一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及应用
阅读说明：本技术 一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及应用 (Targeted medicine for treating cognitive function damage caused by nerve cell damage and application ) 是由 蔡晓红 邱雪浩 陈逸峰 许丹芬 涂昀嘉 李媛媛 马春艳 于 2021-07-05 设计创作，主要内容包括：一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及其应用,通过Nrf2这一靶点保护CIH和SF导致神经细胞损伤造成的认知功能损害,可有效应用于阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征动物模型中出现的认知功能损害的治疗。(A target medicine for treating cognitive function damage caused by nerve cell damage and application thereof are disclosed, wherein the cognitive function damage caused by nerve cell damage caused by CIH and SF is protected by using a target Nrf2, and the target medicine can be effectively applied to treatment of the cognitive function damage in an obstructive sleep apnea hypopnea syndrome animal model.)
技术领域
本发明涉及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征技术领域，具体涉及一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及应用。
背景技术
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hyponeasyndrome，OSAHS)是以睡眠过程中上气道反复塌陷为特征的睡眠呼吸疾病，伴有呼吸暂停和(或)呼吸表浅，合并血氧饱和度下降。主要表现为睡眠时打鼾、张口呼吸、睡眠结构紊乱，白天嗜睡，注意力障碍等。OSAHS主要病理生理机制是慢性间歇低氧(Chronicintermittent hypoxia,CIH)和睡眠片段化(Sleep fragmentation, SF)。大量研究表明慢性间歇低氧可能会破坏维持中枢神经系统内环境稳定的血脑屏障，血脑屏障的破坏影响突触的可塑性，同时大脑微环境改变，最终损害神经系统。长期的睡眠片段化一方面阻碍中枢神经系统清除神经毒性副产物，另一方面中枢神经系统能量需求增加，产生精神压力，造成一定程度的神经损害。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术缺陷，本发明提供了一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及应用,通过Nrf2这一靶点保护CIH和SF导致神经细胞损伤造成的认知功能损害。
本发明采用的技术解决方案是：一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物,所述的治疗认知功能损害的靶向药物的靶点为核因子E2相关因子(Nrf2)。
所述的靶向药物包括核因子E2相关因子(Nrf2)的激动剂。
所述的核因子E2相关因子(Nrf2)的激动剂为莱菔硫烷(SFN)。
所述的神经细胞损伤造成的认知功能损害包括慢性间歇低氧 (CIH)和睡眠片段化(SF)引起的认知功能损害。
一种核因子E2相关因子的激动剂在制备治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物上的应用。
所述的核因子E2相关因子的激动剂为莱菔硫烷。
所述的神经细胞损伤造成的认知功能损害为慢性间歇低氧(CIH) 和睡眠片段化(SF)引起的认知功能损害。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及应用,通过Nrf2这一靶点保护CIH 和SF导致神经细胞损伤造成的认知功能损害，可有效应用于阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征动物模型中出现的认知功能损害的治疗。
附图说明
图1为八臂迷宫测试各组小鼠WME、RWE、TE。
