ml，温度16℃搅拌溶解，控温38～40℃搅拌反应，TLC监控反应进程(EA:PE＝1:1,UV254,Rf(-C＝NOH):0.5/Rf(-C＝NOMe):0.6)。降温至6℃搅拌析晶，抽滤，回收未反应原料2,4,5-三甲氧基苯甲醛肟甲醚0.3700g(HPLC纯度97.347％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.25(s,1H),7.14(s,1H),6.72(s,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.36(s,3H).)；滤液浓缩至干，加水15.0ml，抽滤，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛肟和肟甲醚混合物0.4170g(HPLC纯度:-C＝NOH 8.012％,-C＝NOMe 88.038％)；滤液浓缩至干，得到含甲氧胺盐酸盐固体0.0881g(理论0.1806g,收率48.78％,mp:145～150℃)。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入2,4,5-三甲氧基苯甲醛2.1248g(10.8298mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐1.3576g(16.2553mmol,1.50eq)、甲醇30.0ml，温度15℃搅拌，TLC监控(EA:PE＝1:1,UV254,Rf(-CHO):0.4/Rf(-C＝NOMe):0.6)反应进程至原料反应完全。加入35.0ml水，产生白色沉淀，抽滤、水洗、干燥得2,4,5-三甲氧基苯甲醛肟甲醚1.9700g(理论2.4393g,收率80.7609％,HPLC纯度99.509％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.25(s,1H),7.14(s,1H),6.72(s,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.36(s,3H).)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入2,4,5-三甲氧基苯甲醛0.0890g(0.4536mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.0363g(0.5181mmol,1.14eq)、甲醇1.0ml、35～40℃超声震荡30min(10*3)，HPLC检测原料转化完全，产品2,4,5-三甲氧基苯甲醛肟主峰HPLC纯度Trans or Cis:67.268％/19.665％(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.94(s,1H),8.20(s,1H),7.17(s,1H),6.71(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.37(s,3H).)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例4：
方程式
于50ml反应瓶中加入2-硝基苯甲醛肟甲醚0.7671g(4.2579mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.1483g(2.1341mmol,0.50eq)、甲醇20.0ml、水1.0ml，温度40℃搅拌反应3h，TLC监控反应(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-NOH):0.2/Rf(-C＝NOMe):0.5)。降温至5～10℃搅拌析晶，抽滤，水洗涤，得固体回收未反应得原料2-硝基苯甲醛肟甲醚0.537g(HPLC纯度:-C＝NOMe99.404％)；滤液浓缩至干，水洗、抽滤得固体0.3830g(HPLC纯度:-C＝NOH 13.214％,-C＝NOMe 50.459％)；滤液浓缩至干，得到含甲氧胺盐酸盐固体0.1069g(理论0.1782g,收率59.99％,mp:145～150℃)。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入2-硝基苯甲醛1.9974g(13.2174mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐1.6624g(19.9048mmol,1.51eq)、甲醇15.0ml，温度15℃搅拌反应1h。TLC监控(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-CHO):0.4/Rf(-C＝NOMe):0.5)反应进程至原料反应完全。向反应液中加20.0ml水，搅拌析晶，过滤、水洗、干燥，得产品2-硝基苯甲醛肟甲醚2.2866g(理论量2.3812g,收率96.03％,HPLC纯度Trans or Cis：96.624％/3.064％,mp:98～100℃,1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.62(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.55(dt,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.04(s,3H)ppm.13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝147.9,144.9,133.4,130.1,128.7,127.3,124.8,62.5ppm.)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入2-硝基苯甲醛0.0720g(0.4764mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.0388g(0.5583mmol,1.17eq)、甲醇1.0ml、三乙胺0.0500g(0.4941mmol,1.04eq)、15～20℃超声20min(10*2)，HPLC检测原料转化完全，产品2-硝基苯甲醛肟主峰纯度Trans orCis：70.010％/24.701％。(1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝11.78(s,1H,OH),8.40(s,1H,N＝CH),8.04(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.67–7.62(m,1H,Ar-H))
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例5：
方程式
