一种苄氧胺盐酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法 (Preparation method of benzyloxyamine hydrochloride ) 是由 柳圣境 严智达 林金甫 于 2020-12-19 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种苄氧胺盐酸盐的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：(1)在50～55℃的温度和100～120rpm的搅拌速度下将酮肟2和碱金属氢氧化物分散于二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中；(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加卤化苄化合物1,滴加完成后在60～65℃的温度下反应130～140分钟,之后冷却至室温,加水,用正己烷萃取,将有机相减压蒸馏得到产物3；以及(3)将步骤(2)所得的产物3加入到甲醇和38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中,在35～40℃的温度和80～100rpm的搅拌速度下反应200～220分钟,然后减压蒸馏至有固体析出,冷却至室温,固体用石油醚洗涤,干燥,得到目标产物4苄氧胺盐酸盐。根据本发明的制备方法的总产率可达95％以上,产物纯度可达99％以上。(The application discloses a preparation method of benzyloxyamine hydrochloride. The preparation method comprises the following steps:)
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种苄氧胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
苄氧胺盐酸盐是一种重要的药物中间体和精细化工中间体，其用途广泛，可用之制备肺结核病药物、抗癌药物、杀虫剂、杀菌剂、植物生长调节剂等，因此苄氧胺盐酸盐的合成深受本领域的关注。
专利申请CN1488625A公开了一种苄氧胺盐酸盐的合成方法，其将氢化钠和酮肟在溶剂DMF中反应生成肟钠，再与氯苄反应生成肟苄醚，最后用盐酸水解、浓缩，得到苄氧胺盐酸盐。然而，该合成方法所用到的氢化钠易燃易爆，且价格昂贵，反应条件也比较苛刻，最重要的是收率也比较低。
专利申请CN102093253A公开了一种苄氧胺盐酸盐类化合物的制备方法，其采用DMSO或离子液体作为溶剂，在碱金属氢氧化物的存在下向酮肟中分批加入氯苄类化合物，之后采用盐酸水解以制得产物。该制备方法总收率在84％上下，仍旧存在提升的空间。
因此，本领域仍旧存在提升苄氧胺盐酸盐的合成产率和纯度的需求。
发明内容
[技术问题]
针对现有技术存在的不足，本申请的一个目的在于提供一种苄氧胺盐酸盐的制备方法，其通过反应条件的充分优化，使得苄氧胺盐酸盐的产率可达95％以上，纯度可达99％以上。
[技术方案]
为了实现上述目的，根据本申请的一个实施方式提供了一种苄氧胺盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在50～55℃的温度和100～120rpm的搅拌速度下将酮肟2和碱金属氢氧化物分散于二甲基乙酰胺和水的混合溶剂中，其中酮肟2与混合溶剂的重量比为1:(6～10)，二甲基乙酰胺和水的重量比为10:(1.7～2.2)，酮肟2与所述碱金属氢氧化物的摩尔比为1:(1.6～1.9)，所述碱金属氢氧化物包括摩尔比为10:(2.5～3.0)的KOH和LiOH；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加卤化苄化合物1，滴加完成后在60～65℃的温度下反应130～140分钟，之后冷却至室温，加水，用正己烷萃取，将有机相减压蒸馏得到产物3，其中卤化苄化合物1与酮肟2的摩尔比为1:(1.3～1.5)；以及
(3)将步骤(2)所得的产物3加入到甲醇和38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在35～40℃的温度和80～100rpm的搅拌速度下反应200～220分钟，然后减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚洗涤，干燥，得到目标产物4苄氧胺盐酸盐，其中所述混合溶液与所述产物3的重量比为(1.5～2.0):1，甲醇和盐酸溶液的重量比为1:(12～15)，
其中，X可以为Cl或Br；R1和R2可以相同或不同，且相互独立地为H、F、Cl或Br；以及R3和R4可以相同或不同，且相互独立地为C1～C5的烷基。
在本发明中，通过采用特定的反应条件和特定的反应物料而制得了苄氧胺盐酸盐，使得其该制备方法的总产率可达95％以上，产物纯度可达99％以上。
进一步地，X可以为Cl；R1和R2可以分别位于卤化苄化合物1的苯环邻位和对位；以及R3和R4相互独立地为C1～C2的烷基。
进一步地，所述步骤(1)中，所述酮肟2与混合溶剂的重量比优选为1:8，
二甲基乙酰胺和水的重量比优选为10:2.0；
所述酮肟2与所述碱金属氢氧化物的摩尔比优选为1:1.8，所述碱金属氢氧化物优选包括摩尔比为10:2.7的KOH和LiOH。
在本发明中，通过设置分散温度和搅拌速度以及限定溶剂和碱金属化合物的类型和配比，可以充分活化酮肟，营造与卤化苄化合物完全反应的环境。
进一步地，所述步骤(2)中，水与所述混合溶剂的重量比为(0.8～1.2):1；正己烷与水的体积比为(0.8～1.2):1；
