双特异性抗体
阅读说明：本技术 双特异性抗体 (Bispecific antibodies ) 是由 P·S·甘地 J·布莱恩霍尔特 H·奥斯特加德 于 2020-04-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及包含能够结合因子VII(a)的第一抗原结合位点和能够结合TLT-1的第二抗原结合位点的双特异性抗体、包含此类双特异性抗体的药物制剂及其用途。(The present invention relates to bispecific antibodies comprising a first antigen-binding site capable of binding to factor vii (a) and a second antigen-binding site capable of binding to TLT-1, pharmaceutical preparations comprising such bispecific antibodies and uses thereof.)
发明
技术领域
本发明涉及表现出改善的药学性质的双特异性抗体、包含此类抗体的组合物以及此类抗体和组合物的用途，例如药物用途和治疗用途。
序列表
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发明背景
血液凝固过程涉及数种蛋白质，这些蛋白质在血管损伤后共同作用以产生血凝块，血凝块防止体液严重流失和/或病原体入侵。导致血凝块形成的事件级联可以通过被称为内源性(接触)和外源性(组织因子)途径的两种途径来启动。每个途径由一系列酶原激活步骤组成，其中新激活的酶催化该系列中下一个酶原的激活，直到凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白网，并激活血小板以形成血小板栓，共同导致形成稳定的血凝块。外源性凝血途径的启动由膜结合组织因子(TF)与低水平循环因子VIIa(FVIIa)之间的复合物的形成来介导，膜结合组织因子(TF)因血管壁损伤而暴露。FVIIa:TF复合物通过激活少量凝血因子IX(FIX)和因子X(FX)启动凝血级联。在初始阶段，低浓度的FXa产生微量的凝血酶，该凝血酶可以激活因子XI以及辅因子VIII和V。在扩增阶段，装配成促凝血复合物，它们分别通过tenase(FIXa、FVIIIa、Ca2+、磷脂)和凝血酶原酶(FXa、FVa、Ca2 +、磷脂)复合物显著增强FXa和凝血酶的生成。
在血友病A和B(分别为HA和HB)患者中，分别由于功能性FVIII和FIX的缺失或不足，使得凝血级联的各个步骤出现功能障碍。这导致凝血功能受损和不足，以及可能危及生命的出血，或对内部器官如关节的损伤。
重组FVIIa(rFVIIa)已被广泛用作旁路剂，用于按需(OD)治疗具有抑制物(HwI)的血友病(A和B)患者的出血。rFVIIa当静脉内(IV)给药时全身半衰期短，为2-3小时，在皮下(SC)给药时生物利用度低。rFVIIa的短全身半衰期被认为是由于数种机制的参与，包括血浆抑制物抗凝血酶III(AT)(H等人(2010)J.Thromb.Haemost.9:333-8)和α-2-巨球蛋白(α2M)引起的抑制以及肾脏清除。rFVIIa的短全身半衰期和低SC生物利用度使得利用rFVIIa进行预防性处置具有挑战性。另外，rFVIIa的低内在活性需要施用更高的rFVIIa剂量。
因此，需要能够支持以较低频率给药和皮下施用进行预防性处置的改进的化合物。
Roche最近推出了一种双特异性抗体——emicizumab，该抗体适用于通过皮下给药每周一次对HA和具有抑制物的HA(HAwI)患者进行常规预防。尽管如此，为了改善和补充血友病患者的医护标准，开发具有替代作用机制的安全、有效的分子仍然是特别感兴趣的领域。
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