阅读说明：本技术 一锅法制备o-烷基羟胺盐酸盐和n,o-二烷基羟胺盐酸盐的方法 (Method for preparing O-alkyl hydroxylamine hydrochloride and N, O-dialkyl hydroxylamine hydrochloride by one-pot method ) 是由 施波 杨学波 卞小豹 徐开亮 于 2020-06-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成领域,具体为一锅法制备0-烷基羟胺盐酸盐和N,O-二烷基羟胺盐酸盐的方法,包括以下步骤：S1乙酰化：盐酸羟胺与水以及乙酸甲酯混合,室温搅拌下滴加氢氧化钠溶液,得中间体乙酰羟胺；S2烷基化：常温下向反应釜内滴加烷基化试剂后升温反应；S3水解纯化：反应合格后加入浓硫酸升温水解,合格后加入片碱或液碱调pH＝12,常压蒸馏后用盐酸酸化、冷却结晶、离心烘干得到最终产品；本发明选用乙酸甲酯作为乙酰保护剂,与乙酸乙酯相比具有以下优点：水溶性好、反应位阻小、保护充分、杂质少以及价格成本低等优点；同时产品纯度高、工艺操作简便、原料易得、废水成分简单对环境相对友好,适宜工业化生产。(The invention relates to the field of organic synthesis, in particular to a method for preparing 0-alkyl hydroxylamine hydrochloride and N, O-dialkyl hydroxylamine hydrochloride by a one-pot method, which comprises the following steps: s1 acetylation: mixing hydroxylamine hydrochloride with water and methyl acetate, and dripping sodium hydroxide solution under stirring at room temperature to obtain intermediate acetyl hydroxylamine; s2 alkylation: dripping an alkylating reagent into the reaction kettle at normal temperature, and then heating for reaction; s3 hydrolysis purification: adding concentrated sulfuric acid after the reaction is qualified, heating for hydrolysis, adding caustic soda flakes or liquid caustic soda after the reaction is qualified, adjusting the pH to 12, distilling at normal pressure, acidifying with hydrochloric acid, cooling for crystallization, centrifuging and drying to obtain a final product; the invention selects methyl acetate as acetyl protective agent, and compared with ethyl acetate, the invention has the following advantages: good water solubility, small reaction steric hindrance, sufficient protection, less impurities, low price and cost and the like; meanwhile, the product has high purity, simple and convenient process operation, easily obtained raw materials, simple wastewater components and relatively friendly environment, and is suitable for industrial production.)

一锅法制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐的 方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体为一锅法制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐的方法。

背景技术

O-烷氧胺基盐酸盐系列化合物主要用于合成上的烷氧胺基化试剂，与酮生成肟。在医药农药上有着广泛的应用：比如农药苯草酮、烯草酮、烯禾啶等；在医药上主要用于头孢呋辛钠、头孢呋辛酯等；杀菌剂苯氧菌酯等。同时还可用于功能染料的中间体。N，O-二烷基羟胺盐酸盐主要用于、医药、农药以及光学材料类化物的合成，其中N，O-二甲基羟胺盐酸盐用于制备Weinreb酰胺。

O-烷基羟胺盐酸盐用途最广泛研究的也较多，目前主要有以下几种合成路线：1.以盐酸羟胺与丙酮或者丁酮生成酮肟，然后精馏纯化得到纯品后与氯代烷烃和强碱在无水极性溶剂中高压反应，反应完后经多步纯化后加盐酸精馏分离丙酮或者丁酮。此工艺需要经多次分离，最后一步水解是一个平衡反应，丙酮与原料丙酮肟甲醚或者丁酮肟甲醚分离难度较大。代表工艺有巴斯夫的US5382685A和US5557013A；宁波欧迅的CN103282344和CN101503375A。2.以亚硫酸氢钠二氧化硫为原料，再烷基化，水解中和蒸馏。步骤多且采用二氧化硫有毒气体反应。同时此工艺存在安全隐患有***危险。季永新(化学与粘合，2001，5，200-202)和四平市精细化学品有限公司的CN109160908都有报道。3.李文骁等(精细化工原料及中间体，2007，22-23)介绍了用乙酸乙酯与盐酸羟胺在碱性条件下反应再与硫酸二乙酯反应经多步提纯处理合成乙氧基胺盐酸盐。清泉化学(CN101357895)，中国药科大学(CN106800580)也采用了类似的路线合成烷基胺盐酸盐。路线中乙酸乙酯在水中溶解度小，需要相对高温较长时间反应，导致酯的自身水解多，后续反应步骤杂质多且不易分离。文献中使用的1.1-1.4当量的酯无法实现所述工艺要求。同时反应中间体需另外分离纯化，工艺繁琐，成本高，杂质难以去除。