图2为各组小鼠海马尼氏染色(光镜×400，标尺25μm)。
图3为各组小鼠海马TUNEL-DAB显色法(光镜×400，标尺20μm)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获的的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物及应用,通过Nrf2这一靶点保护CIH和SF导致神经细胞损伤造成的认知功能损害。
本发明采用的技术解决方案是：一种治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物,所述的治疗认知功能损害的靶向药物的靶点为核因子E2相关因子(Nrf2)。
所述的靶向药物包括核因子E2相关因子(Nrf2)的激动剂。
所述的核因子E2相关因子(Nrf2)的激动剂为莱菔硫烷(SFN)。
所述的神经细胞损伤造成的认知功能损害包括慢性间歇低氧 (CIH)和睡眠片段化(SF)引起的认知功能损害。
一种核因子E2相关因子的激动剂在制备治疗由神经细胞损伤造成的认知功能损害的靶向药物上的应用。
所述的核因子E2相关因子的激动剂为莱菔硫烷。
所述的神经细胞损伤造成的认知功能损害为慢性间歇低氧(CIH) 和睡眠片段化(SF)引起的认知功能损害。
试验分析
1)实验动物分组：健康清洁级雄性C57BL/6小鼠，4周龄，体重18-22g，共32只，采用数字表法随机分为4组：空白对照组(C)、慢性间歇低氧+睡眠片段化模型组(CIH+SF)、CIH+SF+二甲基亚砜溶媒对照组(CIH+SF+DMSO)、CIH+SF+激动剂组(CIH+SF+SFN)，每组8 只。取基因成功敲除后的Nrf2基因敲除型(knock-out type，KO)4 周龄C57BL/6小鼠10只，按照随机数字表法随机取出其中8只，为 CIH+SF+Nrf2基因敲除组(CIH+SF+Nrf2-KO)。所有实验操作过程遵循实验动物伦理学标准。
2)造模：将CIH+SF、CIH+SF+DMSO、CIH+SF+SFN，CIH+SF+Nrf2-KO 置于间歇氧舱内的睡眠片段化仪器上，SF组置于同一室内氧舱外的睡眠片段化仪器上，C组在同一室内氧舱外饲养。其他时间各组小鼠均在同一室内饲养，每天造模7小时，整个造模阶段维持4周。CIH+SF+SFN组和CIH+SF+DMSO组每天进氧舱前30分钟分别腹腔注射 SFN(1mg/kg)与药物等量的1％DMSO。后进行八臂迷宫认知行为学测试与脑组织病理检测。
(1)行为学检测：八臂迷宫行为学测试检测各组小鼠工作记忆错误(Workingmemory error,WME)、参考记忆错误(Reference memory error,RME)和总记忆错误(Totalmemory error,TE)，与C组比较，CIH+SF组WME、RME、TE均增加，差异具有统计学意义(P＜0.05)， CIH+SF+DMSO组与CIH+SF组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；与CIH+SF组比较，CIH+SF+SFN组WME、RME、TE均减少，差异具有统计学意义(P＜0.05)，CIH+SF+Nrf2-KO组WME、RME、TE均增加，差异具有统计学意义(P＜0.05)。如下表1所示：
表1 各组小鼠WME、RME、TE比较
*P＜0.05vs C；#P＜0.05vs CIH+SF
(2)尼氏染色：光镜下，C组海马神经元排列整齐紧密，结构清晰完整，尼氏小体在神经元中数量丰富。CIH+SF组可见大量海马神经元排列紊乱，胞体肿胀程度加深，尼氏小体数量明显减少， CIH+SF+DMSO组与CIH+SF组间神经元形态及尼氏小体数量无明显差异；与CIH+SF组比较，CIH+SF+SFN组尼氏小体数量减少得以改善。 CIH+SF+Nrf2-KO组可见大量海马神经元细胞皱缩，尼氏小体数量大量减少，染色变浅，形状模糊不清。
(3)TUNEL-DAB检测：光镜下，C组海马神经元正常，无凋亡阳性细胞；与C组比较，CIH+SF、CIH+SF+DMSO组凋亡阳性细胞显著增多；与CIH+SF组比较，CIH+SF+SFN组小鼠海马CA3-CA1区凋亡阳性细胞明显减少，CIH+SF+Nrf2-KO组凋亡阳性细胞增多。
结论
本发明通过建立CIH和SF小鼠模型模拟OSAHS的病理生理特征，利用Nrf2激动剂莱菔硫烷(Sulforaphane，SFN)、Nrf2基因敲除 (Nrf2-KO)，建立Nrf2激活、缺失小鼠模型，观察各模型小鼠行为学改变，小鼠海马神经细胞形态及凋亡程度，验证SFN可通过Nrf2 这一靶点保护CIH和SF导致神经细胞损伤造成的认知功能损害。
各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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