于50ml反应瓶中加入4-硝基苯甲醛肟甲醚0.3731g(2.0710mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.0748g(1.0764mmol,0.52eq)、甲醇15.0ml、水1.0ml，温度40℃搅拌反应3h，TLC监控反应(EA:PE＝1:3，UV254，Rf(-NOH):0.5/Rf(-C＝NOMe):0.6)。降温至5～10℃搅拌析晶，抽滤，水洗得固体0.2305g(HPLC纯度:-C＝NOMe 99.628％)；滤液浓缩至干，水洗、抽滤，洗涤得固体0.1520g(HPLC纯度:-C＝NOH 8.609％,-C＝NOMe 89.859％)；滤液浓缩至干，得到含甲氧胺盐酸盐固体0.0502g(理论0.0899g,收率55.84％,mp:145～150℃)。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入4-硝基苯甲醛1.9360g(12.8111mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐1.4160g(16.9546mmol,1.32eq)、甲醇15.0ml，温度15℃搅拌溶解。TLC监控(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-CHO):0.4/Rf(-C＝NOMe):0.6)反应进程至原料反应完全。向反应液中加20.0ml水，搅拌析晶，过滤、水洗、干燥、得4-硝基苯甲醛肟甲醚2.6843g(理论2.8856g,收率93.0240％,HPLC纯度Trans or Cis：73.780％/25.818％,mp:101～103℃,1H NMR(300MHz,CDCl3),δ8.24(d,2H,JHH＝8.9Hz),8.11(s,2H),7.75(d,2H,JHH＝8.9Hz),4.04(s,3H).)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入4-硝基苯甲醛0.0600g(0.3970mmol,1.0eq)、盐酸羟胺0.0367g(0.5281mmol,1.33eq)、甲醇1.0ml、35～40℃超声震荡30min(10*3)，HPLC检测原料转化完全，产品4-硝基苯甲醛肟主峰纯度Trans or Cis:72.909％/25.016％(1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝11.85(s,1H,OH),8.31(s,1H,N＝CH),8.26(d,JHH＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.85(d,JHH＝9.0Hz,2H,Ar-H).)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例6：
方程式
于50ml反应瓶中加入2-羟基苯甲醛肟甲醚2.38g(15.74mmol,1.0eq)、盐酸羟胺0.55(7.91mmol,0.5eq)、甲醇10.0ml、水5.0ml，温度40℃搅拌反应，TLC监控反应(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-NOH):0.4/Rf(-C＝NOMe):0.7)。降温至5～10℃,加入10.0ml氯仿萃取，水洗，有机相浓缩至干，得2-羟基苯甲醛肟甲肟/2-羟基苯甲醛肟甲醚浓缩液2.13g(HPLC纯度:-C＝NOH 15.446％,-C＝NOMe 83.861％)；水相浓缩至干，得到含甲氧胺盐酸盐固体0.64g(理论0.66g,收率96.96％,mp:145～150℃)。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入2-羟基苯甲醛2.00g(16.38mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐2.10g(25.14mmol,1.53eq)、甲醇10.0ml，温度15℃搅拌溶解。TLC监控(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-CHO):0.6/Rf(-C＝NOMe):0.7)反应进程至原料反应完全。滴加碳酸钠/水溶液，二氯甲烷萃取、水洗、有机相浓缩至干得液体2-羟基苯甲醛肟甲醚2.38g(理论2.48g,收率95.97％,HPLC纯度99.205％,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝9.91(s,1H),8.34(s,1H),7.52–7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.24–7.19(t,JHH＝8.0Hz,1H),6.88–6.84(d,JHH＝8.2Hz,1H),6.83–6.78(t,JHH＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ156.57,146.84,131.82,127.65,119.95,118.12,116.71,62.16.)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入2-羟基苯甲醛0.0530g(0.4340mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.0331g(0.4763mmol,1.10eq)、三乙胺0.0499g，甲醇1.0ml、35～40℃超声震荡30min(10*3)，HPLC检测原料转化完全，产品2-羟基苯甲醛肟主峰纯度：97.265％(1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.33(s,1H),7.49–7.47(dd,1H),7.25–7.21(dd,1H),6.90–6.86(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝156.42,147.96,130.93,128.30,119.80,118.72,116.46.)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例7：
方程式
于50ml反应瓶中加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛肟甲醚2.27g(12.53mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.44g(6.33mmol,0.50eq)、甲醇5.0ml、水5.0ml，温度40℃搅拌反应，TLC监控反应(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-NOH):0.1/Rf(-C＝NOMe):0.4)。降温至10～15℃，加入10.0ml二氯甲烷萃取，水洗，有机相浓缩至干，得3-甲氧基-4-羟基苯甲醛肟/3-甲氧基-4-羟基苯甲醛肟甲醚浓缩液1.86g(HPLC纯度:-C＝NOH 9.315％,-C＝NOMe 79.046％)；水相浓缩至干，得含甲氧胺盐酸盐固体0.51g(理论0.53g,收率96.22％,mp:145～150℃)。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛2.0g(13.15mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐1.60g(19.16mmol,1.45eq)、甲醇10.0ml，温度15℃搅拌溶解。