N，O-二烷基羟胺盐酸盐合成文献不多，主要有以下方法：

1.从O-烷基羟胺盐酸盐副产中提纯，困难较大。2.Qi-An Sun(Eur.J.Org.Chem.2018，3920-3927)用苯磺酰氯先与O-烷基羟胺盐酸盐反应，再与卤代烷烃反应，再分离。都难以工业化。

需要提出一种方法可以分别高效简便的制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐。同时产品纯度高，成本低，环境友好且可工业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种一锅法制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种一锅法制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1乙酰化段：先将盐酸羟胺与水以及乙酸甲酯混合，10-40℃搅拌下滴加氢氧化钠溶液，滴加时间1-8小时，反应1-4小时，合格后得中间体乙酰羟胺水溶液；

S2烷基化段：在10-40℃条件下向反应釜内滴加硫酸二甲酯或者硫酸二乙酯，滴加时间1-5小时，或者加入氯丙烷等卤代化合物升温反应5-10小时，监测至反应合格，不分离直接进行下一步反应；

S3水解纯化段：加入浓硫酸升温至40-80℃水解0.5-7小时，合格后加入片碱或液碱调pH＝12，常压蒸馏O-烷基羟胺或者N，O-二烷基羟胺；用盐酸气酸化，经冷却结晶、离心烘干得到所述的O-烷基羟胺盐酸盐或者N，O-二烷基羟胺盐酸盐。

优选的，所述步骤S1乙酰化段反应中盐酸羟胺、水、乙酸甲酯和氢氧化钠溶液摩尔比为1∶(1.0-8.0)∶(1.0-2.0)∶(1.1-5.0)；氢氧化钠溶液质量分数为5-50％。

优选的，盐酸羟胺、水、乙酸甲酯和氢氧化钠溶液摩尔比为1∶(1.0-5.0)∶(1.0-1.4)∶(1.5-2.8)。

优选的，所述步骤S2烷基化段反应中，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯以及氯丙烷等卤代化合物通称为烷基化试剂，若合成O-烷基羟胺盐酸盐，则烷基化试剂与盐酸羟胺摩尔比为：(0.8-1.9)∶1；若合成N，O-二烷基羟胺盐酸盐需要同时滴加液碱或加入片碱，这时烷基化试剂、液碱与盐酸羟胺摩尔比为：(2.0-4.0)∶(2.0-4.0)∶1；其中烷基化试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、1-氯丙烷、1-氯丁烷、1-氯丙烯、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴丙烯等，其中液碱的浓度为5-50％。

优选的，若合成O-烷基羟胺盐酸盐，则烷基化试剂与盐酸羟胺摩尔比为：(0.9-1.2)∶1；若合成N，O-二烷基羟胺盐酸盐需要同时滴加液碱或加入片碱，这时烷基化试剂、液碱与盐酸羟胺摩尔比为：(2.0-2.4)∶(2.0-2.4)∶1；其中液碱的浓度为30-50％。

优选的，所述步骤S3水解纯化段反应中，浓硫酸与片碱及盐酸羟胺的摩尔比为：(0.2-2.0)∶(1.5-4.0)∶1。

优选的，浓硫酸与片碱及盐酸羟胺的摩尔比为：(0.5-1.0)∶(2.0-3.0)∶1。

与现有技术相比，本发明所公布一种一锅法制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐的方法有以下优势：1.所选乙酸甲酯价格低廉，价格只有乙酸乙酯的一半，且分子量小用量少，比乙酸乙酯水溶性好，反应更快，胺基保护更充分，后续反应的杂质更少，副产甲醇易于生化处理；2.该工艺为一锅法，除了最后产品蒸馏烷基胺不进行分离，省时简便；3.该工艺可以简单调整烷基化试剂用量分别制备纯度合格收率较高的O-烷基羟胺盐酸盐或者N，O-二烷基羟胺盐酸盐。