优选地，用正己烷分三次进行萃取，合并有机相进行减压蒸馏；
所述卤化苄化合物1与所述酮肟2的摩尔比优选为1:1.4；
所述步骤(2)中的减压蒸馏在45～50℃的温度下进行。
在本发明中，在前期活化酮肟的基础上，逐滴加入卤化苄化合物并在特定的条件下充分反应，从而高效制得了苄氧胺肟化合物。
进一步地，所述步骤(3)中，甲醇和盐酸溶液的重量比优选为1:12；
所述步骤(3)中的减压蒸馏在60～65℃的温度下进行；
所述步骤(3)中的干燥操作为在70～80℃的温度下真空干燥8～10小时。
在本发明中，通过特定的反应条件使得苄氧胺肟化合物在盐酸中充分水解，之后减压蒸馏除去各种杂质，从而以很高的产率得到很高纯度的产物。
[有益效果]
综上所述，本申请具有以下有益效果：
根据本申请的苄氧胺盐酸盐的制备方法通过反应条件的充分优化，使得苄氧胺盐酸盐的产率可达95％以上，纯度可达99％以上。
具体实施方式
为了使本领域技术人员能够更清楚地理解本申请，以下结合实施例对本申请作进一步详细说明，但应当理解的是，以下实施例仅为本申请的优选实施方式，而本申请要求保护的范围并不仅局限于此。
<实施例>
实施例1
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在50℃的温度和100rpm的搅拌速度下将80.85g的丙酮肟(1.11mol，1.4eq)，87.94g的KOH和10.14g的LiOH分散于混合溶剂(540g的二甲基乙酰胺和110g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化苄(0.79mol，1.0eq)，滴加完成后在62℃的温度下反应135分钟，之后冷却至室温，加入660g的水，用正己烷(220mL×3)萃取，将有机相合并，在45℃的温度下减压蒸馏得到128.31g的O-苄基丙酮肟，纯度99.45％，产率98.96％；
(3)将步骤(2)所得的O-苄基丙酮肟加入到17g的甲醇和200g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在36℃的温度和90rpm的搅拌速度下反应210分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在80℃的温度下真空干燥8小时，得到95.18g的目标产物O-苄基羟胺盐酸盐，纯度99.87％，产率98.72％，反应总产率97.69％。
实施例2
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在53℃的温度和120rpm的搅拌速度下将68.09g的丙酮肟(0.93mol，1.5eq)，75.25g的KOH和8.03g的LiOH分散于混合溶剂(450g的二甲基乙酰胺和90g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化邻氯苄(0.62mol，1.0eq)，滴加完成后在65℃的温度下反应130分钟，之后冷却至室温，加入540g的水，用正己烷(180mL×3)萃取，将有机相合并，在45℃的温度下减压蒸馏得到119.96g的O-邻氯苄基丙酮肟，纯度99.37％，产率97.11％；
(3)将步骤(2)所得的O-邻氯苄基丙酮肟加入到16g的甲醇和190g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在35℃的温度和100rpm的搅拌速度下反应200分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在70℃的温度下真空干燥10小时，得到93.83g的目标产物O-邻氯苄基羟胺盐酸盐，纯度99.75％，产率98.48％，反应总产率95.63％。
实施例3
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在50℃的温度和120rpm的搅拌速度下将59.01g的丙酮肟(0.81mol，1.3eq)，64.19g的KOH和7.40g的LiOH分散于混合溶剂(390g的二甲基乙酰胺和75g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化对氯苄(0.62mol，1.0eq)，滴加完成后在60℃的温度下反应140分钟，之后冷却至室温，加入480g的水，用正己烷(160mL×3)萃取，将有机相合并，在50℃的温度下减压蒸馏得到119.69g的O-对氯苄基丙酮肟，纯度99.42％，产率96.94％；
(3)将步骤(2)所得的O-对氯苄基丙酮肟加入到16g的甲醇和190g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在35℃的温度和100rpm的搅拌速度下反应220分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在70℃的温度下真空干燥9小时，得到94.23g的目标产物O-对氯苄基羟胺盐酸盐，纯度99.64％，产率98.96％，反应总产率95.93％。
实施例4
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在55℃的温度和100rpm的搅拌速度下将52.36g的丙酮肟(0.72mol，1.4eq)，50.624g的KOH和5.83g的LiOH分散于混合溶剂(350g的二甲基乙酰胺和70g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化邻,对二氯苄(0.51mol，1.0eq)，滴加完成后在60℃的温度下反应140分钟，之后冷却至室温，加入420g的水，用正己烷(140mL×3)萃取，将有机相合并，在50℃的温度下减压蒸馏得到117.59g的O-邻,对二氯苄基丙酮肟，纯度99.21％，产率98.25％；