TLC监控(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-CHO):0.2/Rf(-C＝NOMe):0.4)反应进程至原料反应完全。滴加碳酸钠/水溶液，二氯甲烷萃取，水洗，有机相浓缩至干得液体3-甲氧基-4-羟基苯甲醛肟甲醚2.27g(理论2.38g,收率95.38％,HPLC纯度Trans or Cis:84.232％/12.361％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.50(s,1H),8.07(s,1H),7.17(d,JHH＝2.0Hz,1H),7.00(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.80(d,JHH＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H).)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛0.0652g(0.4285mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.0363g(0.5224mmol,1.22eq)、甲醇1.0ml、35～40℃超声震荡30min(10*3)，HPLC检测原料转化完全，产品3-甲氧基-4-羟基苯甲醛肟主峰HPLC纯度Trans or Cis:59.805％/36.046％(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.85(s,1H),9.36(s,1H),7.99(s,1H),7.16(d,JHH＝1.8Hz,1H),6.97(dd,JHH＝8.1,1.8Hz,1H),6.77(d,JHH＝8.1Hz,1H),3.77(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝148.1,148.0,147.8,124.4,120.5,115.4,109.1,55.4.)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例8：
方程式
于50ml反应瓶中加入4-溴苯甲醛肟甲醚2.51g(11.73mmol,1.0eq)、盐酸羟胺0.49g(7.05mmol,0.60eq)、甲醇5.0ml、水5.0ml，温度45℃搅拌反应3h，TLC监控反应(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-NOH):0.5/Rf(-C＝NOMe):0.7)。降温至10～15℃，二氯甲烷萃取、水洗涤，有机相浓缩至干，得4-溴苯甲醛肟/4-溴苯甲醛肟甲醚浓缩液2.18g(HPLC纯度:-C＝NOH18.782％,-C＝NOMe:75.119％)；水相浓缩至干，得含甲氧胺盐酸盐固体0.48g(理论0.59g,收率81.36％,mp:145～150℃)。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入4-溴苯甲醛2.13g(11.51mmol,1.00eq)、甲氧胺盐酸盐1.40g(16.76mmol,1.46eq)、甲醇10.0ml，温度25℃搅拌溶解。TLC监控(EA:PE＝1:3,UV254,Rf(-CHO):0.5/Rf(-C＝NOMe):0.7)反应进程至原料反应完全。滴加碳酸钠/水溶液，二氯甲烷萃取，水洗，有机相浓缩至干得液体4-溴苯甲醛肟甲醚2.51g(理论2.46g,收率100％,HPLC纯度Trans or Cis:92.734％/6.145％,1H NMR(CDC13)δ＝3.88(s,3H,CH3),7.33(s,1H,CH＝N-),7.43-8.20(m,4H,ArH).)。
对照品溶液制备：
于4ml样品瓶中加入4-溴苯甲醛0.0809g(0.4373mmol,1.0eq)、盐酸羟胺0.0345g(0.4965mmol,1.14eq)、甲醇1.0ml、35～40℃超声震荡30min(10*3)，HPLC检测原料转化完全，产品4-溴苯甲醛肟主峰HPLC纯度Trans or Cis:89.688％/8.167％(1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝11.38(s,1H,OH),8.13(s,1H,N＝CH),7.63–7.55(m,4H,Ar-H).)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NOMe纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
实施例9：
方程式
于50ml反应瓶中加入糠醛肟N-甲基化物1.20g(9.50mmol,1.00eq)、盐酸羟胺0.66g(9.50mmol,1.00eq)、水10.0ml，温度0～4℃搅拌反应，产生白色针状沉淀，TLC监控反应进程。过滤，收集固体，水洗涤得糠醛肟(1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.56(dd,1H),7.40(s,1H),7.27(d,1H),6.56(m,1H).)。滤液浓缩至干，甲醇洗涤得含N-甲基羟胺盐酸白色固体。
原料制备：
于50ml反应瓶中加入糠醛4.85g(50.40mmol,1.00eq)、N-甲基羟胺盐酸盐4.63g(55.45mmol,1.10eq)、碳酸氢钠4.66g(55.45mmol,1.10eq)、水10.0ml，0℃搅拌反应，TLC监控反应进程至原料反应完全，产生白色沉淀。过滤，收集固体，干燥得产品糠醛肟N-甲基化物6.32g(1H NMR(300MHz,CDC13)δ＝3.8(s,3H,CH3),6.5,7.4–7.7(m,3H,furan),7.8(m,1HCH).)。
对照品制备：
于250ml瓶中加入盐酸羟胺39.78g(0.57mmol,1.10eq)、水240ml、0～5℃搅拌，滴加糠醛50.00g(0.50mmol,1.00eq)，滴加完毕，控温0～5℃搅拌反应2h，TLC监控反应进程至原料反应完全，产生白色沉淀。过滤，收集固体，水洗涤干燥得产品糠醛肟56.10g(收率97.06％,HPLC纯度99.346％,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.56(dd,1H),7.40(s,1H),7.27(d,1H),6.56(m,1H).)。
[-CHO/-C＝NOH/-C＝NMe＝O纯度分析方法]
HPLC条件：水/乙腈、C18(250×4.6mm，5μm)、254nm、1.0ml/min、30℃、20μl。
如上实验结果表明，以肟N-/O-烷基化物为原料，与羟胺盐反应，生成N-/O-烷基化取代羟胺盐和肟。肟再制备起始原料肟N-/O-烷基化物，实现物料循环；反应无需酸、碱催化，不产生无机盐固废，更加绿色环保。
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