附图说明

图1本发明O-烷基羟胺盐酸盐的化学反应路线图；

图2本发明N，O-二烷基羟胺盐酸盐的化学反应路线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1-2，本发明提供一种技术方案：一种一锅法制备O-烷基羟胺盐酸盐和N，O-二烷基羟胺盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1乙酰化段：先将盐酸羟胺与水以及乙酸甲酯混合，10-40℃搅拌下滴加氢氧化钠溶液，滴加时间1-8小时，反应1-4小时，合格后得中间体乙酰羟胺水溶液；

S2烷基化段：不分离，10-40℃向反应釜内滴加硫酸二甲酯或者硫酸二乙酯，滴加时间1-5小时，或者加入氯丙烷等卤代化合物升温反应5-10小时，监测至反应合格，不分离直接进行下一步反应；

S3水解纯化段：加入浓硫酸升温至40-80℃水解0.5-7小时，合格后加入片碱或液碱调pH＝12，O-烷基羟胺或者N，O-二烷基羟胺。用盐酸气酸化，冷却结晶，离心烘干得所述的O-烷基羟胺盐酸盐或者N，O-二烷基羟胺盐酸盐。

进一步的，所述S1)乙酰化反应中盐酸羟胺，水，乙酸甲酯，氢氧化钠溶液摩尔比为1∶(1.0-8.0)∶(1.0-2.0)∶(1.1-5.0)；氢氧化钠溶液质量分数为5-50％。

进一步的，所述S1)乙酰化反应中盐酸羟胺，水，乙酸甲酯，氢氧化钠溶液摩尔比为1∶(1.0-5.0)∶(1.0-1.4)∶(1.5-2.8)；氢氧化钠溶液质量分数为30-50％

进一步的，所述S2)烷基化反应中，如果合成O-烷基羟胺盐酸盐，烷基化试剂与盐酸羟胺摩尔比为：(0.8-1.9)∶1。如果合成N，O-二烷基羟胺盐酸盐需要同时滴加液碱或加入片碱，烷基化试剂、液碱与盐酸羟胺摩尔比为：(2.0-4.0)∶(2.0-4.0)∶1。其中烷基化试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、1-氯丙烷、1-氯丁烷、1-氯丙烯、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴丙烯等，其中液碱的浓度为5-50％

进一步的，所述S2)烷基化反应中，如果合成O-烷基羟胺盐酸盐，烷基化试剂与盐酸羟胺摩尔比为：(0.9-1.2)∶1。如果合成N，O-二烷基羟胺盐酸盐需要同时滴加液碱或加入片碱，烷基化试剂、液碱与盐酸羟胺摩尔比为：(2.O-2.4)∶(2.0-2.4)∶1。其中烷基化试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、1-氯丙烷、1-氯丁烷、1-氯丙烯、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴丙烯等，其中液碱的浓度为30-50％

进一步的，所述S3)水解纯化反应中，浓硫酸与片碱及盐酸羟胺的摩尔比为：(0.2-2.0)∶(1.5-4.0)∶1。

进一步的，所述S3)水解纯化反应中，浓硫酸与片碱及盐酸羟胺的摩尔比为：(0.5-1)∶(2.0-3.0)∶1。

实施例1：N，O-二甲基羟胺盐酸盐的制备

先将35.0g盐酸羟胺与36.0g水和37.0g乙酸甲酯混合，25℃搅拌，滴加113.3g30％氢氧化钠溶液，滴加时间2小时，反应1小时，检测合格后，25℃下向反应釜内滴加160.0g硫酸二甲酯，同时滴加104.3g 50％滴加氢氧化钠溶液时间5小时反应合格后，滴加49g浓硫酸升温至76℃水解5小时，检测合格后慢慢加入80g50％液碱调pH＝12，常压蒸N，O-二甲基羟胺，收集43到70℃馏份。用盐酸气酸化，冷却结晶，过滤，20ml冷的乙醇洗两次，烘干得N，O-二甲基羟胺盐酸盐37.1g，收率76.1％，白色晶体，熔点113.2-114.4℃，红外光谱与标准图谱一致，含水量0.45％，纯度98.5％(滴定)。