(3)将步骤(2)所得的O-邻,对二氯苄基丙酮肟加入到14g的甲醇和160g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在35℃的温度和80rpm的搅拌速度下反应200分钟，然后在60℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在70℃的温度下真空干燥8小时，得到94.64g的目标产物O-邻,对二氯基羟胺盐酸盐，纯度99.82％，产率97.87％，反应总产率96.16％。
实施例5
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在50℃的温度和110rpm的搅拌速度下将111.87g的戊酮肟(1.11mol，1.4eq)，87.94g的KOH和10.14g的LiOH分散于混合溶剂(740g的二甲基乙酰胺和150g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化苄(0.79mol，1.0eq)，滴加完成后在65℃的温度下反应130分钟，之后冷却至室温，加入900g的水，用正己烷(300mL×3)萃取，将有机相合并，在50℃的温度下减压蒸馏得到148.63g的O-苄基戊酮肟，纯度99.58％，产率97.95％；
(3)将步骤(2)所得的O-苄基戊酮肟加入到16g的甲醇和240g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在38℃的温度和90rpm的搅拌速度下反应200分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在80℃的温度下真空干燥9小时，得到93.80g的目标产物O-苄基羟胺盐酸盐，纯度99.88％，产率98.30％，反应总产率96.28％。
实施例6
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在50℃的温度和100rpm的搅拌速度下将69.13g的丁酮肟(0.79mol，1.5eq)，62.12g的KOH和7.69g的LiOH分散于混合溶剂(460g的二甲基乙酰胺和90g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的溴化邻氟苄(0.53mol，1.0eq)，滴加完成后在65℃的温度下反应130分钟，之后冷却至室温，加入555g的水，用正己烷(185mL×3)萃取，将有机相合并，在50℃的温度下减压蒸馏得到102.41g的O-邻氟苄基丁酮肟，纯度99.34％，产率98.50％；
(3)将步骤(2)所得的O-邻氟苄基丁酮肟加入到15g的甲醇和180g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在37℃的温度和80rpm的搅拌速度下反应210分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在80℃的温度下真空干燥8小时，得到71.85g的目标产物O-邻氟苄基羟胺盐酸盐，纯度99.71％，产率97.40％，反应总产率95.94％。
实施例7
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在55℃的温度和120rpm的搅拌速度下将46.25g的丙酮肟(0.63mol，1.3eq)，49.14g的KOH和6.29g的LiOH分散于混合溶剂(310g的二甲基乙酰胺和60g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化邻溴苄(0.49mol，1.0eq)，滴加完成后在65℃的温度下反应140分钟，之后冷却至室温，加入360g的水，用正己烷(120mL×3)萃取，将有机相合并，在50℃的温度下减压蒸馏得到113.80g的O-邻溴苄基丙酮肟，纯度99.29％，产率95.89％；
(3)将步骤(2)所得的O-邻溴苄基丙酮肟加入到15g的甲醇和180g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在35℃的温度和100rpm的搅拌速度下反应200分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在80℃的温度下真空干燥8小时，得到93.82g的目标产物O-邻溴苄基羟胺盐酸盐，纯度99.69％，产率99.19％，反应总产率95.11％。
实施例8
采用以下根据本发明的制备方法来制备苄氧胺盐酸盐：
(1)在50℃的温度和110rpm的搅拌速度下将50.49g的丙酮肟(0.68mol，1.4eq)，55.68g的KOH和6.42g的LiOH分散于混合溶剂(340g的二甲基乙酰胺和70g的水)中；
(2)向步骤(1)所得的分散体中滴加100g的氯化对溴苄(0.49mol，1.0eq)，滴加完成后在65℃的温度下反应135分钟，之后冷却至室温，加入400g的水，用正己烷(133mL×3)萃取，将有机相合并，在45℃的温度下减压蒸馏得到116.56g的O-对溴苄基丙酮肟，纯度99.35％，产率98.28％；
(3)将步骤(2)所得的O-对溴苄基丙酮肟加入到15g的甲醇和180g的38％质量浓度的盐酸溶液的混合溶液中，在38℃的温度和80rpm的搅拌速度下反应210分钟，然后在65℃的温度下减压蒸馏至有固体析出，冷却至室温，固体用石油醚(100mL×3)洗涤，在75℃的温度下真空干燥8小时，得到95.67g的目标产物O-对溴苄基羟胺盐酸盐，纯度99.85％，产率98.85％，反应总产率97.15％。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。