实施例2：N，O-二乙基羟胺盐酸盐的制备

先将70.0g盐酸羟胺与72.0g水和80.0g乙酸甲酯混合，30℃搅拌，滴加240.0g30％氢氧化钠溶液，滴加时间1小时，反应3小时，检测合格后，35℃向反应釜内滴加323.4g硫酸二乙酯，同时滴加200.5g 50％滴加氢氧化钠溶液，滴加时间2小时反应合格后，滴加98.0g浓硫酸升温至80℃水解3小时，检测合格后慢慢加入87.0g片碱调pH＝12，常压蒸N，O-二乙基羟胺，收集60到90℃馏份。用盐酸气酸化，冷却结晶，过滤烘干得N，O-二乙基羟胺盐酸盐98.2g，收率78.2％，白色晶体，熔点123.4-125.2℃，红外光谱与标准图谱一致，含水量0.31％，纯度98.7％(滴定)。

实施例3：N，O-二丙基羟胺盐酸盐的制备

先将700.0g盐酸羟胺与800.0g水和810.0g乙酸甲酯混合，20℃搅拌，滴加2200.0g40％氢氧化钠溶液，滴加时间2.3小时，反应1.5小时，检测合格后，向反应釜内加入3075g，1-溴丙烷，同时加入400.0g氢氧化钠片碱，回流反应8小时，检测合格后，冷却，滴加980.0g浓硫酸升温至60℃水解7小时，检测合格后慢慢加入1200.0g片碱调pH＝12，常压蒸N，O-二丙基羟胺，收集60到99℃馏份。用盐酸气酸化，冷却结晶，过滤烘干得N，O-二丙基羟胺盐酸盐1246.5g，收率81.1％，白色晶体，熔点146.2-148.1℃，红外光谱与标准图谱一致，含水量0.48％，纯度98.3％(滴定)。

实施例4：O-甲基羟胺盐酸盐的制备

先将35.0g盐酸羟胺与36.0g水和37.0g乙酸甲酯混合，20℃搅拌，滴加153.3g30％氢氧化钠溶液，滴加时间2小时，反应1小时，检测合格后，20℃向反应釜内滴加88.3g硫酸二甲酯，滴加时间5小时，反应合格后，滴加39.2浓硫酸升温至75℃水解5小时，检测合格后慢慢加入40g片碱调pH＝12，常压蒸O-甲基羟胺，收集40-67℃馏份。用盐酸气酸化，冷却结晶，过滤烘干得O-甲基羟胺盐酸盐30.2g，收率72.5％，白色晶体，熔点151.2-152.1℃，红外光谱与标准图谱一致，含水量0.35％，纯度98.5％(滴定)。

实施例5：O-乙基羟胺盐酸盐的制备

先将7.0kg盐酸羟胺与10.0kg水和8.0kg乙酸甲酯混合，34℃搅拌，滴加17.6kg50％氢氧化钠溶液，滴加时间4小时，反应1.5小时，检测合格后，40℃向反应釜内滴加23.1kg硫酸二乙酯，滴加时间4小时，反应合格后，滴加7.8kg浓硫酸升温至60℃水解8小时，检测合格后慢慢加入20.0kg40％液碱调pH＝12，常压蒸O-乙基羟胺，收集60-70℃馏份。用盐酸气酸化，冷却结晶，离心烘干得O-乙基羟胺盐酸盐7.2kg，收率74.2％，白色晶体，熔点131.4-133.6℃，红外光谱与标准图谱一致，含水量0.29％，纯度99.1％(滴定)。

实施例6：O-丙基羟胺盐酸盐的制备

先将3.5g盐酸羟胺与6g水和3.7g乙酸甲酯混合，10℃搅拌，滴加12.5g35％氢氧化钠溶液，滴加时间1小时，反应2小时，检测合格后，向反应釜内加入8.0g 1-氯丙烷，回流反应6小时，检测合格后，冷却，滴加3.9g浓硫酸升温至60℃水解5小时，检测合格后慢慢加入5.0片碱调pH＝12，常压蒸O-丙基羟胺，收集60-90℃馏份。用盐酸气酸化，冷却结晶，过滤烘干得O-丙基羟胺盐酸盐3.7g，收率66.4％，白色晶体，熔点155.1-157.0℃，红外光谱与标准图谱一致，含水量0.43％，纯度98.2％(滴定)。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。